JPH03240788A

JPH03240788A - シクロブタン誘導体の新規製造法及び中間体

Info

Publication number: JPH03240788A
Application number: JP3727890A
Authority: JP
Inventors: Akira Shiozawa; 明塩沢; Masahiro Sagawa; 佐川　征博; Masashi Nagai; 昌史永井
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1990-02-20
Filing date: 1990-02-20
Publication date: 1991-10-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、例えば抗ウィルス薬等の医薬として期待され
るシクロブタン誘導体の新規製造方法及びそれらの有用
な合成中間体に関する。

〔従来の技術〕

オキセタノシンは最近バチルスメガテリウム（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ　ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ　）の培養物から単離
された抗生物質であり、抗重瘍、抗ウィルスで表されるシクロブタン誘導体の新規製造法。

（２）　　一般式（Ｉ）オキセタノシン活性を示し、糖部としてリボースの代わりにオキセタン
環を有するヌクレオシドである。

〔発明が解決しようとする課題〕

オキセタノシンのオキセタン環の酸素を炭素に置換した
各種のシクロブタン誘導体が合成され、これらの抗ウィ
ルス、抗腫瘍活性が評価され、種々検討されて米た。そ
の結果、グアニン塩基を有する式（Ｉ）？α、３β）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロブタン−１−イル〕グアニンの新規製造方法及びその
製造の有用な中間体を提供するものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は一般式Ｄで示される化合物が単純ヘルペス１型ウイルス（ＨＳＶ
−１）、単純ヘルペス２型ウイルス（Ｈ８ｖルス及びＢ
型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）等の各種ウィルスに対し、強
い抗ウィルス活性を示すことが明らかになった。

そこで、本発明は式（Ｉ）で示される９−［：（１β。

（式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるシクロブタン誘導体にトリアルキルオルトホ
ルメート及び酸を作用させることを特徴とする式（ｒ）
で表されるシクロブタン誘導体の新規製造法及びその中
間体として有用な一般式（ｎ）で表されるシクロブタン
誘導体に関する。

上記一般式但におけるハロゲン原子としては例えばクロ
ルぷ子、ブロム原子、ヨウ素原子及びフッ素原子があげ
られる。

トリアルキルオルトホルメートとしては、例えばトリメ
チルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、
トリプロピルオルトホルメート、トリブチルオルトホル
メートなどのトリ（Ｃｌ−４）アルキルオルトホルメー
トがあケラレる。

酸としては、塩酸や蟻酸などがあげられる。

本発明の詳細な説明すると、一般式りで表される化合物
をジメチルアセタミド、ジメチルフォルムアミド及びジ
メチルスルホキサイド等のなお、一般式■で表される化
合物は、次の反応経路により得ることができる。

（［［）（Ｖ）沸点付近で、より好ましくはｏ℃〜室温で１〜２４時間
反応させ、次いで減圧下溶媒を留去しても良く、又はそ
のまま酸を加え室温から溶媒に式（Ｉ）で表される９−
（（１β、２α、３β）−２゜３−ビス（ヒドロキシメ
チル）シクロブタン−１−イルコーグアニンが収率良＜
得うれる。

即ち、（１β、２α、３β’）−２，３−ビス（ヒドロ
キシメチル）−シクロブチルアミン（（ＩＩ）にトリエ
チルアミン、ピリジン、　ＤＢＵ（１，８−ジアザビシ
クロ（５，４，０）ウンデク−７−エン）等の有機塩基
触媒存在下または、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ソ
ジュウムメートキサイド等の無機塩基触媒存在下、２−
アミノ−４，６−シハロゲノビリミジンを、エタノール
、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の不活性溶媒中室温から沸点の付近で１〜１２
時間程度、より好ましくは５〜１０時間程度反応させる
ことより収率良く対応する２−アミノ−４−［Ｎ−（１
β、２α、３β）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロブタン−１−イルコアミノ−６−バロゲノピリミ
ジンへ〕′に誘導することができる。ここで、２ニアミ
ノ−４，６−シハロゲノピリミジンとは２−アミノ−４
，６−ジクロロピリミジン、２−アミノ−４，６−ジブ
ロモピリミジン及び２−アミノ−４，６−シヨウドビリ
ミジン等があげられる。又、一般弐へ】で表される２−
アミノ−４−〔ヘー（１β、２α、３β）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イルコアミ
ノ−６−ハロ、ゲノビリミジンＭとは２−アミノ−４−
［Ｎ−（１β、２α２３β）−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イルコアミノ−６−クロ
ロピリミジン、２−アミノ−４−［：Ｎ−（１β、２α
、３β）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブ
タン−１−イルコアミノ−６−プロモピリミジン等があ
げられる。

