PL163313B1 - Sposób wytwarzania pochodnych guaniny PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych guaniny PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL163313B1 PL163313B1 PL90284379A PL28437990A PL163313B1 PL 163313 B1 PL163313 B1 PL 163313B1 PL 90284379 A PL90284379 A PL 90284379A PL 28437990 A PL28437990 A PL 28437990A PL 163313 B1 PL163313 B1 PL 163313B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- preparation
- treatment
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych guaniny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza C 1-C 4-alkil ewentualnie podstaw iony jedna lub wieksza liczba grup hydroksylowych, grupe o wzorze 2, benzyl, rybozyl, 2'-dezoksyrybozyl lub grupe o wzorze (C H 2)n-O R 1 , w którym n oznacza 1 lub 2, a R 1 oznacza grupe C H 2C H 2O H lub C H (C H 2O H )2 oraz soli, znamienny tym, ze 1-podstaw iony 5- tiok arb am oiloam in o-1H -im idazolokarbonam id-4 o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie dzialajac sola metalu ciez- kiego z grupy obejmujacej sole Cu, A g, Pb i H g, w w odnym srodowisku alkalicznym zawierajacym co najmniej 4 równowazniki jo n ó w O H - , w tempera- turze od o k olo 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, wzglednie dzialajac zwiazkiem nadtlenkowym w w odnym srodowisku alkalicznym, w temperaturze o k o lo 0 - 30°C, po czym wyodrebnia sie zwiazek o wzorze 1 dzialajac kwasem i ewentualnie przeprowadza sie go w sól. W zór 1 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych guaniny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza Ci-C4-alkil ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup hydroksylowych, grupę o wzorze 2, benzyl, rybozyl, 2'-dezoksyrybozyl lub grupę o wzorze (CH2)n-0R1, w którym n oznacza l lub 2, a R1 oznacza grupę CH2CH2OH lub CH(CH2OH)2, oraz ich soli.
Związki tego typu są związkami o działaniu leczniczym, wykazującymi działanie przeciwwirusowe, względnie stanowią półprodukty do wytwarzania związków stosowanych w technikach genetycznych.
Wiadomo [J.Org.Chem. 51, 1277-1282 (1986)], że guanozynę wytworzyć można z 4karbonamido-5-amino-l-rybofuranozyloimidazolu sposobem trójetapowym, obejmującym kondensację z pochodnymi karbodwuimidu, cyklizację w obecności PdO oraz traktowanie za pomocą NH4OH. Sposób taki nie jest dogodny, gdyż wymaga stosowania toksycznego związku, fosgenu, przy wytwarzaniu pochodnych karbodwuimidu, a także ze względu na to, iż cyklizacja, a następnie traktowanie NH4OH trwa bardzo długo.
Wiadomo również, że związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, wytwarzać można sposobem, zgodnie z którym związek o wzorze 3 metyluje się z wytworzeniem odpowiedniego związku tiometylowego. który następnie cyklizuje się w środowisku alkalicznym (A. Yamazaki, Nuci. Acids. Res. 3, 1976, 251-259). Wadą takiego sposobu jest toksyczność i odpychający zapach metylomerkaptanu tworzącego się jako produkt uboczny, a ponadto mała wydajność. We wspomnianym artykule stwierdzono, że cyklizacja związku o wzorze 3 z użyciem soli metalu ciężkiego - HgO, nie jest możliwa.
Nieoczekiwanie stwierdzono jednak, że można przeprowadzić cyklizację N1 - podstawionych pochodnych związków o wzorze 3 bez wstępnego mctylowania, stosując sól metalu ciężkiego w wodnym środowisku alkalicznym lub związki nadtlenkowe.
Sposób według wynalazku polega na tym, że 1-podstawiony 5-tiokarbamoiIoamino-lHimidazolokarbonamid-4 o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyżej podane znaczenie, cyklizuje się a) działając solą metalu ciężkiego z grupy obejmującej sole Cu, Ag, Pb i Hg, w wodnym środowisku lkalicznym zawierającym co najmniej 4 równoważniki jonów OH” w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, względnie b) działając związkiem nadtlenkowym w wodnym środowisku alkalicznym, w temperaturze około 0 - 30°C, po czym wyodrębnia się związek o wzorze 1 działając kwasem i ewentualnie przeprowadza się go w sól.
163 313
Zgodnie z wariantem a) reakcję korzystnie prowadzi się stosując sól miedzi jako sól metalu ciężkiego. Osiąga się wówczas dużą wydajność przy użyciu taniego odczynnika. Ponadto reakcję korzystnie prowadzi się w wodnym środowisku alkalicznym stanowiącym roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenku sodowego lub potasowego.
Zgodnie z wariantem b) reakcję korzystnie prowadzi się stosując nadtlenek wodoru jako związek nadtlenkowy, w obecności jonów wolframianowych jako katalizatora.
