HU214341B

HU214341B - Eljárás ciklobután-purinok előállítására

Info

Publication number: HU214341B
Application number: HU9302002A
Authority: HU
Inventors: Gregory S. Bisacchi; Jollie D. Godfrey; Thomas P. Kissick; Toomas Mitt; Richard H. Mueller; Janak Singh; Robert Zahler
Original assignee: E.R. Squibb And Sons Inc.
Priority date: 1992-07-13
Filing date: 1993-07-12
Publication date: 1998-03-02
Also published as: CA2098033A1; IL106062A0; IL106062A; SG55010A1; EP0579421A3; US5608064A; FI933187A; TW254942B; CN1036712C; US5874578A; KR940005624A; EP0579421A2; CN1083813A; JPH06206879A; HU9302002D0; FI933187A0; MX9304140A; HUT64763A

Abstract

A találmány új eljárás a (VI) általánős képletű ciklőbűtilpűrinők – aképletben Prőt jelentése –CO–R5 általánős képletű acilcsőpőrt, ahől R51–4 szénatőmős, egyenes vagy elág zó láncú alkilcsőpőrtőt vagyfenilcsőpőrtőt jelent, és Y1 jelentése klór-, bróm- vagy jódatőm –előállítására, őly módőn, hőgy egy (II) általánős képletű pűrinsót egy(V) általánős képletű, mindké hidrőxi-metil-csőpőrtján védett 2,3-bisz(hidrőxi-metil)-ciklőbűtil--vegyülettel – a képletekben Prőt és Y1jelentése a tárgyi körben megadőtt; X jelentése[(perflűőr-alkil)-szűlfőnil] -őxi-csőpőrt, nitrőcsőpőrttal szűbsztitűált (fenil-szűlfőnil)-őxi-csőpőrt vagy (flűőr-szűlfőnil)-őxi-csőpőrt; és R1, R2,R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1–4 szénatőmős, egyene vagyelágazó láncú alkilcsőpőrt; vagy 1–10 szénatőmős egyenes vagy elágazóláncú alkilcsőpőrt vagy benzilcsőpőrt-reagáltatnak. A (VI) általánősképletű vegyület intermedier a vírűsellenes[lR- (1a, 2ß, 3a) ]-2-aminő-9-[2,3-bisz (hidrőxi--metil)-ciklőbűtil]-1,9- ihidrő-6H-pűrin-6-őn szintézisében. ŕ

Description

A leírás terjedelme: 11 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 214 341 B

HU 214 341 Β

A találmány tárgya új eljárás ciklobutil-purinok előállítására, amelyek vírusellenes hatású, guaninvázas vegyületek szintéziséhez intermedierekként használhatók.

A guaninilcsoportból és egy vele összekapcsolt, a nukleozidok szénhidrátcsoportját helyettesítő elemből felépített, vírusellenes hatású vegyületek ismertek. Az [lR-(la,2B,3a)]-2-amino-9-[2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil]-l,9-dihidro-6H-purin-6-ont, azaz az (A) képletű vegyületet például hatásosnak találták a következő vírusokkal szemben: herpesz szimplex vírus 1 és 2, varicella-zoster vírus, humán citomegalovírus, vakcinavírus, rágcsáló leukémiavírus és a humán immunhiányos állapotot előidéző vírus (HÍV). Az eljárás, amelyekkel a vegyület előállítható, szintén ismertek, ilyet közölnek például az 5 064 961 és 5 153 352 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint a 3 58 154 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben.

A 2-amino-6-(benzil-oxi)-purin tetrabutil-ammónium-sója ugyancsak ismert az 55 239 és 458 363 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekből.

A találmány szerinti eljárás az (A) képletű vegyület új szintézisében intermedierként használható (VI) általános képletű ciklobutil-purin előállítására vonatkozik. A képletben

Prot jelentése -CO-R₅ általános képletű acilcsoport, amelyben

R₅ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és Y| jelentése bróm-, klór- vagy jódatom.

A találmány szerint a (VI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű purinsót - a képletben Yj a fenti jelentésű, R_b R₂, R₃ és R4 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport - egy (V) általános képletű, mindkét hidroxi-metil-csoportján acilcsoporttal védett 2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobután-származékkal - a képletben Prot a fenti jelentésű és X kilépő csoport, azaz [(perfluor-alkil)-szulfonil]-oxi-csoport, például [(trifluor-metil)—szulfonilj-oxi-csoport, nitrocsoporttal szubsztituált (fenil-szulfonil)-oxi-, például [(4-nitrofenil)-szulfonil]-oxi-csoport vagy (fluor-szulfonil)-oxicsoport - reagáltatunk.

Különös jelentőséggel bír a találmány szerinti eljárás akkor, ha az ismert vírusellenes hatóanyagot, az [1R-(la,2B,3a)]-2-amino-9-[2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil]-1,9-dihidro-6H-purin-6-ont állítjuk elő.

Ez esetben először egy (II) általános képletű purinsót valamely (IV) általános képletű, mindkét hidroxi-metil-csoportján védett 2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobután-származékkal - a képletben Prot a fenti jelentésű reagáltatunk, majd a kapott (VI) általános képletű ciklobutil-purint a vírusellenes hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosítható [lR-(la,2B, 3a)]-2-amino-9-[2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil]-l,9-dihidro-6H-purin-6-onná alakítjuk át.