一般式Ｍで表される化合物にｐ−クロロアニリンと亜硝
酸ナトリウムとから塩酸等の酸性水溶液中０℃付近でジ
アゾ化反応により作成したｐ−クロロフエニルジアゾニ
ウム塩を反応させ一般式（Ｖｌ）で表される化合物のピ
リミジン環の５位へｐ−クロロフェニルアゾ体の付加し
た化合物（ＶＩ）が導かれる。この化合物は単離しても
良く、または単離精製することなく、次の還元反応に用
いられる。

即ち、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒に
溶解した一般式（Ｍｌ）で表されるアゾ体を酢酸、塩酸
、硫酸等の酸性水溶液中、室温から溶媒の沸点付近で亜
鉛粉末を徐々に加え、１〜５時間程度反応させることよ
り、容易に一般式■で表される２、５−ジアミノ−４−
〔Ｎ（１β、２α、３β）　−２，３−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロブタン−１−イルコアミノ−６ハロゲ
ノピリミジンが得られる。一般式（２）で表される化合
物としては２，５−ジアミノ−４−１ｍＮ−（１β、２
α、３β）　−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロブチルアミノ−６−クロロピリミジン、２．５−ジア
ミノ−４−４Ｎ−（１β、２α、３β）　−２，３〜ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブチルアミノ−６−ブロ
モピリミジン等があげられる。

なお、本明細書において化合物の相対立体配置を示すに
は、シクロブタン環を平面として考えた時、平面の下方
（一方）に位置する置換基をα、平面の上方（他方）に
位置する置換基をβで表している。また、本発明は光学
活性体である６体、１体及びラセミ体すべてを包含する
ものである。

〔実施例１〕（１）２−アミノ−４−ＣＮ−（１β、２α、３β）−
２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−
イル〕アミノ−６−クロロピリミジンの製造（１β、２α、３β）−１−アミノ−２，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタン（（ＩＩ）（０，９２０
ｇ、　７．０２ｍｍｏｌ　）、２−アミノ−４゜６−ジ
クロロピリミジン（３，４５４Ｌ　２１．０６ｍｍｏｌ
　）、トリエチルアミン（２，７１ｆｆ／）、エタノー
ル（９３，５ｍｌ　）の混合溶液を７時間加熱還流する
。反応溶液を冷却し、晶析してくる未反応２−アミノ−
４，６−ジクロロピリミジンを戸去した後、Ｆ液を減圧
濃縮する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（
エーテル：メタノール＝７　：　１．　Ｒｆ＝０．４２
）　テ精製し、２−アミノ−４−［：Ｎ−（１β、２α
、３β）　−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シフｏ
　ブタン−１−イル〕アミノー６−クロロピリミジｙＶ
）（０，９１５ｆｔ　　５０．４％）をアモルファスと
して得る。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＤＭＳＯｄｓ）δ；　　１
．５０（ＩＨ。

ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、　　Ｊ＝９．５Ｈｚ　）、　　
１．８５　（ＩＨ＋　ｍ）＋２．０３（ＩＨ，ｍ）、　
　２．２ｔ　（ｉＨ，ｄｔ、　Ｊ＝１０．３゜７．７Ｈ
ｚ　）、　　３．３５〜３．５０　（４Ｈ，ｍ）、　　
３．９７（ＩＨ，ｂｒｓ　）、　　４．５３　（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝５．２Ｈｚ　）。

５．７０（ＩＨ，ｓ）、６．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）、７
．３３（ｌＨ，ｂｒｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　３３５０．１５８０（
２１２，５−ジアミノ−４−（Ｎ−（１β、２α、３β
）　−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン
−１−イル〕アミノ−６−クロロピリミジン■の製造０℃下、ｐ−クロロアニリン（４８１，９■。