Związki wyjściowe o wzorze 4, w którym R oznacza Ci-C4-alkil ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup hydroksylowych, grupę o wzorze 2, benzyl, rybozyl, 2'-dezoksyrybozyl lub grupę o wzorze (CH2jn-OR1, w którym n oznacza 1 lub 2, a R1 oznacza grupę CH2CH2OH lub CH(CH2OH)2, a także ich sole, są związkami nowymi.
Związki wyjściowe o wzorze 4 wytwarzać można drogą reakcji 1-podstawionych 5-amino-lHimidazolokarbonamidów-4 o wzorze 5, w którym R ma wyżej podane znaczenie, przy czym ewentualnie występujące grupy hydroksylowe mogą być zacytowane z izotiocyjanianem acylu, a następnie hydrolizy dla usunięcia grupy N-acylowej i ewentualnie obecnych innych grup acylowych.
Związki o wzorze 5 wytwarzać można przez alkilowanie znanego związku, 5-amino-lHimidazolokarbonamidu-4, w znany sposób.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady, przy czym przykłady I-VII ilustrują wariant a), a przykłady VIII-XII wariant b). Przykłady XIII—XVII dotyczą wytwarzania związków wyjściowych. W przykładach tych skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Wytwarzanie 9-metyloguaniny.
3,98g (20 mmoli) l-metylo-5-tiokarbamoiloamino-lH-imidazolokarbonamidu-4 rozpuszczono w 160 ml ln wodorotlenku sodowego. Do roztworu dodano 4,6 g (23 mmole) hydratu octanu miedzi i mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do 50°C odsączono powstały siarczek miedzi. Przesącz zakwaszono kwasem octowym do pH 5,0. Powstały produkt odsączono w temperaturze 25°C, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 3,16g (98%) związku tytułowego w postaci białego proszku o t.t. >300°C. 13C NMR (1 n NaOD) δ ppm: 170,7, 154,0, 141,4, 120,0, 32,2.
Analiza elementarna dla C6H7N5O (%)
Obliczono: C 43,63, H 4,27 , N 42,41
Stwierdzono: C 43,05, H 4,20 , N 41,95
Przykład II. Wytwarzanie 9-etyloguaniny.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie I i stosując 5-tiokarbamoiloamino-lHimidazolokarbonamid-4, otrzymano 9-etyloguaninę o t.t. >300°C.
Analiza elementarna dla C7H9N5O (%)
Obliczono: C 45,77 , H 5,21, N 38,13
Stwierdzono: C 45,52, H 5,00 , N 38,04
Przykład III. Wytwarzanie 9-propyloguaniny.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie I i stosując l-propylo-5-tiokarbamoiloamino-lH-imidazolokarbonamid-4 otrzymano propyloguaninę o t.t. >300°C 13CNMR (DMSOde) óppm: 156,8, 153,3, 151,0, 137,4, 116,5,44,2,22,7, 10,8.
Analiza elementarna dla CeHnNeO (%)
Obliczono: C 49,73, H 5,74, N 36,25
Stwierdzono: C 49,50, H 5,76, N 36,30
Przykład IV. Wytwarzanie 9-benzyloguaniny.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie I i stosując l-benzylo-5-tiokarbamoiloamino-lH-imidazolokarbonamid-4 otrzymano 9-benzy!oguaninę o t.t. 305 - 308°C. 13NMR (DMSO-de) δ ppm: 157,0, 153,8, 151,2, 137,3, 128,7, 127,6, 127,2, 116,6,45,9.
Analiza elementarna dla C12H11N5O (%)
Obliczono: C 59,741, H 4,59, N 290)3
Stwierdzono: 0,59,50, H 4,51, N 28,91
163 313
Przykład Va. Wytwarzanie 9-[(2-hydroksyetoksy)metylo]guaniny(acyclovir).
10,0 g (38,6 mmoli) 1 -[(2-hy droksy etoksy)met y lo]-5-t ioka rba moiioa mi no-1 H-imidazoIokarbonamidu-4 dodano do zawiesiny 7,0 g (44 mmole) siarczanu miedzi w 80 ml 6n wodorotlenku sodowego i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Analiza metodą HPLC wykazała 100% wydajności. Po przesączeniu do przesączu dodano 80 ml -0% kwasu octowego. Po krótkotrwałym refluksowaniu mieszaniny ochłodzono ją do -°C. Produkt odsączono i poddano krystalizacji z wody, stosując obróbkę węglem aktywnym. Otrzymano 7,8 g (8-%) 9-[^^^l^^<droksy(^itoksy)metylo]guaniny o t.t. około 2-0°C, (rozkład) o czystości >99% (HPLC). 13CNMR (DMSO-de) <ppm: 156,8, 1-3,8, 151,4, 137,8, 116,5,72,1,70,4, -9,9.