Az (V) általános képletű, mindkét hidroxi-metil-csoportján védett 2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-vegyület optikailag aktív. A képletből megállapítható a szubsztituensek egymáshoz viszonyított térállása, vagyis hogy az X szimbólummal jelölt kilépő csoport a szomszédos Prot-0-CH₂-általános képletű csoporthoz képest cisz-helyzetű, míg a védőcsoportokkal ellátott két hidroxi-metil-csoport egymáshoz viszonyítva transzhelyzetben helyezkedik el a gyűrűn.

X az (V) általános képletben [(perfluor-alkilj-szulfonil-oxi-csoport, például [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoport nitrocsoporttal szubsztituált (fenil-szulfonil)-oxi-, például [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi-csoport, valamint (fluor-szulfonil)-oxi-csoport. Prot előnyösen acetilvagy benzoilcsoport.

Az (V) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal, illetve itt a leírásban később ismertetendő eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű, mindkét hidroxi-metil-csoportján védett 2,3—bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-származékokat például előállíthatjuk Bisacchi és munkatársai szerint, az 5 064 961 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott módon. Ha az (V) általános képletben X jelentése [(perfluor-alkil)-szulfonil]-oxi-csoport, például [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoport, akkor úgy járunk el, hogy valamilyen inért oldószerben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban, előnyösen metilén-dikloridban, valamilyen bázis, például piridin vagy trietil-amin, előnyösen piridin jelenlétében, a megfelelő perfluor-alkánszulfonsavanhidriddel, például trifluor-metánszulfonsavanhidriddel reagáltatjuk a (VII) általános képletű, mindkét hidroxi-metil-csoportján védett 2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutanolt. A reagáltatást 20 °C-on vagy szobahőmérsékleten végezhetjük.

Ha az (V) általános képletben X egy nitrocsoporttal (fenil-szulfoml)-oxi-csoportot, például [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi-csoportot jelent, akkor a vegyületet egy (VII) általános képletű ciklobutanol és a megfelelő nitro-benzolszulfonsav-származék, például 4-nitro-benzolszulfonil-klorid reakciójával állítjuk elő, rendszerint piridinben, illetve valamilyen írtért oldószerben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban, valamilyen bázis, például piridin vagy trietil-amin hozzáadásával végezve a reagáltatást.

X jelenthet az (V) általános képletben (fluor-szulfonil)-oxi-csoportot is, ez esetben a vegyület előállítása úgy történhet, hogy piridinben, illetve valamilyen bázist, például piridint vagy trietil-amint tartalmazó, inért oldószerben, így metilén-dikloridban vagy kloroformban difluor-dikénsavval reagáltatjuk a megfelelő (VIT) általános képletű ciklobutanolt.

A (II) általános képletű purinsók újak és úgy állíthatók elő, hogy egy (XII) általános képletű purinszármazékot valamilyen alkalmas oldószerben, például metanolban vagy metilén-dikloridban és vízben egy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a keletkezett sót kinyerjük a reakcióelegyből.

Az olyan (XII) általános képletű purinvegyület, amelynek képletében Y1 jelentése klóratom, kereskedelmi áruként hozzáférhető vagy ismert eljárásokkal állítható elő. A megfelelő brómvegyület - a képletben Y| jelentése brómatom - előállítást R. K. Robins és munkatársai írták le [J. Org. Chem. 27, 98 (1962)], míg a (XII)

HU 214 341 Β általános képletű purint, amelynek képletében Yi jelentése jódatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő klórvegyületet-a képletben Y] klóratomot jelent 1 °C körüli hőmérsékleten vizes hidrogén-jodiddal reagáltatjuk.

A (XIII) általános képletű vegyületek jól ismertek a kémiai szakirodalomból, sok közülük kereskedelmi áruként beszerezhető, de bármelyiküket előállíthatjuk ismert, leírt eljárásokkal.

A megfelelő (II) általános képletű purinsó és valamely (V) általános képletű vegyület reagáltatását rendszerint valamilyen aprotikus oldószerben, például metilén-dikloridban, acetonitrilben, acetonban, tetrahidrofuránban és hasonlókban, mintegy -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő 30 perc és 24 óra között, előnyösen 1 óra és 12 óra között lehet. Ha az (V) általános képletben X jelentése [(perfluor-alkil)-szulfonil]-oxi-csoport, például [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoport, akkor a reagáltatást célszerű metilén-dikloridban, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezni, míg abban az esetben, ha X nitrocsoporttal szubsztituált (fenil-szulfonil)-oxi-csoportot, például [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi-csoportot jelent, acetonitril a legelőnyösebb oldószer, és a reakció kivitelezése 30-90 °C-on történik.

A keletkezett (VI) általános képletű köztitermék átalakítása a kívánt (A) képletű, vírusellenes hatású vegyületté, magában foglalja a hidroxicsoportokról az acilcsoportok szelektív eltávolítását, valamint az Yi szimbólum helyén a 6-oxo-csoport kialakítását. így például vizes nátrium-hidroxiddal, illetve metanolban, nátriummetiláttal távolíthatjuk el a molekulából a védőcsoportot.

Egy még további eljárásváltozat metanolban, feleslegben vett nátrium-metiláttal reagáltatva, majd savas, például meleg, vizes sósavval végzett hidrolízise a kívánt 6-oxo-származékot, vagyis az előállítani szándékozott vírusellenes hatóanyagot eredményezi.