３、７６　ｍｍｏｌ　）、水（３，５ｍＡ’）、濃塩酸
（１，０５ｍ１　）、及び亜硝酸ナトリウム（２８６，
３■。

４、１５　ｍｍｏｌ　）の水（３，５ｍ１）溶液を加え
、同温下５０分撹拌する。この溶液を０℃下、２−アミ
ノ−４−［Ｎ−（１β、２α、３β）−２゜３−ビス（
ヒドロキシメチル）ジクロブタン１−イル〕アミノ−６
−クロロピリミジン〜つ（８８４，２ｑ、　　３．４２
　ｍｍｏｌ　）、酢酸ナトリウム、３水和物（６，８４
ｇ、８３．４　ｍｍｏｌ　）、酢酸（１７，０ｍｌ　）
及び水（１７，０ｍ１）の混合液へ３分で滴下する。同
温下５分撹拌後、室温にもどし一晩撹拌する。析出して
くる結晶を戸数し水で洗浄し乾燥することにより５位へ
ｐクロロフエニルジアゾ基の付加した化合物（７５１，
０■）が得られる。更にＦ液を濃縮し、残渣はシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール−１
０二１．Ｒｆ＝０．３９）で精製し、結晶物（９５２■
）として２−アミノ−４−（Ｎ−（１β、２α、３β）
−２，３−ヒス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１
−イルコアミノ−５−（４−クロロフエニルジアゾ）−
６−クロロピリミジン（ＶＩ）を得る。（トータル８４
６．２■）ここで得られた結晶は単離精製せずに次の反
応に用いる。

粗結晶物（８３４，８０１ｇ、　２．１０３　ｍｍｏｌ
　）、エタノ−＃（１ｓ、３ｍｚ）、水（１８，３ｍ１
）及び酢酸（１，８：（ＩＪ）の混合液を７０℃に加熱
しそこへ亜鉛パウダー（１，９０５ｇｔ　２９．１　ｍ
ｍｏｌ）逐を４０分かけて尊次加える。加え終えた後、同温下１．
５時間撹拌する。冷却後亜鉛パウダーを戸去し、亜鉛パ
ウダーをエタノールで洗浄し、Ｆ液を初めの容積の１／
４となるまで減圧留去する。残液をエーテルで洗浄し、
エーテル層、水層に分液する。水層は２規定カセイソー
ダでｐＨ６，８にし、析出してくる結晶を炉去し冷水で
洗浄する。Ｐ液を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ９〜１
０にし溶媒を減圧留去する。一方、エーテル層は飽和炭
酸水素ナトリウムで２回洗浄し、水層を減圧濃縮する。

残直にクロロホルム：メタノール＝１０：１の混合液を
加え室温下１時間撹拌する。不溶の結晶物を戸去し、ｐ
液を減圧濃縮する。この残渣と水層からの残渣を合わせ
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝　６　：　１．　Ｒｆ＝０．３３）で精製
し、２．５−ジアミノ−４−〔へ−（１β、２α、３β
）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロフタノー
１−イル〕アミノ−６−クロロピリミジン刊（３７３，
６■、４０５％）を得る。

２−アミノ−４−［Ｎ−（１β、２α、３β）２．３−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル〕ア
ミノ−５−（４−クロロフエニルジアゾ）−６−クロロ
ピリミジン（ＶＩ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　ＦＴ、ＤＭ
ＳＯｄｒ、　）δ；１．６５　（ＩＨ，ａｐｐａｒｅｎ
ｔｑ、　Ｊ＝９．７Ｈｚ　）ｔｌ、９７（ＩＨ，ｍ）、
２．２１（ＬＨ，ｍ）、２．３７（ＬＨ，ｄｔ、　Ｊ＝
１０．３．７．４Ｈｚ　）、　３．４５　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ　）、３．５５　（２Ｈｌｔ。