Analiza elementarna dla CeHnN-O3 · 3/ιΗ2θ(%)
Obliczono: C 40,25, H 5,28, N
Stwierdzono: C ^0),39, H 5,22, N 29,37
Przykład Vb. Wytwarzanie 9-[(2-hydroasyetoasy)metylo]guaniny(rcyclovir).
1,30 g (-,0 mmoli) lt[(2-hydroksyetoksy)meeylo]]5-tiokarbarnoiioamino-lH-imidazolokarbonamidu-4 dodano do zawiesiny 1,1- g (-,7- mmoli) hydratu octanu miedzi w 60 ml ln wodorotlenku sodowego, po czym mieszaninę refluksowano przez 30 minut. Analiza metodą HPLC wykazała 100% wydajności. Po przesączeniu do przesączu dodano - ml kwasu octowego, po czym całość ogrzewano z dodatkiem węgla aktywnego. Węgiel odsączono, a przesącz ochłodzono do -°C. Powstały produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 0,92g (77%) 9-[(2hydroksyetoksy)metylo]guaniny w postaci 3/4 hydratu jako białego proszku o czystości >99% (HPLC).
Zastosowanie innych soli metali ciężkich oraz zmiennych ilości wodorotlenku sodowego w sposobie opisanym w przykładzie V ilustruje poniższa tabela. Acyclovir wytwarzano z l-[(2hydroksyetoksy)metylo]-5-tiokarbamoiloamino-1 Htimidazolokarbonamidut4 w obecności jonów odpowiednich metali oraz NaOH.
Tabela
| Jon metalu (mole) | Stężenie NaOH (n) | Mole NaOH/mole związku wyjściowego | Temperatura reakcji (°C) | Czas reakcji (godziny) | Wydajność według HPLC (%) | Wydajność wyodrębniania (%) |
| Cu** (1,1-) | 0,1 | 4 | 100 | 2 | 42 | — |
| Cu+ (1,1-) | 0,1 | 12 | 100 | 1 | 88 | — |
| Cu++ (1,1-) | 1,0 | 6 | 2- | 4- | 94 | — |
| Cu** (1,1-) | 1,0 | 6 | 100 | 1 | 97 | — |
| Cu** (1,1-) | 1,0 | 12 | 100 | 0,- | 100 | 77 |
| Cu* (1,1-) | 3,0 | 12 | 0 | 4- | 9- | — |
| Cułł (1,1-) | 6,0 | 12 | 2- | 4 | 100 | 8- |
| Cułł (1,1-) | 6,0 | 12 | 2- | 2 | 100 | 84 |
| Hg~ (1,1-) | 3,0 | 12 | 100 | 0,- | 87 | — |
| Ag* (2,30) | 3,0 | 12 | 100 | 2 | 100 | — |
| Pbł (1,1-) | 3,0 | 12 | 100 | 2 | 26 | — |
Przykład VI. Wytwarzanie 9t[l,3tdwuhydroksy-(2tpropoksy)metylo]guaniny.
0,-8g (2,0 mmola) lt[l)3-dwuhydroksy-(2-propoksy)metylo]-5-tiokarbamoiloamino-lHimidazolokarbonamidu-4 dodano do zawiesiny o,32g (2,3 mmola) siarczanu miedzi w 8 ml 3 n wodorotlenku sodowego, po czym całość refluksowano przez 1 godzinę. Analiza metodą HPLC wykazała 100% wydajności. Po przesączeniu do przesączu dodano 6 ml 33% wodnego roztworu kwasu octowego i całość ponownie refluksowano z dodatkiem węgla aktywnego. Węgiel odsączono, a roztwór ochłodzono do -°C. Po przesączeniu, przemyciu wodą i wysuszeniu otrzymano 0,33g (61%) 3/4 hydratu 9-[l)3-dwuhydroksyt(2tpropoksy)metylo]guaniny w postaci białego proszku o t.t. około 24-°C (rozkład). 13CNMR (DMSO-de) < ppm: 157,0, 1-3,9, 151,3, 137,6, 116,3,79,9,60,8.
163 313
Analiza· elementarna dla C9H13N5O4· 'Λ H2O (%)
Obliczono: C 40,22, H 5,43, N 26,06
Stwierdzono: C 40,25 , H 5,3 1 N 25,58
Przykład VII. Wytwarzanie 9-/3D-rybofuranozyloguaniny (guanozyna).
