SI9010545A - Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates used during this procedure - Google Patents
Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates used during this procedure Download PDFInfo
- Publication number
- SI9010545A SI9010545A SI9010545A SI9010545A SI9010545A SI 9010545 A SI9010545 A SI 9010545A SI 9010545 A SI9010545 A SI 9010545A SI 9010545 A SI9010545 A SI 9010545A SI 9010545 A SI9010545 A SI 9010545A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- substituted
- treatment
- carboxamide
- salts
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DANSKA
POSTUPAK ZA DOBIJANJE DERIVATA 9-SUPSTITUISANOG GVANINA I INTERMEDIJERI KOJI SE UPOTREBLJAVAJU U OVOM POSTUPKU . OBLAST TEHNIKE_
Ovaj pronalazak je iz oblasti oraanske i farmaceutske hemije. Prema Medjunarodnoj patentnoj klasifikaciji spada u grupu C 07 i A 61 K.
2. TEHNIČKI PROBLEM
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje derivata 9-supstituisanog gvanina opšte formule I
u kojoj je R C1“C4 alkil opciono supstituisan sa jednom ili više hidroksilnih grupa, ili je R
2.
H3C CH3 \ /
C / \ o o I I
CH2CH2-CH-CHa i
benzil, ribozil, 2'-dezoksiribozil ili (CH2)n-OR gde je n 1 ili 2, i R1 je CH2CH2OH ili /CH2°H
CH^ 'x'ch2oh ili njihove soli.
Jedinjenja ovog tipa su terapeutski aktivna jedinjenja koja imaju antivirusno dejstvo ili su intermedijeri za dobijanje jedinjenja koja su od interesa u tehnologiji gena.
3. STANJE TEHNIKE
Poznato je (J. Org. Chem. 51 1277-1282 (1986)) da se gvanozin može dobiti iz 4-karboksamid -5-amino-l-ribofuranozil imidazola postupkom u tri stupnjeva koji obuhvata kondenzaciju sa derivatima karbodiimida, ciklizaciju sa PdO i tretiranje sa NH^OH. Ovaj postupak nije atraktivan pošto zahteva upotrebu toksičnog jedinjenja fozgena da bi se dobili derivati karbodiimida i pošto je za ciklizaciju i naknadno tretiranje sa NH^OK potrebno veoma dugo vreme.
Takodje je poznato da se jedinjenje formule I u kojoj je R H može dobiti postupkom u kome se jedinjenje formule II
H
3.
prvo metiluje, pri čemu se obrazuje odgovarajuče tiometil jedinjenje, koje se zatim ciklizuje u alkalnom medijumu (A. Yamazaki, Nucl. Acids. Res., 3, 1976, 251-259). Ovaj postupak ima taj nedostatak, što se kao nuz proizvod obrazuje metilmerkaptan, koji je toksičan i izaziva zločudno bujanje, a osim toga prinos je mali. U članku je objavljeno da nije moguča ciklizacija jedinjenja II upotrebom soli teškog metala HgO.
4. REŠENJE PRONALASKA
Medjutim, mi smo iznenadjujuče pronašli da je moguče da se izvede ciklizacija N -supstituisanih derivata jedinjenja formule II bez prethodnog metilovanja, a upotrebom soli teškog metala u alkalnom medijumu ili upotrebom peroksi jedinjenja.
Postupak prema pronalasku se karakteriše time što se 1-supstituisani 5-(tiokarbamoil)amino-1H-imidazolo-4-karboksamid opšte formule III
H2NOC
HzNCNH/ZXXsM
I I
S R u kojoj R ima isto značenje kao u formuli I, ciklizuje *
a) tretiranjem sa soli teškog metala iz grupe od Cu-, Ag-,
Pb- i Hg-soli u vodenom alkalnom medijumu koji sadrži najrpnpe četiri ekvivalenta OH jonaf na temneraturi od oko 0°C do temnerature refluksa, ili
b) tretiraniem sa neroksi iedinieniem u vodenom alkalnom mediiumu na temneraturi od oko 0-30°C.
.
posle čega se izoluje I tretiranjem sa kiselinom, i ako se želi, prevodi se u so.
Polazna jedinjenja formule III
H2N0C
ΙΙΓ,
I i $ R u kojoj je R C^-C^-alkil opciono supstituisan sa jednom ili sa više hidroksilnih grupa, ili je R h3c ch3 \ / benzil, ribozil, 2'-dezoksiribozil ili (CH„) -OR .gde je n z* n ili 2, i R je CH2CH2OH ili CH2OH
CH^
CH2OH ili njihove soli, su nova jedinjenja, i pronalazak stoga dalje obuhvata ova jedinjenja kao intermedijere za dobijanje 9-supstituisanih derivata avanina formule I.
Polazni materijali formule III mogu da se dobiju reakcijom 1-supstituisanih 5-amino-lH-imidazol-4-karboksamida formule IV
5.
u kojoj R ima isto značenje kao u formuli I i u kojoj hidroksilne grupe, ako ih ima, u R moctu da budu acilovane, sa acilizotiocijanatom i zatim podvrgnute hidrolizi da bi se uklonila N-acil grupa i bilo koje druge acil grupe.