Ｊ＝５．５　Ｈｚ）、　４．２５（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１
４．７゜７．４Ｈｚ　）ｙ　４．５８　（２Ｈ＋　ａｐ
ｐａｒｅｎｔ　ｑ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ　）、　７．４８
（２Ｈ，ｂｒｓ）、　７．５８（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．７Ｈｚ　）ｔ　７．７７　（２Ｈ，ｄ、　８．
７Ｈｚ　）。

１０．４５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ　　、　　３３７０．１６５０．
１６３０゜　５７０２．５−ジアミノ−４−［Ｎ−（１β、２α、３β）　
−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１
−イルコアミノ−６−クロロビリ　ミ　−ジ　ン０［ＯＮＭＲＣ２００ＭＨｚ　ＦＴ−ＤＭＳＯｄｓ　　）　δ
：１．５９　（Ｉ　Ｈｌａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、　　Ｊ
＝９．６Ｈｚ　）。

１．８６（ＩＨ，ｍ）、２．０８（ＩＨ，ｍ）、ｇ、２
４（ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ＝１　０．２．　　７．７Ｈｚ
　　）、　　　３．３０〜３．５８　　（４Ｈ，ｍ）、
　　　３．８０〜４．３０　　（３Ｈ，ｍ）。

４．５４（２Ｈ，ｂｒｓ　　）ｔ　　５．５６（２Ｈ，
、ｓ）。

６．６４　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ　　）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−’　；　　３４００．１６４０
，１５８０゜〔実施例２〕二ンの製造０℃冷却下、２．５−ジアミノ−４−〔Ｎ（ｌβ、２α
、３β）　−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブタン−１−イルコアミノ−６−クロロピリミジンπ（
３４９，７■ｅ　　１．２７９　ｍｍｏりのジメチルア
セタミド（２，６８ｍ１）溶液にトリエ５−ルオル）　
ホルメイト（２，６８ｍｌ、　　１５，１ｍｍｏｌ）及
び１２規定塩酸（０１３ｍｌ）を滴下する。反応溶液を
室温にもどし一晩撹拌する。反応液を真空ポンプ（オイ
ルポンプ）で４５℃下、減圧濃縮する。残渣に蟻酸（８
８％、１７ｒｎｌ）を加え加熱還流下１０５時間撹拌す
る。反応液を真空ポンプで３０℃下減圧濃縮する。残渣
に１０％アンモニアのメタノール溶液（２０ｄ）を加え
、室温下４時間撹拌する。反応溶媒を減圧留去し、セフ
ァデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（メタ
ノール：水＝１　：　１　）で分離精製し、９−（（１
β、２α、３β）　−２，３−ビス（ヒドロキシメチル
）シクロブタン−１−イルコグアニン（Ｉ）　（１８３
，６■）を得る。更に分離不能物質を濃縮し７４■を得
、高速液体クロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＣＮ、　１
％Ｈｚ　Ｐ　０４の水溶液、ＯＤＳ　）で定量分析した
結果、５６．６％（４１，９■）の含率であった（トー
タル２２５．５■。

７０３％）。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　Ｆ　Ｔ、　ＤＭＳＯｄ６）δ：
２．０５　（２Ｈ，ｍ）、　２．３７　（ＩＨ，ｍ）、
　２．６９（ＩＨ，ｍ　）、　　３．４７　（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝５．４Ｈｚ　）。

３．５３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．２Ｈ２）、４．４４（
ＩＨ。

ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ＊　Ｊ＝８．４Ｈｚ　）、　　４
．５７〜４．７１　（２Ｈ。

ｍ）、６．４０（２Ｈｔ　　ｓ）、７．８３（ＩＨ，ｓ
）。

１０．５７（ＩＨ，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　　、　　３３８０，３２５０，１
７１０゜１６４０．１６００．１５ｇ０゜Ｒｆ　＝０．５６　（ｎ　　ＢｕＯＨ：ＡＣＯＨ：Ｈｚ
Ｏ＝５　：　２　：　３　）〔効　果〕本発明方法により式（Ｉ）の化合物を収率よく得ること
ができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるシクロブタン誘導体にトリアルキルオルトホ
ルメート及び酸を作用させることを特徴とする式（ I
） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表されるシクロブタン誘導体の新規製造法。
（２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるシクロブタン誘導体