5,0 g (39,4 mmola) 5-amino-l-(/3-D-rybofuranozylo)-1 H-imidazoIokarbonamidu-4 i 3,3 g (20 mmoli) izotiocyjanianu benzoilu mieszano w temperaturze pokojowej w 40 ml dwumetyloformamidu przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odpędzono pod obniżonym ciśnieniem wytwarzanym przez pompkę wodną. Pozostałość rozpuszczono w 160ml metanolu, do roztworu dodano l,6g (11,6 mmola) węglanu potasowego w 8 ml wody i mieszaninę refluksowano przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano kwas octowy do pH 6. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem wytwarzanym przez pompkę wodną, po czym pozostałość poddano krystalizacji z etanolu. Otrzymano 5,0 g surowego l-Q3D-rybofuranozylo}-5-D-tiokarbamoiloamino-lH-imidazolokarbonamidu-4 o czystości około 65% (HPLC) (pozostałe 35% stanowił zasadniczo octan potasowy).
5,0 surowego produktu, l-OS-D-rybofuranozylo^ó-tiokarbamoiloamino-l H-imidazolokarbonamidu-4 dodano do zawiesiny 2,9 g (18 mmoli) siarczanu miedzi w 60 ml 3n wodorotlenku sodowego i całość refluksowano przez 1 godzinę. Po przesączeniu dodano 30 ml 33% wodnego roztworu kwasu octowego do przesączu i całość ponownie refluksowano z dodatkiem węgla aktywnego. Węgiel odsączono, a roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i pozostawiono na noc. Po przesączeniu, przemyciu wodą i wysuszeniu otrzymano 2,0 g (65%) 9-/ł-D-rybofuranozyloguaniny. H2O (hydratu guanozyny) w postaci białego proszku o t.t. 250°C (rozkład). Produkt miał takie same właściwości fizyczne jak próbka autentycznego hydratu guanozyny.
Przykład VIII. Wytwarzanie 9-propyloguaniny.
l,14g (5,0 mmola) lrpropylor5-tiokarbamoiloamino-lH-imidazolokarbonamidur4 i 0,2g wolframianu sodowego rozpuszczono w 50 ml ln wodorotlenku sodowego w temperaturze 0°C. Do roztworu w temperaturze 0 - 10°C wkroplono w ciągu 30 minut 1,8 ml (20 mmoli) 35% nadtlenku wodoru w 5 ml wody. Po mieszaniu na łaźni lodowej przez 1 godzinę odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 5 za pomocą kwasu octowego. Wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 0,41 g (42%) związku tytułowego w postaci białego proszku o czystości >98% (HPLC). Produkt miał takie same właściwości fizyczne jak produkt z przykładu III.
Przykład IX. Wytwarzanie 9-benzyloguaniny.
2,75g (10,0 mmoli) lrbenzylo-5-tiokarbamoiloaminorlH-imidazoIokarbonamidu-4 i 0,1 g wolframianu sodowego zdyspergowano w 20 ml 6 n wodorotlenku sodowego w temperaturze 5°C. Do roztworu w temperaturze 5 - 15°C wkroplono w ciągu 30 minut 4,0 ml (44 mmole) 35% nadtlenku wodoru. Do uzyskanej mieszaniny reakcyjnej dodano 60 ml wody. Po mieszaniu przez 1 godzinę na łaźni lodowej odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 5 za pomocą kwasu solnego. Powstały produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 1,30 g (54%) związku tytułowego w postaci białego proszku o czystości około 98% (HPLC). Produkt miał takie same właściwości fizyczne jak produkt z przykładu IV.
Przykład X. Wytwarzanie 9-metyloguaniny.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie IX i stosując l-ιnetylor5rtiokarbamoiloamino-lH-imidazolokarbonamid-4 otrzymano 9-metyloguaninę. Produkt miał takie same właściwości fizyczne jak produkt z przykładu I.
Przykład XI. Wytwarzanie 9-etyloguaniny.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie IX i stosując l-etylo-5-tiokarbamoiloaminolH-imidazolokarbonamid-4 otrzymano 9-etylog Janinę jak produkt z przykładu II.
Przykład XII. Wytwarzanie ę^p-hydroksyetoksyjmetylojguaniny^cycloyir).
2,59g (10,0 mmoli) l-[(2rhydroksyetoksy)metylo'-5-ttc'karbamoiloamίno-lH-inπdazolokarbonamidu-4 i 0,05 g wolframianu sodowego rozpuszczono w 20 ml 6r. wodorotlenku sodowego w temperaturze 5°C. Do roztworu w temperaturze 5 - 15°C wkroplono w ciągu 14 minut 4,0 ml (44 mmole) 35% nadtlenku wodoru. Po mieszaniu w temperaturze 0 - 5°C przez 15 minut analiza metodą HPLC wykazała wydajność 59% związku tytułowego. Odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do pH 5,5 za pomocą 25% wodnego roztworu kwasu octowego. Powstały produkt
163 313 odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 1,13 g (50%) związku tytułowego w postaci białego proszku o czystości 97% (HPLC). Produkt miał takie same właściwości fizyczne jak produkt z przykładu V.