Az (A) képletű 6-oxo-származékot, azaz a kívánt vírusellenes hatóanyagot azonfelül előállíthatjuk még úgy is, hogy a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet, forró, vizes alkálifém-hidroxiddal, például nátriumvagy kálium-hidroxiddal, illetve előzőleg valamilyen savval, például sósavval, majd ezt követően nátriumvagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk, a lúgos hidrolízist ez utóbbi esetben is melegen végezve.

A találmány szerinti eljárás előnyei az eddig ismert eljárásokkal szemben például a kíméletesebb reakciókörülmények, rövidebb reakcióidő és jobb kitermelés.

A (VI) általános képletű vegyületek előállítását, valamint felhasználásukat az (A) képletű vegyület szintézisében a következő példákkal szemléltetjük.

1. példa [lR-(la., 2β,3α.)]-2-Amino-9-[2,3-bisz(hidroxi-metil~ ciklobutil]-1,9-dihidro-6H-purin-6-on

a) 6-Jód-9H-purin-2-amin

5,0 g (29,5 mmol) 6-klór-9H-purin-2-amint hozzáadunk 61 ml (1 g-ra számítva 12,2 ml) jégfürdővel hűtött, 47%-os hidrogén-jodidhoz. 1,5 óra múlva 61 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, azután még 30 percig jégfürdőben kevertetjük, majd a kivált sárga csapadékot kiszüqük és vízzel mossuk. A még nedves szilárd anyagot átvisszük egy lombikba, 30 ml vízzel beöblítjük, azután 7 ml 6 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet addig keverjük, amíg az összes szilárd anyag beoldódik, ekkor az oldat pH-ja: 14. Ezt követően az oldatot 30 ml forró, 3 ml ecetsavat tartalmazó vízzel elkeverjük, rövid ideig forraljuk az elegyet, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni 1 óra hosszáig. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban éjszakán át szárítjuk, aminek eredményeképpen 6,88 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék elemanalízis alapján 0,014 mól vizet tartalmaz; 240 °C körül, bomlás közben olvad.

b) [6-Jód-9H-purin-2-amin(l—)-mono(benzil-trietil-ammónium)-só

10,0 g (38,3 mmol) 6-jód-9H-purin-1 -amint 22 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 24,6 ml 143,3 mmol) 40%-os, metanolos benzil-trietil-ammónium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet addig keverjük, amíg a szilárd anyag csaknem teljesen oldatba megy. Ekkor további 0,4 g 6-jód-9H-purin-2-amint adunk a reakcióelegyhez, újabb 15 percig keverjük, azután a

6-jód-9H-purin-2-amin feleslegét kiszüqük, és a szűrőn maradó anyagot etanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és amikor a hűtőben már egyáltalán nem látható, hogy etanol desztillál a maradékhoz gyors keverés közben, egyetlen adagban 25 ml etil-acetátot adunk. Oldat keletkezik, amelyből szilárd anyag válik ki, és ehhez adunk cseppenként további 175 ml etil-acetátot, mintegy 30 perc alatt. Amikor az összes etil-acetátot beadagoltuk, az elegyet még 2 óra hosszat keveijük, azután szüljük, a kiszűrt anyagot etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. Az így kapott só tömege 15,16 g, az olvadáspontja: 156-159 °C, és olvadás közben felhabzik. Elemanalízis alapján a termék 0, 065 mól vizet, valamint 0,02 mól kiindulási vegyületet tartalmaz.

c) [lS-(la.,2fi,3a.)]-[3-(2-Amino-6-jód-9H-purin-9-il) -1,2-ciklobután-dimetilJ-dibenzoát

6,80 g (20,0 mmol) [lS-(la,2B,3a)]-[3-hidroxi-l,2-ciklobután-dimetilj-dibenzoát és 2,56 ml (30,0) mmol) piridin 30 ml metilén-dikloriddal készült és jégfürdővel hűtött oldatához cseppenként, mintegy 5 perc alatt, 4,02 ml (24,0 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk 4 ml vízmentes metiléndikloridban oldva. 20 perc múlva jég hozzáadásával a reakcióelegyet megbontjuk, metilén-dikloriddal átöblítjük egy választótölcsérbe, azután kétszer 30 ml hideg vízzel, 30 ml 5%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd újabb 30 ml vízzel mossuk úgy, hogy a vizes részeket az elválasztást követően néhány ml metilén-dikloriddal összerázzuk, és az így kapott oldószeres részt a szerves fázishoz adjuk. A metilén-dikloridos oldatot magnézium-szulfáton, 5 percig kevertetve szárítjuk, majd szűrjük, és a kiszűrt szárítószert háromszor egymást követően metilén-dikloriddal mossuk. Az így kapott metilén-dikloridos szürlet teljes térfogata hozzávetőlegesen 75 ml, a trifluor-metánszulfonátot tekintve mintegy 0,25 M koncentrációjú oldatnak felel meg.

