CN102250094A - 2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物及其合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物及其合成，其化学结构式如下：
其合成方法为：(a)由2-巯基腺嘌呤I和卤代烷X-R1在碱性条件下生成2-烷硫基腺嘌呤II；(b)由2-烷硫基腺嘌呤II和对甲苯磺酸酯TsO(CH2)2OR2合成2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物III；
Description
技术领域
本发明涉及一类以腺嘌呤为母体，2-位为烷硫基、9-位为烷氧烷基的化合物即2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物及其合成方法，这类化合物具有潜在的抗血小板凝聚活性，属于有机药物合成技术领域。
背景技术
以腺嘌呤为母体的一系列衍生物在抗神经中枢疾病、抗HIV病毒、抗肌肉萎缩、抗血小板凝聚和抗乙肝病毒等方面都有重要医疗作用，随着生物技术的不断进步，以嘌呤为母体的潜在药物也在不断的进行着临床试验和上市。其中以抗病毒、抗肿瘤药物氯法拉滨和抗乙肝新药阿德福韦酯为代表的一系列新药已经上市，并且市场不断扩大。嘌呤衍生物的合成一般是在2-位，6-位或者9-位的碳原子上引入特定的取代基团来合成一系列具有抗病毒、抗癌、抗高血压等重要的药物或者药物前体。
2-位取代嘌呤的药物以氯法拉滨为代表，而其他取代嘌呤的相关报道比较少，有些以氟、溴等取代基，但也只是药物前期的合成研究，而2-位含有烷硫取代基的嘌呤相关报道的比较少，其中1994年和1999年对AR-C67085MX一系列化合物申请了专利和相应的报道，并且AR-C67085MX已经进入临床实验阶段。
而以2-位为烷硫取代基、9-位为无环取代基的腺嘌呤衍生物的相关报道还较少，随着对AR-C67085MX临床的研究，2-位含烷硫基的腺嘌呤衍生物将成为人们关注的一个焦点。
发明内容
本发明主要是设计并研究以腺嘌呤为母体，2-位为不同烷硫取代基，9-位上为不同无环取代基的一系列化合物及其合成方法，开发出一系列具有对抗血小板凝聚作用的潜在药物。
本发明的2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物，其化学结构式如下：
R1、R2包含但不限于C1-C14的直链或者支链烷基以及-H，-CH2CH2OCH3或-CH2C6H5，通过一系列基团的组合，合成一系列不同的物质。
本发明中直链或者支链烷基包括但不限于为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、戊基、异戊基、己基异己基、庚基等。
根据权利要求所述的合成化合物，这些化合物包括但不限于：
2-乙硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤
2-乙硫基-9-(2-乙氧乙基)腺嘌呤
2-乙硫基-9-(2-甲氧乙氧乙基)腺嘌呤
2-丙硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤
2-丙硫基-9-(2-乙氧乙基)腺嘌呤
2-丙硫基-9-(2-甲氧乙氧乙基)腺嘌呤
2-苄硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤
2-苄硫基-9-(2-乙氧乙基)腺嘌呤
2-苄硫基-9-(2-甲氧乙氧乙基)腺嘌呤。
本发明中的2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物通过以下合成路线来制备：
以2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物(Ⅰ)为原料，进行2-位硫基的烷基化，得到不同的2-烷硫基腺嘌呤(Ⅱ)；再用相应的对甲苯磺酸酯进行9-位烷基化，即可得到2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤衍生物(Ⅲ)。
本发明2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物，以2-巯基腺嘌呤为母体，具体合成方法包括以下步骤：(以下均为摩尔份数表示)：
(a)由2-巯基腺嘌呤Ⅰ和卤代烷X-R1在碱性条件下生成2-烷硫基腺嘌呤Ⅱ
反应条件为：将2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物Ⅰ加入到2-2.5当量的氢氧化钠甲醇溶液中，搅拌均匀后，将甲醇减压蒸馏，干燥后加入1-1.2当量的卤代烷X-R1无水甲醇溶液中，搅拌20-30min，将甲醇减压蒸馏，加入水形成溶液，然后用盐酸调节pH值到8-9即可，析出产物2-烷硫基腺嘌呤Ⅱ。