Przykład XIII. Wytwarzanie 5-(N'-benzoiIotiokarbamoilo)amino- 1 -metylo-1 H-imidazolokarbonamidu-4.
6,6g (45 mmoli) 5-amino-l-metylo-lH-imidazolokarbonamidu-4 i 7,7 g (47 mmoli) izotiocyjanianu benzoilu refluksowano w 90 ml acetonu przez 4 godziny w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej wytrącony produkt odsączono, przemyto acetonem i wysuszono. Otrzymano 13,0 g (95%) związku tytułowego w postaci białego proszku o t.t 194 -196°C.
W podobny sposób, stosując 5-amino-l-etylo-lH-imidazokarbonamid-4, otrzymano 5-(NbenzoiIotiokarbamoilo)amino-l-etylo-lH-imidazolokarbonamid-4 o t.t. 178 - 180°C.
W podobny sposób, stosując 5-amino-l-propylo-lH-imidazolokarbonamid-4, otrzymano 5(N-benzoiiotiokarbamoilo)amino-l-propylo-lH-imidazolokarbonamid-4 o t.t. 163 - 164°C.
W podobny sposób, stosując 5-amino-l-benzylo-lH-imidazolokarbonamid-4, otrzymano 5(N-benzoilotiokarbamoiio)amino-l-benzyIo-lH-imidazolokarbonamid-4 o t.t. 181 - 182,5°C.
Przykład XIV. Wytwarzanie l-[(2-hydroksyetoksy)metyloj-5-tiokarbamoiloamino-lHimidazolokarbonamidu-4.
44,Og (182 mmole) 5-amino-lt[(2-aceioksyetoksy)metyIo]-lH-lmidazoIokarbonamldu-4 i 29,7 g (182 mmole) izotiocyjanianu benzoilu refluksowano w 430 ml acetonu przez 1 godzinę. Do uzyskanego roztworu dodano 430 ml metanolu i 14,9 g (108 mmoli) węglanu potasowego rozpuszczonego w 45 ml wody, po czym mieszaninę refluksowano przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano kwas octowy do uzyskania pH 8. Powstały produkt odsączono w temperaturze 0°C, przemyto i wysuszono. Otrzymano 39,2 g (83%) związku tytułowego w postaci białego proszku o t.t. 181 - 182°C (rozkład). Próbka po krystalizacji z wody miała t.t. 182 - 183°C (rozkład).
1’CNMR (DMSO-de) <5 ppm: 183,9, 163,7, 134,9, 129,3, 127,9, 74,0, 59,7.
Analiza elementarna dla Ce^aN^aS (%)
Obliczono: C 37,06, H 5,05 , N 27,01 S 12,37
Stwierdzono: C 36,92, H 5,07 N 27,30 S 12,28
W podobny sposób, stosując 5-amino-[l ,3-dwuhydroksy-(2-propoksy)metyIo]-1 H-imidazolokarbonamid-4, otrzymano 1 -[ 1,3-dwu hydroksy-(2-p ropo k sy) mety lo]-5-tioka rba moiioa m ino-1Himidazolokarbonamid-4 o t.t. 185°C. 13CNMR (DMSO-de)ó ppm: 183,8, 163,9, 134,8, 129,2, 127,9, 80,2, 73,5, 60,7.
Analiza elementarna dla C9H15N5O4S (%)
Obliczono: C 37,36, H 5,23, N 24,21 S 11,08
Stwierdzono: C 37,34, H 5,16 N 23,81 S 10,76
Przykład XV. Wytwarzanie lt[(2thydroksyetoksy)metylo]-5-tiokarbamoiloamino-lHimidazoIokarbonamidu-4.
5,9 g (42 mmole) chlorku benzoilu wkroplono w ciągu 5 minut do roztworu 3,2 g (42 mmole) tiocyjanianu amonowego w 80 ml acetonu w temperaturze 25°C, w atmosferze azotu. Po rcfluksowaniu przez 15 minut mieszaninę ochłodzono do 20°C, a wytrącony chlorek amonowy odsączono i przemyto 20 ml acetonu. Do przesączu dodano 9,7 g (40 mmoli) 5-aminotl-[(2tacetyloetoksy)mciylo]tl H-imidazolokarbonamidu-4. Mieszaninę refluksowano przez 90 minut w atmosferze azotu. Po dodaniu 80 ml metanolu i 5,8 g (42 mmole) węglanu potasowego rozpuszczonego w 12 ml wody mieszaninę refluksowano przez 8 godzin w atmosferze azotu. Do mieszaniny po hydrolizie dodano 70 ml wody i całość potraktowano węglem aktywnym w temperaturze 25°C. Roztwór odpaiowano do uzyskania objętości około 70ml, po czym odczyn doprowadzono do pH7,0 za pomocą kwasu octowego. Po ochłodzeniu do temperatury 5°C wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 8,0g (77%) związku tytułowego w postaci białego proszku o t.t. 178 - 180°C (rozkład) i czystości > 96% (HPLC).
