SU1605923A3

SU1605923A3 - Способ получени 4 @ -(9-акридиниламин)-3 @ -метоксиметансульфонанилида или его лактата

Info

Publication number: SU1605923A3
Application number: SU884355825A
Authority: SU
Inventors: Конечны Марек; Холады Веслав
Original assignee: Политехника Гданьска (Инопредприятие)
Priority date: 1988-03-30
Filing date: 1988-05-27
Publication date: 1990-11-07
Also published as: HUT50129A; CS356788A2; HU201019B; DD272646A5; PL271536A1; CS272236B2

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению 4Ъ-(9-акридиниламин)-3Ъ-метоксиметансульфонанилида или его лактата, обладающих противоопухолевой активностью. С целью упрощени процесса и повышени выхода целевого продукта N-фенилантраниловую кислоту хлорируют в бензоле, на полученный хлорид действуют избытком 4-нитро-о-анизидина в бензоле с последующим гидрированием и метилсульфонилированием хлоридом метилсульфоновой кислоты. Полученный NЪ-(4-метансульфонамид-2-метоксифенил)-амид N-фенилантраниловой кислоты циклизуют хлороксисью фосфора до 4Ъ-(9-акридиниламин)-3Ъ-метоксиметансульфонанилида, который раствор ют в смеси водного раствора гидроокиси щелочного металла и диоксана, а затем осаждают водным раствором кислого карбоната щелочного металла и кристаллизуют из смеси диметилацетамида с водой. Образовавшийс 4Ъ-(9-акридиниламид)-3Ъ-метоксиметансульфонанилид выдел ют или раствор ют в молочной кислоте и полученный лактат осаждают диоксаном, а затем кристаллизуют из этанола.

Description

Изобретение относитс к способу получени 4 -(9-акридиниламин)-3 - -метоксиметансульфонанилида или его лактата, обладающих высокой противоопухолевой активностью.

Целью изобретени вл етс упрощение процесса и повьпление выхода целевого продукта за счет изменени способа проведени процесса, позвол ющего исключить необходимость защиты аминогруппы в 4-нитро-о-анизи-. дине, а также использование токсичных и трудносинтезируемых промежуточных продуктов.

Пример, 149г N-фенилантра- ниловой кислоты и 77 мл тионилхлорида в 700 мл безводного бензола переме- щивают при комнатной температуре , после чего под вакуумом выпаривают растворитель и избыток тионилхлорида . В остаток добавл ют 700 мл петролейного эфира, полученное перемешивают и фильтруют. Осадок дважды промывают 100 мл петроOi О О1

СО

ю

со

ы

,1 Йиого Эфира и соединенные эфирные фильтраты выпаривают под вакуумом. В остаток добавл ют 1000 мл сухого бензола, 235 г 4-нитро-о-анизидина и полученное нагревают 1,5 ч при температуре кипени . Гор чую реакциочную смесь фильтруют, причем осадок дважды промывают 100 мл сухого бензола . Из соединенных бензольных фильтратов вьтаривают 800 мл растворител , затем добавл ют 200 мл этанола , после чего отфильтровывают осажденный продукт, который трижды промывают 100 мл этанола. После просушк получают 229 г желтого продукта в форме N -(2-метокси-4-нитрофенил) амида N-фенилантраниловой кислоты,что представл ет собой 90% теоретическог выхода, т.пл. 1А1-1 42 с, 218 г полученного N - (2-метокси-4-нитрофенил)- -амида М фенилантраниловой кислоты добавл ют в 1500 мл бензола и восстанавливают при непрерывном перемешивании водородом в присутствии никел Рене в течение 2 ч. В смесь, полученную после реакции, добавл ют 300 г безводного сульфата натри и через 3 ч отфильтровывают осушающее средство и катализатор, остаток на воронке трижды промывают 200 мл бензола . Соединенные фильтраты уплотн ют под вакуумом до объема 1000 мл, добавл ют 53 мл сухого пиридина, 51 мл хлорида метансульфоновой кис- лоты и подогревают 3 ч до кипени Затем вьтаривают под вакуумом растворитель , а остаток раствор ют в 1500 мл 4%-ной гидроокиси натри , Полученньш раствор фильтруют, причем фильтрат медленно вьшивают в интенсивно перемешиваемую в количестве 1500 мл 7%-ную сол ную кислоту со льдом. Осажденный первичный продукт фильтруют, трижды промывают 200 мл дистиллированной воды и кристаллизуют из этанола, причем получают 210 г N -(4-мeтaнcyльфoнaмид-2-мe- тoкcифeнил) амида N-фенилантраниловой кислоты с т.пл. 141-142 С, что представл ет собой 85% теоретического выхода. В 206 г полученного N - -(4-метансульфонамид-2-метоксифенил) амида N-фенилантраниловой кислоты добавл ют 300 мл хлорокиси фосфора и нагревают под обратным холЬдильни- ком при температуре кипени в течение 1 ч. Затем хлорокись фосфора под .вакуумом отгон ют, а в остаток до

0

5

0

5

0

5

0

5

бавл ют 300 мл диоксана, все перемешивают и фильтруют. Полученный продукт промывают три раза 100 мл диоксана . Осадок раствор ют в смеси 2500 мл 4%-ного водного раствора гидроокиси натри и 500 мл диоксана, полученный раствор фильтруют, причем фильтрат медленно вливают при интенсивном перемешивании в 3000 мл 8%-ного водного раствора кислого углекислого натри . Осажденный продукт отфильтровывают, трижды промывают 250 мл дистиллированной воды и в гор чем состо нии раствор ют в 750 мл диметилацетамида.