HU 214 341 Β

A fenti oldathoz 10,49 g (22,0 mmol) [6-jód-9H-purin-2-amin( 1 -)]-mono(benzil-trietil-ammónium)-sót adunk, majd a szuszpenziót 6 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet ezután megszűrjük, a szűrőn maradt anyagot metilén-dikloriddal mossuk, és a szürletet bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 50 ml vízben, 100 ml etil-acetáttal összerázzuk, majd a két réteget elválasztjuk, és az etil-acetátos részt egymást követően háromszor 50 ml vízzel, kétszer 10 ml 30%-os foszforsawal, 50 ml vízzel, 30 ml 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, amelyhez előzőleg 20 ml telített nátrium-klorid-oldatot is adunk, végül 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, 5 percig magnézium—szulfáton szárítjuk, azután hozzáadunk 10 g derítőszenet (Darco, finomszemcsés). 15 percig keverjük az elegyet, Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrőt ötször egymás után etil-acetáttal mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 11,67 g hab marad vissza. Ezt a maradékot előbb 10 ml metilén-dikloridban, azután 10 ml vízmentes etanolban vesszük fel, mindkétszer bepároljuk, majd az így kapott szilárd anyaghoz 80 ml (a visszamaradt habra számítva 7 ml/g) vízmentes etanolt adunk, két percig vízfürdőn melegíve forraljuk az elegyet és utána 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer egymás után mossuk hideg, 95%-os etanollal, majd éjszakán át vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 8,07 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja: 148-149 °C; [a]_D = -20,5° (c = 1; kloroform); a vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,65 (szilikagél; etil-acetát). Elemanalízis alapján a termék 0,06 mól vizet és 0,02 mól etanolt tartalmaz.

d) [lR-(la.,2fi,3cx)] -2-Amino-9-[2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil]-1,9-dihidro-6H-purin-6-on (referencia példa) g (13,7 mmol) [lS-(la,2B,3a)]-[3-(2-amino-6-jód-9H-purin-9-il)l ,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoátot feloldunk 40 ml vízmentes metanolban, majd egy fecskendő segítségével hozzáadunk 5,3 ml 3,9 M, fémnátriumból és metanolból frissen készített nátrium-metilát-oldatot. Az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután 10,1 ml 1 M sósavval 7es pH-júra semlegesítjük, és a metanolt elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes elegyet, amely az [lS-(la,2B,3a)]-3-(2-amino-5-metoxi-9H-purin-9-il)-1,2-ciklobután-dimet-anolt tartalmazza, kétszer 8 ml vízzel átmossuk egy választótölcsérbe, 3,6 ml (43,9 mmol) tömény sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, mintegy 0,5-ös pH-értékre, azután a metil-benzoát eltávolítása végett háromszor 15 ml metilén-dikloriddal mossuk. A vizes részt néhány percig egy rotációs készüléken desztilláljuk, hogy az esetleges visszamaradó metilén-diklorid utolsó nyomaitól is megszabadítsuk, majd 95 °C-os olajfurdőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. A 3 óra eltelte után 10,6 ml 4 M nátrium-hidroxid-oldattal

7-es pH-ra semlegesítjük az elegyet, amikor is azonnal kristályok válnak ki az oldatból. Az elegyet ekkor lassan hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd másnap lehűtjük 0 °C-ra, órával később szüljük, és a szűrőn maradt anyagot hideg vízzel mossuk. A még nedves terméket ezután 35 ml vízzel átmossuk egy 250 ml-es lombikba, forrásig melegítjük és hozzáadunk újabb 30 ml vizet, hogy a szilárd anyag teljes mennyisége feloldódjon, majd az oldatot 3 óra hosszat szobahőmérsékleten, valamint további 1 óra hosszáig 0 °C-on állni hagyjuk. A kristályokat kiszűijük, hideg vízzel mossuk, majd vákuumban, foszfor(V)-oxid felett szárítjuk. Az így kapott 3,4 g cím szerinti vegyület 290 °C körüli hőmérsékleten bomlás közben olvad, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (szilikagél; tetrahidrofurán: metanokammónium-hidroxid = 6:3:1). [a]_D = -24,4° (c = 1; dimetil-szulfoxid) ; és +25,3° (c—1; 0,1 M nátrium-hidroxid-oldat).

Elemanalízis alapján a termék 1,04 mól kötött vizet tartalmaz.

2. példa [1S-(1cl, 2β,3α)]-[3-(2-Amino-6-jód-9H-purin-9-il)-1,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoát

a) [6-Jód-9H-purin-2-amin(l-)]-mono(tetrabutil-ammónium)-só

133 g (510 mmol) 6-jód-9H-purin-2-amint egy mozsárban elporítunk, az elporított anyagot átvisszük egy 1 literes fazékba, és a mozsarat a törővei együtt 1,5 liter metilén-dikloriddal utánamossuk. 333 ml (510 mmol) 1,53 M vizes (tetrabutil-ammónium)-hidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz, motorral hajtott keverővei 30 percig keverjük az elegyet, majd Celite-rétegen megszűrjük és a szűrőt ötször egymás után metilén-dikloriddal mossuk. A szürletből a metilén-dikloridos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, elpárologtatjuk az oldószert, majd a maradékhoz 300 ml toluolt adunk és ismét bepároljuk. Az így visszamaradó anyagot felvesszük 1 liter etil-acetátban, rövid időre felmelegítjük, hogy kétfázisú elegy keletkezzék, majd ezt az elegyet szobahőmérsékleten motoros keverővei keveijük 30 percig. A levált kristályokat szüljük, etil-acetáttal mossuk és éjszakán át vákuumban szárítjuk. Az így kapott termék tömege 213,5 g, amelyből 20 g-ot kiveszünk, és ezt 50 °C-on, foszfor(V)-oxid felett, vákuumban, még egy éjszakán át szárítjuk. Az ilyen módon szárított [6-jód9H-purin-2-amin(-l)-mono(tetrabutil-ammónium)-só 114-116 °C-on olvad; elemanalízis alapján 0,13 mól vizet tartalmaz.