Przykład XVI. Wytwarzanie lt[(2-hydroksyetoksy)metylo]-5-tiokarbamoiloamino-lHt imidazolokarbonamidu-4.
163 313
1,6g (21 mmoli) chlorku acetylu wkroplono w ciągu 5 minut do roztworu l,6g (21 mmoli) tiocyjanianu amonowego w 30 ml acetonu, w 25°C, w atmosferze azotu. Po refluksowaniu przez 15 minut mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C, a wytrącony chlorek amonowy odsączono i przemyto 10 ml acetonu. Do przesączu dodano 4,8 g (20 mmoli) 5-amino-[(2-acetyIoksyetoksy)metylo]-lH-imidazolokarbonamidu-4. Mieszaninę refluksowano w atmosferze azotu przez 20 godzin, po czym dodano do niej 40 ml metanolu i 5,8 g (42 mmole) węglanu potasowego rozpuszczonego w 12 ml wody i uzyskaną mieszaninę refluksowano przez 7 godzin w atmosferze azotu. Do mieszaniny po hydrolizie dodano 50 ml wody i całość potraktowano węglem aktywnym w temperaturze 25°C. Roztwór odparowano do około 30 ml, po czym jego odczyn doprowadzono do pH 7,0 kwasem octowym. Po ochłodzeniu do temperatury 5°C wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 3,2 g (62%) związku tytułowego w postaci' białego proszku o t.t. 175 - 177°C (rozkład) i czystość >94% (HPLC).
Przykład XVII. wytwarzanie l-metylo-5-tiokarbamoiloamino-lH-imidazolokarbonamidu-4.
12,1 g (40 mmoli) 5-(N-benzoiiotiokarbamoiIo)amino-l-metyIo-lH-imidazolokarbonamidu4 dodano do 200 ml mieszaniny 1:1 acetonu i metanolu. Następnie dodano 2,8 g (20 mmoli) węglanu potasowego rozpuszczonego w 12 ml wody. Mieszaninę reakcyjną refluksowano w atmosferze azotu przez 6 godzin, po czym dodano do niej 2,9 g (48 mmoli) kwasu octowego. Po mieszaniu na łaźni lodowej produkt odsączono, przemyto i wysuszono. Otrzymano 7,7 g (96%) związku tytułowego w postaci białego proszku o t.t. 270-274°C (rozkład) (przemiana rozpoczęła się w temperaturze około 220°C). Próbka po krystalizacji z wody miała t.t 280 - 283°C (rozkład) (przemiana rozpoczęła się w temperaturze około 220°C).
1JCNMR (DMSO-de) < ppm: 184,0, 163,9, 134,8, 130,2, 127,3, 30,9.
Analiza elementarna dla C6H9N5OS (%)
Obliczono: C 36,17 , H 4,55 , N 35J6
Stwierdzono: C 36,06, H 4,53 N 35,05
W podobny sposób, stosując 5-(N-benzoilotiokarbamoilo)amino- 1 -etylo- lH-imidazolokarbonamid-4,otrzymano l-etylo-5-ttokarbamoiloamino-lH-imidazolokarbonamid-4o t.t. 265-268°C.
13NMR (DMSO-de) δ ppm: 183,8, 163,9, 133,8, 129,1, 127,8, 39,0, 15,2.
Analiza elementarna dla C7H11N5OS (%)
Obliczono: C , H 5,20, N 32,84
Stwierdzono: C 39,37, H 519 N 32,71
W podobny sposób, stosując 5-(N'-benzoilotiokarbamoilo)amino-l-propylo-lH-imidazoIokarbonamid-4, otrzymano l-propylo-5-tiokarbamoiloamino-lH-in:idazolokarbonamid-4 o t.t. 197 - 198°C (rozkład).
13NMR (DMSO-d6) <5 ppm: 183,8, 163,9, 134,4, 129,2, 127,7, 45,7,22,7, 10,8.
Analiza elementarna dla C8H13N5OS (%)
Obliczono: C42,27 , H 5777, N 30,11
Stwierdzono: C42J6 , H 5,84 N 30,86
W podobny sposób, stosując 5-(N'-benzoili^ł.iokarbamoil(j)-^;.iiniinj-l-benzylo-lH-imidazolokarbonamid-4, otrzymano l-benzy!o-5-tiokarbamoiloamino-lH-imidaz.olokarbonamid-4 o t.t. z 264 - 266°C (rozkład) (przemiana rozpoczęła się w temperaturze około 205°C).
13CNMR (DMSO-de) δ ppm: 183,8, 163,9, 136,5, 134,5, 129,6, 128,6, 127,7, 127,4,47,6.