(b)由2-烷硫基腺嘌呤Ⅱ和对甲苯磺酸酯TsO(CH2)2OR2合成2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤衍生物
将2-烷硫基嘌呤Ⅱ溶解到无水DMF中，加入2-3当量的无水碳酸钾和2-3当量的三乙胺，在100℃条件下反应0.5h-1.0h；再加入1-1.5当量的对甲苯磺酸酯TsO(CH2)2OR2，升温至回流条件下反应4h，停止反应。体系温度降至室温，过滤，将滤液旋干，用三氯甲烷溶解，加入适量乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，萃取有机相，用无水硫酸钠干燥1h，过滤得有机相，浓缩后经柱层析分离(SiO2，MeOH∶CHCl3＝1∶20)，即可得到2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物Ⅲ。
上述X为Cl、Br或者Ⅰ。
实验结果显示，该合成方法反应时间较短，反应步骤少且产率相对较高，可得到理想的实验结果。
本发明的化合物具有潜在的抗血小板凝聚活性，可应用于抗血小板凝聚药物或其前驱体，可开发出一系列具有对抗血小板凝聚作用的潜在药物。
具体实施方式
用下述实施例可以更具体地解释本发明。然而本发明的范围并不限于下述实例。
实施例1：2-乙硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ1)的合成
(a)2-乙硫基腺嘌呤(Ⅱ1)
100ml三口烧瓶中，加入2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物(0.50g，2.22mmol)，甲醇(30ml)，形成悬浊液，加入氢氧化钠(0.23g，5.75mmol)，搅拌2h，减压蒸馏除溶剂。加入无水甲醇(30ml)搅拌，形成悬浊液，加入碘乙烷(0.38g，2.66mmol)，搅拌4h，减压蒸馏除溶剂，加入水(50ml)，用盐酸(3mol·L-1)调节体系pH值为8～9，析出灰白色沉淀，过滤干燥得灰白色2-乙硫基腺嘌呤Ⅱ1(0.40g)，收率92.3％，m.p.240～244℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ：1.29(t，3H，CH3)，3.03(q，2H，CH2)，7.22(s，2H，NH2)，7.95(s，1H，H-8)，12.79(s，1H，H-9)。
(b)2-乙硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ1)
向50ml三口烧瓶中加入2-乙硫基腺嘌呤Ⅱ1(204mg，1.04mmol)，碳酸钾固体(430mg，3.11mmol)，三乙胺(0.35ml，2.52mmol)和DMF(12ml)，100℃搅拌0.5h，滴加对甲苯磺酸-2-甲氧基乙酯(300mg，1.3mmol)，升温至回流条件下反应4h，停止反应。降至室温，过滤，将滤液旋干，用三氯甲烷溶解，加入乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，萃取有机相，用无水硫酸钠干燥1h，过滤得有机相，浓缩后经柱层析分离(SiO2，MeOH∶CHCl3＝1∶20)，得到白色非晶固体Ⅲ1(150mg，0.59mmol)，收率57％。m.p.139～141℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.40(t，3H，CH3)，3.16(q，2H，CH2)，3.35(s，3H，CH3)，3.71(t，2H，CH2)，4.31(t，2H，CH2)，5.89(s，2H，NH2)，7.78(s，1H，H-8)。
实施例2：2-乙硫基-9-(2-乙氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ2)的合成
通过进行类似实施例1中提到的反应，使用对甲苯磺酸-2-乙氧基乙酯代替对甲苯磺酸-2-甲氧基乙酯合成标题化合物。收率为62％，m.p.116～118℃，白色非晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.17(t，3H，CH3)，1.40(t，3H，CH3)，3.16(q，2H，CH2)，3.47(q，2H，CH2)，3.74(t，2H，CH2)，4.31(t，2H，CH2)，5.78(s，2H，NH2)，7.82(s，1H，H-8)。