b) [lS-(la.,2fi,3a.)]-[3-(2-Amino-6-jód-9H-purin-9-il)-1,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoát

3,40 g (10,0 mmol) [lS-(la,2B,3a)]-[3-hidroxi-l,2-ciklobután-dímetil)-dibenzoátot feloldunk 15 ml metilén-dikloridban, jeges fürdővel hűtjük, és hozzáadunk 1,28 ml (15,0 mmol) piridint. Egy csepegtetőtölcsérbe bemérünk 3 ml metilén-dikloridot, ehhez egy fecskendő segítségével 2,01 ml (12,0 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk, majd az így kapott oldatot cseppenként, mintegy 5 perc alatt a hütött reakcióelegyhez adagoljuk. Összesen 25 percnyi reagáltatás után a reakcióelegyet 20 °C alatti hőmérsékleten feldolgozzuk oly módon, hogy előbb jeget, majd 100 ml metilén-dikloridot adunk hozzá, a szerves fázist kétszer 25 ml jeges vízzel,

HU 214 341 Β ml hütött, 5%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd újabb 25 ml jeges vízzel mossuk, miközben a vizes oldatokat mindig 2-2 ml metilén-dikloriddal visszamossuk. Az egyesített szerves oldószeres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert jeges vizes hűtés mellett elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen mozgékony olaj marad vissza.

6,02 g (12 mmol) 50 °C-on, foszfor(V)-oxid felett, vákuumban szárított, 0,13 mólszázalék vizet tartalmazó [6-jód-9H-purin-2-amin( 1 -)]-mono(tetrabutil-ammónium)-sót feloldunk 7 ml metilén-dikloridban, az oldatot jégfurdővel hűtjük, és a fenti [(trifluor-metil)-szulfonil]oxi-vegyületet ötször 1 ml metilén-dikloriddal ehhez az oldathoz hozzámossuk. 30 perccel később a jégfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át kevertetjük, miközben csapadék válik ki az oldatból. Másnap a metilén-dikloridot elpárologtatjuk, a párlási maradékot felvesszük 50 ml etil-acetátban, rövid ideig gőzfürdőn melegítjük az elegyet, majd 50 ml toluollal meghígítjuk, azután egyszer 25 és egyszer 10 ml 30%-os foszforsavval, valamint hatszor 150 ml vízzel mossuk. A szerves fázist ezt követően még 50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített nátrium-koriddal is összerázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 5 g derítőszenet (Darco) adunk hozzá és 30 percnyi kevertetés után Celite-rétegen megszüljük. A szűrőt ötször 10 ml etil-acetáttal mossuk, majd a szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen 5,51 g nyersterméket kapunk.

A fenti nyersterméket 90 ml vízmentes etanollal gőzfürdőn forrásig melegítjük. A melegítés hatására a szilárd anyag először olajjá alakul, majd a forró oldatból megindul a kristályosodás. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, 4 óra hosszat ezen hőmérsékleten áll, majd lehűtjük 0 °C-ra és éjszakra félretesszük. Másnap a levált kristályokat kiszűrjük, kétszer 20 ml hideg, 95%-os etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Az így kapott 148-149 °C-on olvadó anyag tömege 4,43 g.

A fenti termékből 1,0 g-ot feloldunk 3 ml metiléndikloridban, 10 ml vízmentes etanollal meghígítjuk az oldatot, majd vákuumban annyira bepároljuk, hogy éppen zavarosodra kezdjen. Ekkor rövid ideig gőzfürdőn melegítjük az oldatot, azután 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten, majd éjszakán át 0 °C-on tartjuk. Másnap a kristályokat szüljük, kétszer egymás után hideg, 95%os etanollal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen 0,946 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Az így tisztított termék 0,13 mól vizet és 0,15 mól etanolt tartalmaz az elemanalízis alapján, az olvadáspontja: 149-150 °C, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,59 (szilikagél; etanol).

[a]_D = -20,5° (c = 1; kloroform).

3. példa [lS-(Id,2fi,3a) ]-3-(2-Amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-l ,2-ciklobután-dimetanol

Ennek a köztiterméknek analitikailag tiszta mintáját a következőképpen állítjuk elő:

Bemérünk 2, 915 g (5 mmol) [lS-(la,2B,3a)]-[3(2—amino-6-jód-9H-purin-9-il)-1,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoátot, 0,35 ml (1,62 mmol) 4,63 M metanolos nátrium-metilát-oldatot és 20 ml metanolt. Az így kapott szuszpenziót nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten keveqük, aminek eredményeképpen mintegy 3,5 óra múlva tiszta, átlátszó oldat keletkezik. 4,5 órányi reagáltatás után újabb 1,5 ml (6,9 mmol) 4,63 M metanolos nátrium-metilát-oldatot adunk az elegyhez, majd felmelegítjük 55 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 óra hosszáig. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, 0,48 g (8 mmol) ecetsavat adunk hozzá, így az oldat pH-ja elektromosan mérve mintegy 8,5, nedves indikátorpapírral viszont 5 körüli érték lesz, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 15 ml acetonnal megmelegítjük és szűrjük. Az oldhatatlan anyagot 5 ml acetonnal mossuk, azután a szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékot háromszor 5 ml hexánnal mossuk. A hexánban nem oldódó maradékot ismét feloldjuk 15 ml forró acetonban, amikor is a termék az oldatból kikristályosodik, majd éjszakán át jeges fürdőben tartjuk az elegyet, másnap a kristályokat kiszűrjük, 5 ml acetonnal mossuk és vákuumban, foszfor(V)-oxid felett, 3 órán át szárítjuk. Az így kapott nyerstermék tömege 1,04 g, de az anyalúgból további két nap állás után újabb 0,236 g úgynevezett második generációs termék válik ki. Ezt a két, még nem egészen tiszta anyagot egyesítjük, így a tömege 1,236 g, majd feloldjuk 15 ml forró etil-acetátban, 60 g szilikagélt (EM-60) adunk az oldathoz, azután rotációs bepárlón az oldószert elpárologtatjuk. A szilikagélt a ráadszorbeálódott anyaggal együtt egy 25*250 mm méretű szilikagéllel töltött oszlop tetejére visszük, majd az oszlopot egymást követően 100 ml etil-acetáttal, 1700 ml, 10% etanolt tartalmazó etil-acetáttal, valamint 1100 ml, 20% etanolt tartalmazó etil-aceáttal eluáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján homogénnek bizonyultak, összeöntjük és bepároljuk, így 0,7 g, a címben megnevezett vegyület marad vissza, amelyet 15 ml acetonnal megforralunk, azután az elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszáig állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk, majd foszfor(V)oxid feletti vákuumban szárítjuk 15 órán át. Az így kapott 0,55 g tiszta termék olvadáspontja: 144—145 °C, a vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,5 (szilikagél; etanol-hexán = 1:1). [a]_D = -21,'4° (c = 1; dimetil-szulfoxid).

4. példa [lR-(la.,2fi,3a.)]-2-Amino-9-[2,3-bisz(hidroxi-metil)ciklobutil]-1,9-dihidro-6H-purin-6-on a) [6-Klór-9H-purin-2-amin(I-)]-mono(tetrabutil-ammónium)-só

Bemérünk 1,69 g (10 mmol) 6-klór-9H-purin-2-amint és 40 ml metilén-dikloridot, majd az így kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,5 ml (3,83 mmol) 1,53 M vizes (tetrabutil-ammónium)-hidroxidoldatot. 10 perc múlva a kétfázisú elegyet zsugorított üvegszűrőn szívatással szüljük, ily módon eltávolítva a kevés nem oldódó anyagot, majd a szűrletet átvisszük egy választótölcsérbe, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban

HU 214 341 Β bepároljuk. A párlási maradékot 20 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, kiszüljük a terméket, majd szobahőmérsékleten, foszfor(V)-oxid felett, vákuumban szárítjuk 5 órán át. Ilyen módon 3,41 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk 89 °C feletti olvadásponttal. Elemanalízis alapján a termék 0,65 mól kötött vizet tartalmaz.

b) [lS-(la, 2β,3α.)]-[3-(2-Amino-6-klór-9H-purin-9-il)-l,2-ciklobután]-dimetil-dibenzoát

10, 06 g (29,6 mmol) [lS-(la, 2B, 3a)]-[3-hidroxi-l,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoát és 3,7 (44,4 mmol) piridin 45 ml metilén-dikloriddal készült és jégfiirdővel hütött oldatához cseppenként, mintegy 5 perc alatt, 10 ml vízmentes metilén-dikloridban oldva 5,97 ml (35,5 mmol) trifluor-metánszulfonsvanhidridet adunk. 20 perc múlva jég beadagolásával megbontjuk a reakcióelegyet, metilén-dikloriddal átmossuk egy választótölcsérbe, majd kétszer 100 ml jeges vízzel, 150 ml jéghideg, 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, végül ismét 100 ml jeges vízzel mossuk. Az extrakció közben az összes vizes oldatot 10 ml metilén-dikloriddal visszamossuk, és az így kapott oldószeres részeket mindig a szerves fázishoz adjuk. A fenti művelet során kapott, kissé színes és zavaros metilén-dikloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk 20 percig, keverés közben, majd a csaknem teljesen kitisztult oldatot szűrjük, 25 ml-re betöményítjük, azután vízmentes metilén-dikloriddal pontosan 101 ml-re hígítjuk. így az oldat a [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-vegyületre számítva 0,29 M koncentrációjú, felhasználásig magnézium-szulfát hozzáadásával, argongáz alatt, -20 °C-on tároljuk.

17,2 ml (5 mmol), a fenti [(trifluor-metil)-szulfonil]oxi-vegyületet tartalmazó, 0,29 M metilén-dikloridos oldathoz hozzáadunk 2, 47 g (6 mmol) [6-klór-9H-purin-2-amin(l-)]-mono-(tetrabutil-ammónium)-sót, és a keletkezett szuszpenziót szobahőmérsékleten keveijük, 6 óra múlva a reakcióelegyet, lehűtjük -20 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk éjszakán át, majd másnap, miután szobahőmérsékletre melegedett, szüljük. A szűrlethez 10 ml szilikagélt (Baker, 60-200 mesh) adunk, elpárologtatjuk az oldószert, és a szilárd maradékot felvisszük egy 25^χ260 mm méretű, szilikagéllel töltött, 25% etilacetátot tartalmazó hexánnal készített oszlopra. Az oszlopot egymást követően előbb 100-100 ml 25%-os, 50%-os és 75%-os etil-acetát-hexán eleggyel, majd 300 ml tiszta etil-acetáttal eluáljuk, 50 ml-es frakciókat szedve. A 9-12. frakciókat, amelyek kiválasztása vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagél; etil-acetát, Rf = 0,56) történt, egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,54 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.