Analiza elementarna dla C12H13N5OS (%)
Obliczono: C 52,34, H , ^25/44
Stwierdzono: 0 5231 , H 4^3 N 2532
ζ0Η3
Λ ο ο
I I
- chhch-chWzór -
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych guaniny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza Ci-C4-alkil ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup hydroksylowych, grupę o wzorze 2, benzyl, rybozyl, 2'-dezoksyrybozyI lub grupę o wzorze (CH2)n-OR1 , w którym n oznacza. 1 lub 2, a R1 oznacza grupę CH2CH2OH lub CH(CH2OH)2 oraz soli, znamienny tym, że 1podstawiony 5-tiokarbamoiloamino-lH-imidazolokarbonamid-4 o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyżej podane znaczenie, cyklizuje się działając solą metalu ciężkiego z grupy obejmującej sole Cu, Ag, Pb i Hg, w wodnym środowisku alkalicznym zawierającym co najmniej 4 równoważniki jonów OH-, w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, względnie działając związkiem nadtlenkowym w wodnym środowisku alkalicznym, w temperaturze około 0 - 30°C, po czym wyodrębnia się związek o wzorze 1 działając kwasem i ewentualnie przeprowadza się go w sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól metalu ciężkiego stosuje się sól miedzi.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek nadtlenkowy stosuje się nadtlenek wodoru, przy czym reakcję prowadzi się korzystnie w obecności jonów wolframianowych jako katalizatora.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK135489A DK135489D0 (da) | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL163313B1 true PL163313B1 (pl) | 1994-03-31 |
Family
ID=8103930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90284379A PL163313B1 (pl) | 1989-03-20 | 1990-03-20 | Sposób wytwarzania pochodnych guaniny PL PL PL PL PL PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223619A (pl) |
| EP (1) | EP0464112B1 (pl) |
| KR (1) | KR0142098B1 (pl) |
| AR (1) | AR245719A1 (pl) |
| AT (1) | ATE112568T1 (pl) |
| BG (1) | BG60590B1 (pl) |
| BR (1) | BR9007230A (pl) |
| CA (1) | CA2047217A1 (pl) |
| CS (1) | CS9001365A3 (pl) |
| DD (1) | DD293116A5 (pl) |
| DE (1) | DE69013146T2 (pl) |
| DK (2) | DK135489D0 (pl) |
| ES (1) | ES2061023T3 (pl) |
| FI (1) | FI97387C (pl) |
| GE (1) | GEP19971014B (pl) |
| GR (1) | GR1001096B (pl) |
| HR (1) | HRP920907B1 (pl) |
| HU (1) | HU206715B (pl) |
| IE (1) | IE62042B1 (pl) |
| LT (1) | LT3183B (pl) |
| LV (1) | LV10455B (pl) |
| NO (1) | NO178497C (pl) |
| PL (1) | PL163313B1 (pl) |
| RO (1) | RO109737B1 (pl) |
| RU (2) | RU2090566C1 (pl) |
| SI (1) | SI9010545A (pl) |
| WO (1) | WO1990011283A1 (pl) |
| YU (1) | YU47343B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264599B1 (it) * | 1993-06-14 | 1996-10-04 | Solar Chem Sa | Processo per la sintesi della 9-(2-idrossietossimetil)- guanina |
| GB9520364D0 (en) * | 1995-10-05 | 1995-12-06 | Chiroscience Ltd | Compouundds |
| US6811595B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-11-02 | Xerox Corporation | Guanidinopyrimidinone compounds and phase change inks containing same |
| US6860928B2 (en) | 2002-09-04 | 2005-03-01 | Xerox Corporation | Alkylated urea and triaminotriazine compounds and phase change inks containing same |
| US6872243B2 (en) | 2002-09-04 | 2005-03-29 | Xerox Corporation | Phase change inks containing gelator additives |
| US6761758B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-07-13 | Xerox Corporation | Alkylated tetrakis(triaminotriazine) compounds and phase change inks containing same |
| US7317122B2 (en) | 2004-12-04 | 2008-01-08 | Xerox Corporation | Curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7153349B2 (en) | 2004-12-04 | 2006-12-26 | Xerox Corporation | Phase change inks containing curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7144450B2 (en) | 2004-12-04 | 2006-12-05 | Xerox Corporation | Phase change inks containing trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7560587B2 (en) | 2004-12-04 | 2009-07-14 | Xerox Corporation | Bis[urea-urethane] compounds |
| US7314949B2 (en) | 2004-12-04 | 2008-01-01 | Xerox Corporation | Trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7220300B2 (en) | 2004-12-04 | 2007-05-22 | Xerox Corporation | Phase change inks containing bis(urea-urethane) compounds |
| TR201902746T4 (tr) | 2013-10-29 | 2019-03-21 | Swep Int Ab | Serigrafi baskılı sert lehimleme malzemesi kullanılarak bir plakalı ısı değiştiricinin sert lehimlenmesine yönelik bir yöntem. |
| CN115504977B (zh) * | 2022-09-23 | 2024-02-09 | 海南锦瑞制药有限公司 | 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56152437U (pl) * | 1980-04-14 | 1981-11-14 | ||
| US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