实施例3：2-乙硫基-9-(2-甲氧乙氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ3)的合成
通过进行类似实施例1中提到的反应，使用对甲苯磺酸-2-甲氧乙氧基乙酯代替对甲苯磺酸-2-甲氧基乙酯合成标题化合物。收率为56％，m.p.77～80℃，白色非晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.40(t，3H，CH3)，3.16(q，2H，CH2)，3.36(s，3H，CH3)，3.49-3.52(m，2H，OCH2in A2B2sys.)，3.57-3.61(m，2H，OCH2in A2B2sys.)，3.82(t，2H，CH2)，4.33(t，2H，CH2)，5.95(s，2H，NH2)，7.85(s，1H，H-8)。
实施例4：2-丙硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ4)的合成
(a)2-丙硫基腺嘌呤(Ⅱ2)
通过进行类似实施例1(a)中提到的反应，使用碘丙烷代替碘乙烷合成标题化合物Ⅱ2。收率76.2％，m.p.231～233℃，灰白色非晶固体。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：0.98(t，3H，CH3)，1.86(sextet，2H，CH2)，3.03(t，2H，CH2)，7.12(s，2H，NH2)，7.93(s，1H，H-8)，12.71(s，1H，H-9)。
(b)2-丙硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ4)
通过进行类似实施例1(b)中提到的反应，使用2-丙硫基腺嘌呤Ⅱ2代替2-乙硫基腺嘌呤Ⅱ1合成标题化合物Ⅲ4。收率64％，m.p.124～125℃，白色非晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.05(t，3H，CH3)，1.78(sextet，2H，CH2)，3.14(t，2H，CH2)，3.35(s，3H，CH3)，3.71(t，2H，CH2)，4.30(t，2H，CH2)，5.86(s，2H，NH2)，7.77(s，1H，H-8)。
实施例5：2-丙硫基-9-(2-乙氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ5)的合成
通过进行类似实施例4中提到的反应，使用对甲苯磺酸-2-乙氧基乙酯代替对甲苯磺酸-2-甲氧基乙酯合成标题化合物Ⅲ5。收率60％，m.p.109～113℃，白色非晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.05(t，3H，CH3)，1.17(t，3H，CH3)，1.78(sextet，2H，CH2)，3.14(t，2H，CH2)，3.38(q，2H，CH2)，3.74(t，2H，CH2)，4.30(t，2H，CH2)，5.81(s，2H，NH2)，7.82(s，1H，H-8)。
实施例6：2-丙硫基-9-(2-甲氧乙氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ6)的合成
通过进行类似实施例4中提到的反应，使用对甲苯磺酸-2-甲氧乙氧基乙酯代替对甲苯磺酸-2-甲氧基乙酯合成标题化合物Ⅲ6。收率67％，m.p.101～104℃，白色非晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.05(t，3H，CH3)，1.77(sextet，2H，CH2)，3.13(t，2H，CH2)，3.37(s，3H，CH3)，3.49-3.52(m，2H，OCH2in A2B2sys.)，3.57-3.61(m，2H，OCH2in A2B2sys.)，3.82(t，2H，CH2)，4.33(t，2H，CH2)，5.92(s，2H，NH2)，7.85(s，1H，H-8)。
实施例7：2-苄硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ7)的合成
(a)2-苄硫基腺嘌呤(Ⅱ3)
通过进行类似实施例1(a)中提到的反应，使用溴化苄代替碘乙烷合成标题化合物Ⅱ3。收率52.5％，m.p.240～244℃，灰白色非晶固体。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)，δ：4.351(s，2H，CH2)，7.431(d，2H)，7.29(t，2H)，7.338(t，1H)，7.228(s，2H，NH2)，7.956(s，1H，H-8)，12.752(s，1H，H-9)。