Полученный раствор фильтруют, фильтрат нагревают до 90 С, причем при интенсивном перемешивании в него добавл ют 1200 мл дистиллированной воды с температурой 80 С. Смесь, из которой начинает кристаллизоватьс продукт, постепенно охлаждают до комнатной температуры, полученный осадок отфильтровывают и трижды промывают 100 мл этанола, просушки получают 169 г 4-(9-акридиниламин)- -З -метоксиметансульфонанилида с т.пл,232-233 С, что представл ет собой 86% теоретического выхода.

Найдено, %: С 64,20; 64,22; Н 4,87; 5,02,

Ci,H,9Nj03S

Вычислено, %: С 64,10; Н 4,87о

15,7 г 4-(9-акридиниламин)-3 - -метоксиметансульфонанилида раство- I р ют при перемешивании 40 мл 40%-ной. молочной кислоты при 80 С, В полученный таким образом смешанный раствор по порци м добавл ют 600 мл диоксана . Из раствора начинает кристаллизоватьс продукт, через 1 ч перемешивание прекращают, причем раствор оставл ют на 10 ч. Возникший осадок отфильтровывают, промывают трем порци ми по 50 мл диоксана и сушат, после чего получают 17,6 г лактата 4 -(9-акридиниламин)-3 -метоксиметансульфонанилида с т,пл,168- 174 С, что представл ет собой 91% теоретического выхода.

Найдено,%: С 59,41, Н 5,26, N 8,39

BbmHc1ieHof%: С 59,61; Н 5,21; N 8,69

Полученный продукт раствор ют го- р чим в 115 мл этанола, затем охлаждают , фильтрзтат и промывают 20 мл ,

5

этанола. После сушки получают продукта с т.пл. 168-174 С с 70% от теории.

Формула изобретени Способ получени 4-(9-акридинил- амин)-3 -метоксиметансульфонанилида или его лактата,исход из 4-нитро-о- -анизидина, отличающийс тем, что, с целью упрощени процесса и повышени выхода целевого продукта , N-фенилантраниловую кислоту хлорируют в бензоле, на полученный хлорид N-фенилантраниловой кислоты 1действуют избытком 4-нитро-хганизид1,инй) в бензоле, образовавшийс Н-(2-ме- токси-4-нитрофенил)-амид N-фенилантраниловой кислоты гидрируют и затем

метилсульфонилируют хлоридом метил- сульфоновой кислоты, полученный N (4-метансульфонамид-2-метоксифенил)- амид N-фенилантраниловой кислоты циклизуют хлорокисью фосфора до 4 - (9-акридиниламин)-з -метоксиметансульфонанилида , который раствор ют в смеси водного раствора гидроокиси

щелочного металла и диоксана, а затем осаждают водным раствором кислого карбоната щелочного металла и кристаллизуют из смеси диметилацетами- да с водой, образовавшийс 4 -(9-акридиниламид )-3 -метоксиметансульфо- нанилид вьщел ют или раствор ют в молочной кислоте и полученный лактат осаждают диоксаном, а затем кристаллизуют из этанола.

Редактор И. Шулла

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Сердюкова Корректор О.Кравцова

Заказ 3458

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Тираж 317

Подписное

Claims

Формула изобретения Способ получения 4^х-(9-акридиниламин)-3*-метоксиметансульфонанилида или его лактата,исходя из 4-нитро-о-анизидина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта , Ν-фенилантраниловую кислоту хлорируют в бензоле, на полученный хлорид Ν-фенилантранилозой кислоты 15 'действуют избытком 4-нитро-хианизидинй) в бензоле, образовавшийся И-(2-метокси-4-нитрофенил)-амид Ν-фенилантраниловой кислоты гидрируют и затем

метилсульфонилируют хлоридом метилсульфоновой кислоты, полученный Ν^(4-метансульфонамид-2-метоксифенил)~ -амид Ν-фенилантраниловой кислоты циклизуют хлорокисью фосфора до 4 -(9-акридиниламин)-З¹-метоксиметансульфонанилида, который растворяют в смеси водного раствора гидроокиси щелочного металла и диоксана, а затем осаждают водным раствором кислого карбоната щелочного металла и кристаллизуют из смеси диметилацетами да с водой, образовавшийся 4 -(9-акридиниламид)-3’-метоксиметансульфонанилид вьщеляют или растворяют в молочной кислоте и полученный лактат ‘ осаждают диоксаном, а затем кристаллизуют из этанола.