| US4602089A (en) * | 1982-03-12 | 1986-07-22 | Newport Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing purine compounds |
| JPS6055071B2 (ja) * | 1982-04-16 | 1985-12-03 | 四国化成工業株式会社 | イミダゾリル琥珀酸化合物および該化合物を用いるエポキシ樹脂硬化方法 |
| HUT36464A (en) * | 1983-05-24 | 1985-09-30 | Newport Pharmaceuticals | Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide |
| EP0219838A3 (en) * | 1985-10-22 | 1988-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use |
| MY101126A (en) * | 1985-12-13 | 1991-07-31 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1989
- 1989-03-20 DK DK135489A patent/DK135489D0/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-03-16 IE IE99490A patent/IE62042B1/en unknown
- 1990-03-19 HU HU902874A patent/HU206715B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 EP EP90905442A patent/EP0464112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-19 US US07/761,890 patent/US5223619A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-19 BR BR909007230A patent/BR9007230A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-19 DK DK90905442.1T patent/DK0464112T3/da active
- 1990-03-19 RU RU9093004872A patent/RU2090566C1/ru active
- 1990-03-19 WO PCT/DK1990/000077 patent/WO1990011283A1/en active IP Right Grant
- 1990-03-19 AT AT90905442T patent/ATE112568T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 CA CA002047217A patent/CA2047217A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-19 DE DE69013146T patent/DE69013146T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-19 KR KR1019910701187A patent/KR0142098B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 RO RO148411A patent/RO109737B1/ro unknown
- 1990-03-19 ES ES90905442T patent/ES2061023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-20 GR GR900100212A patent/GR1001096B/el unknown
- 1990-03-20 SI SI9010545A patent/SI9010545A/sl unknown
- 1990-03-20 YU YU54590A patent/YU47343B/sh unknown
- 1990-03-20 PL PL90284379A patent/PL163313B1/pl unknown
- 1990-03-20 AR AR90316421A patent/AR245719A1/es active
- 1990-03-20 DD DD90338906A patent/DD293116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-20 CS CS901365A patent/CS9001365A3/cs unknown
-
1991
- 1991-09-19 FI FI914418A patent/FI97387C/fi active
- 1991-09-19 NO NO913686A patent/NO178497C/no unknown
- 1991-09-19 RU SU915001705A patent/RU2042668C1/ru active
- 1991-09-20 BG BG95145A patent/BG60590B1/bg unknown
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-545/90A patent/HRP920907B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-02 LV LVP-92-250A patent/LV10455B/en unknown
-
1993
- 1993-01-27 LT LTIP297A patent/LT3183B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-08-25 GE GEAP19931494A patent/GEP19971014B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100442717B1 (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| PL163313B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych guaniny PL PL PL PL PL PL | |
| SK283193B6 (sk) | Spôsob prípravy purínových zlúčenín a medziprodukty | |
| US4824949A (en) | Process for the preparation of pyrimidines | |
| US4331666A (en) | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US5254680A (en) | Process for the preparation of 7 alpha-alkoxycephem derivatives | |
| EP0015631B1 (en) | ((4,5-dihydro-5-thioxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl)thio)acetic acid and its salts | |
| KR970008317B1 (ko) | 신규 6-아미노 피리미딘-4-티온 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US5585488A (en) | Process for producing indolocarbazole derivatives | |
| KR930010559B1 (ko) | 1-히드록시알킬크산틴류, 그의 제조방법 | |
| KR860000345B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| HU198179B (en) | Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives | |
| US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US3472847A (en) | Conversion of pyrazinoylcyanamides to pyrazinoylguanidines | |
| EP0440319A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of annelated iminothiazoles | |
| KR860001087B1 (ko) | 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| HUT67489A (en) | Loracarbef hydrochloride c1-c3 alcohol solvates and uses thereof | |
| KR0145283B1 (ko) | 신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물 | |
| KR100229175B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 | |
| JPH05345783A (ja) | アデニン誘導体の製造方法 | |
| JPS5939439B2 (ja) | ７−置換−３−ｎ，ｓ含有複素環チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体の製造法 | |
| LT3283B (lt) | Aminotiazolllinių cefalosporino darinių bei jų natrio ir kalio druskų gavimo būdas | |
| JPH0331287A (ja) | セファロスポリン化合物の合成法 | |
| GB1598074A (en) | 1,2,4-triazolidine-3,5-dione derivatives |