c) [lS-(la.,2fi,3a.)]-3-(2-Amino-6-klór-9H-purin-9-il)-l ,2-ciklobután-dimetanol

Bemérünk 1,54 g (3,14 mmol) [lS-(la,2B,3a)]-[3-(2-amino-5-klór-9H-purin-9-il)-1,2-ciklobután-dimetil-dibenzoátot és 20 ml vízmentes metilén-dikloridot, majd a szuszpenzióhoz egy fecskendő segítségével hozzáadunk 0,081 ml (0,32 mmol) 0,39 M metanolos nátrium-metilát-oldatot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd 2 napon át -20 °C-on tároljuk. Ezt követően ismét szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 2 óra hosszáig, amikor is a termék kikristályosodik az oldatból. 0 °C-on hagyjuk állni 3 óra hosszat az elegyet, azután a szilárd anyagot kiszűqük, hideg metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Az így kapott 0,52 g, 198-201 °C-on olvadó termék a címben megnevezett vegyülef amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke; 0,49 (szilikagél; etanol: etil-acetát = 1:9).

d) [IR- (la,2fi,3a)J-2-Amino-9-[2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutilj-1,9-dihidro-6H-purin-6-on (referencia példa) [ 1 S-(l a,2B,3a)]-[3-(2-amino-6-klór-9H-purin-9-il)-1,2-ciklobután-dimetanolhoz 2 M sósavat adunk, az elegyet nitrogéngáz alatt felemelegítjük 95 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével mintegy 0,6 ml 4 M nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával semlegesítjük a reakcióelegyet, majd néhány csepp 1 M nátrium-hidroxid-oldatot adva hozzá, a pH-ját 8 körüli értékre állítjuk. Fehér, voluminózus csapadék válik le, amelyet 1,5 órányi jeges hűtés mellett folytatott kevertetés után kiszűrünk, a szűrőn maradt anyagot 2 ml jeges vízzel mossuk, majd foszfor(V)-oxid felett, vákuumban megszárítjuk. Az így kapott tennék a címben megnevezett vegyület.

5. példa [IS-(la.,2fi,3a.)]-[3-(2-Amino-6-jód-9H-purin-9-il)-1,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoát

a) [IS-(lex2f,3$)]-[3-{[(4-Nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-1,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoát

6, 8 g (20,0 mmol) [lS-(la,2B,3p)]-[3-hidroxi-l,2-ciklobután-dimetilj-dibenzoát 20 ml piridinben készült oldatához 5,9 g (24,0 mmol) 4-nitro-benzolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, azután 8 ml vizet adunk hozzá, és még egy óra hosszat folytatjuk a kevertetést, majd a piridint ledesztilláljuk, és a maradékot felvesszük 150 ml etil-acetátban. Az etilacetátos oldatot egymás után vízzel, 1%-os sósavval, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ismét vízzel, végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd derítőszénnel 15 percig keveijük és Celite-rétegen megszüljük. A szürletet bepárolva 8,7 g szilárd nyerstermék marad vissza, amelyet 25 ml dietil-éterrel eldörzsölünk majd a szuszpenziót 1 óra hosszáig keveqük. Ezt követően kiszűrjük a termékek dietil-éterrel mossuk, azután vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 7, 89 g, 100-101 °C-on olvadó anyag az [lS-(la,2B,3P)]-[3-{[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-l,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoát. A termék elemanalízis alapján 0,11 mól vizet tartalmaz.

b) [lS-(!<x, 2β,3α.)]-[3-(2-Amino-6-jód-9H-purin-9-il)-l,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoát

5,25 g (10,0 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület 20 ml acetonitrillel készült oldatához 4,97 g (11,0 mmol) [6-jód-9H-purin-2-amin(l-)]-mono(benzil-trietil-ammónium)-sót adunk, az elegyet

HU 214 341 Β

8.5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert elpárologtaljuk, és a párlási maradékot felvesszük 200 ml etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot mossuk négyszer 200 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, azután a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással egy 25x200 mm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlopot egymást követően 500-500 ml 10%, 30%, 60% és 80% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, legvégül pedig 500 ml etil-acetáttal eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,73 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.

6. példa (referencia példa) [lR-(lct, 2fi,3a.)]-2-Amino-9-[2,3-bisz(hidroxi-metil)— ciklobutil]-1,9-dihidro-6H-purin-6-on

a) [IR-(1ν.,2β,3α.)]-2-Amino-9-{2,3-bisz[(benzoil-oxi)-metil]-ciklobutil}-l,9-dihidro-6H-purin-6-on

Bemérünk 1,755 g (3,0 mmol) [lS-(la,2B,3a)]-[3-(2-amino-5-jód-9H-purin-9-il)-l,2-ciklobután-dimetil]-dibenzoátot, 57%-os vizes ecetsavat adunk hozzá, majd nitrogéngáz alatt 100 °C-ra melegítjük az elegyet.

4.5 órányi reagáltatás után az oldatot lehűtjük, hozzáadunk 252 mg (3,0 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot vákuumban 1 óra hosszáig szárítjuk. A szilárd maradékot 10 ml vízben feliszapoljuk, szüljük és vízzel mossuk, azután éjszakán át vákuumban szárítjuk. Másnap a megszárított anyagot 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban vesszük fel, 45 percig kevertetjük az elegyet, majd kiszűijük a csapadékot, vízzel mossuk és foszfor(V)-oxid felett, vákuumban szárítjuk. Az így kapott nyerstermék tömege 1,4 g.