(b)2-苄硫基-9-(2-甲氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ7)
通过进行类似实施例1(b)中提到的反应，使用2-苄硫基腺嘌呤Ⅱ3代替2-乙硫基腺嘌呤Ⅱ1合成标题化合物Ⅲ7。收率57％，m.p.156～158℃，白色非晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：3.32(s，3H，CH3)，3.67(t，2H，CH2)，4.30(t，2H，CH2)，4.42(s，2H，CH2)，5.81(s，2H，NH2)，7.22-7.47(m，5H，Ph-H)，7.77(s，1H，H-8)。
实施例8：2-苄硫基-9-(2-乙氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ8)的合成
通过进行类似实施例7中提到的反应，使用对甲苯磺酸-2-乙氧基乙酯代替对甲苯磺酸-2-甲氧基乙酯合成标题化合物Ⅲ8。收率59％，m.p.129～131℃，白色非晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.16(t，CH3，3H)，3.45(q，CH2，2H)，3.70(t，CH2，2H)，4.30(t，CH2，2H)，4.42(s，2H，CH2)，5.75(s，2H，NH2)，7.22-7.46(m，5H，Ph-H)，7.80(s，1H，H-8)。
实施例9：2-苄硫基-9-(2-甲氧乙氧乙基)腺嘌呤(Ⅲ9)的合成
通过进行类似实施例7中提到的反应，使用对甲苯磺酸-2-甲氧乙氧基乙酯代替对甲苯磺酸-2-甲氧基乙酯合成标题化合物Ⅲ9。收率63％，m.p.84～86℃，白色非晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：3.36(s，3H，CH3)，3.47-3.51(m，2H，OCH2 inA2B2 sys.)，3.55-3.58(m，2H，OCH2in A2B2 sys.)，3.77(t，2H，CH2)，4.33(t，2H，CH2)，4.41(s，2H，CH2)，5.95(s，2H，NH2)，7.22-7.46(m，5H，Ph-H)，7.85(s，1H，H-8)。
Claims (3)
1.2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物，其化学结构式如下：
R1、R2包含但不限于C1-C14的直链或者支链烷基以及-H，-CH2CH2OCH3或-CH2C6H5。
2.权利要求1的2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物，其特征在于，所述直链或者支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、戊基、异戊基、己基异己基、庚基。
3.权利要求1的2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物的制备方法，其特征在于，合成路线为：
具体合成方法包括以下步骤：
(a)由2-巯基腺嘌呤Ⅰ和卤代烷X-R1在碱性条件下生成2-烷硫基腺嘌呤Ⅱ
反应条件为：将2-巯基腺嘌呤硫酸盐水合物I加入到2-2.5当量的氢氧化钠甲醇溶液中，搅拌均匀后，将甲醇减压蒸馏，干燥后加入1-1.2当量的卤代烷X-R1无水甲醇溶液中，搅拌20-30min，将甲醇减压蒸馏，加入水形成溶液，然后用盐酸调节pH值到8-9即可，析出产物2-烷硫基腺嘌呤Ⅱ；
(b)由2-烷硫基腺嘌呤Ⅱ和对甲苯磺酸酯TsO(CH2)2OR2合成2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物Ⅲ
将2-烷硫基嘌呤Ⅱ溶解到无水DMF中，加入2-3当量的无水碳酸钾和2-3当量的三乙胺，在100℃条件下反应0.5h-1.0h；再加入1-1.5当量的对甲苯磺酸酯TsO(CH2)2OR2，升温至回流条件下反应4h，停止反应，体系温度降至室温，过滤，将滤液旋干，用三氯甲烷溶解，加入适量乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，萃取有机相，用无水硫酸钠干燥1h，过滤得有机相，浓缩后经柱层析分离(SiO2，MeOH∶CHCl3＝1∶20)，即可得到2-烷硫基-9-烷氧烷基腺嘌呤化合物Ⅲ；上述X为Cl、Br或者I。
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