A fenti nyersterméket feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot felvisszük egy 200 ml-es, szilikagélből hexánnal készített oszlopra. Az oszlopot egymás után 100 ml etil-acetáttal, 1500 ml 10% metanolt tartalmazó etil-acetáttal és 50 ml 50%-os etil-acetát-metanol eleggyel eluáljuk. Amint az oszlop alján a sárga sáv megjelenése jelzi, hogy a számunkra fontos anyag jön le az oszlopról, 35 ml-es frakciókban szedjük az eluátumot. Ilyen módon a 3-17. frakciókból 1,1 g halványsárga, szilárd anyagként kapjuk a terméket, amelyből analitikai mintát úgy készítünk, hogy előbb etil-acetátból, majd aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk. Az így tisztított termék az elemanalízis szerint 0,5 mól kötött vizet tartalmaz, az olvadáspontja: 160-161 °C, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,43 (szilikagél; metanol : metilén-diklorid = 1:9).

[α]ο = -11,5° (c = 1 ; N,N-dimetil-formamid).

b) [lR-(la,2fi,3a.)]-2-Amino-9-[2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil]-l,9-dihidro-6H-purin-6-on mg (0,2 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott terméket 1 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, a szuszpenziót argongáz alatt olajfürdővel 100 °C-ig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet 1 M sósavval 3-as pH-júra savanyítjuk, ekkor részlegesen kiválik a benzoesav, amelynek eltávolítása végett háromszor 2 ml metilén-dikloriddal mossuk a vizes oldatot, majd ennek a pH-ját 1 M nátrium-hidroxid-oldattal 6-os értékre állítjuk. A vizes oldat teljes térfogata ekkor hozzávetőlegesen 7 ml, ezért egy rotációs készüléken 4 ml-re betöményítjük. Már a bepárlás közben kristályos kiválás keletkezik. A bepárolt oldatot ezután jégfürdőbe helyezzük, majd 3 órával később a kristályokat kiszűijük, jeges vízzel mossuk és foszfor(V)-oxid felett vákuumban szárítjuk. Az így kapott 48 mg fehér, kristályos tennék 280°C feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad.

A címben megnevezett terméket egy másik eljárásváltozat szerint is előállíthatjuk, a következőképpen:

Bemérünk 95 mg (0,2 mmol) a fenti a) pontban leírtak szerint lopott terméket és 2 ml 0,2 M metanolos nátriummetilát-oldatot, azután a szuszpenziót argongáz atmoszférában, olajfurdővel melegítve, visszafolyató hütő alatt forraljuk

2,5 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, elpárologtatjuk az oldószert, majd a párlási maradékot felvesszük 1,5 ml

M sósavban, és a metil-benzoát eltávolítása végett háromszor 2 ml metilén-dikloriddal mossuk. A vizes oldat pH-ját 1 M nátrium-hidroxid-oldattal 6-os értékre állítjuk, aminek következtében a kristálykiválás néhány percen belül megindul. Ekkor a lombikot jégfurdőbe állítjuk, 3 órával később a kristályokat kiszűijük, jeges vízzel mossuk és foszfor(V)oxid felett, vákuumban, éjszakán át szárítjuk. Ilyen módon a címben megnevezett vegyület 42 mg halványsárga, 275 °C-on bomlás közben olvadó kristályok formájában kapjuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (VI) általános képletű ciklobutil-purinok a képletben Prot jelentése -CO-R₅ általános képletű acilcsoport, ahol R5 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, és Yi jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - előállítására, azzaljellemezve, hogy egy (Π) általános képletű purinsót egy (V) általános képletű, mindkét hidroxi-metil-csoportján védett 2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil-vegyülettel - a képletekben Prot és Y1 jelentése a tárgyi körben megadott; X jelentése [(perfluor-alkil)-szulfonil]-oxi-csoport, nitrocsoporttal szubsztituált (fenil-szulfonil)-oxi-csoport vagy (fluor-szulfonil)-oxi-csoport; és R|, R₂, R3 és Kijelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; vagy 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy benzilcsoport reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (V) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében Prot jelentése acetilvagy benzoilcsoport; Y | jelentése klór- vagy jódatom; és R1, R₂, R₃ és R4 jelentése egyaránt butilcsoport, vagy R1, R₂, és R₃ etilcsoportot jelent, és R4 jelentése benzilcsoport.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (V) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében Prot jelentése benzoilcsoport; X jelentése [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-cso7

HU 214 341 Β port; Yi jelentése jódatom; és R_b R₂, R3 és R4 egyaránt butilcsoportot jelent, vagy Prot jelentése benzoilcsoport;

X jelentése [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoport; Yi jelentése jódatom; és R_b R₂, és R₃ jelentése etilcsoport,

R4 pedig benzilcsoportot jelent; vagy Prot jelentése 5 benzoilcsoport; X jelentése [(trifluor-metil)-szulfonil]oxi-csoport; Y₃ jelentése klóratom; és Rí, R₂, R₃ és R4 egyaránt butilcsoportot jelent, vagy

Prot jelentése benzoilcsoport; X jelentése [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi-csoport; Y₃ jelentése jódatom; és R_b R₂ és R₃ jelentése etilcsoport, R4 pedig benzilcsoportot jelent.