Jedinjenja formule IV mogu da se dobiju alkilovanjem poznatog jedinjenja 5-amino-lH-imidazol-4-karboksamida na poznat način.
Najbolji način za izvodjenje pronalaska
Postupak prema pronalasku u varijanti a) prvenstveno se izvodi upotrebljavajuči bakarnu so kao so teškog metala.
Pri torne se dobija visok prinos sa jeftinim_reagensom.
Osim toga, pronalazak se u varijanti a) pogodno izvodi na taj način, što se vodeni alkalni medijum obezbedjuje sa hidroksidom alkalnog metala, prvenstveno sa natrijum ili kalijum hidroksidom.
Postupak prema pronalasku u varijanti b) se prvenstveno izvodi upotrebljavajuči vodonik peroksid kao peroksidno jedinjenje, a u prisustvu volframatnih jona kao katalizatora.
DOBIJANJE POLAZNIH MATERIJALA
Pobijanje 5-(N'-benzoiltiokarbamoil)amino-1-metil-lH-imidazol4-karboksamida
5-Amino-l-metil-lH-imidazol-4-karboksamid (6,5 g, 45 mM) i benzoilizotiocijanat (7,7 g, 47 mM) se refluksuju u acetonu (90 ml) u toku 4 sata pod N». Posle hladjenja u kupatilu od ' leda, obrazovani proizvod se profiltrira, opere se sa acetonom i osuši. Na taj način se izoluje 13,0 g (95%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha, t.t. 194-196°C.
6.
5-(N1-benzoiltiokarbamoil)amino-1-eti1-1H-imidazol-4-karboksamid se dobija na sličan način iz 5-amino 1-etil-1H-imidazol-4-karboks amida, t.t. 178-180°C.
5-(N'-benzoiltiokarbamoil)amino -1- (1-propil)-1H-imidazol-4karboksamid se dobija na sličan način iz 5-amino-l-(1-propil)lH-imidazol 4-karboksamida, t.t. 163-164°C.
5-(N1-benzoiltiokarbamoil)amino-l-benzil-lH-imidazol-4karboksamid se dobija na sličan način iz 5-amino-l-benzil-lHimidazol-4-karboksamida, t.t. 181-182,5°C.
1—/(2-Hidroksietoksi)metil/-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol4-karboksamid.
5-Amino-l-//2-(acetiloksi)etoksi/metil/-lH-imidazol-4-karboksamid (44'°g, 182 mM) i benzoilizotiocijanat (29,7 g, 182 mM) se refluksuju u acetonu (430 ml) u toku 1 sata. U dobljeni rastvor se dodaje metanol (438 ml) i kalijum karbonat (14,9 g, 108 mM) rastvoren u vodi (45 ml) posle čega se smeša refluksuje u toku 4 sata. Posle hladjenja na sobnu temperaturu dodaje se sirčetna kiselina do pH vrednosti od 8. Obrazovani proizvod se profiltrira na 0°C, opere se i osuši. Na taj način se izoluje 39,2 g (83%) naslovnog jedinjenja kao belog praha, t.t. 181-182°C (rasp.). uzorak kristalisan iz vode imao je t.t. 182-183°C (rasp.). 13C-NMR(DMSO-d6) ?ppm: 183.9; 163.7; 134.9; 129.3; 127.9; 74.0; 70.4; 59.7.
Izračunato za CgH^N^O^S:
nadjeno:
| 37.06%, | H | 5.05%, | N | 27.01% |
| 12.37% | ||||
| 36.92%, | H | 6.07%, | N | 27.30% |
| 12.28%. |
7.
1-/1,3-Dihidroksi- (2-propiloksi)metil/-5- (tiokarbamoil) aminolH-imidazol-4-karboksamid se dobija na sličan način iz 5-amino-/!,3-dihidroksi-(2-propiloksi)metil/-lH-imidazol-4-
| karboksamida, | t.t. 185°C | (rasp.) | 13 C-NM) | R(DM§O-dg) | S | ppm: |
| 183.8; 163.9; | 134.8; 129. | .8; 127. | ,9; 80.2; | 73.5; 60. | 7. | |
| Izračunato za | C9H15N5O4S: | : C | 37.36%, | H 5.23%, | N | 24.21%, |
| S | 11.08% | |||||
| nadjeno: | C | 37.34%, | H 5.16%, | N | 23.81%, | |
| S | 10.76%. |
1-/(2-Hidroksietoksi)metil/-5-(tiokarbamoil·)amino-IH-imidazol4-karboksamid
Benzoilhlorid (5,9 g 42 mM) se, pod t dodaje ukapavanjem u rastvor amonijumtiocijanata (3,2 g 42 mM) u acetonu (80 ml) na 25°C u toku 5 minuta. Posle refluksa u toku 15 minuta, ohladi se na 20°C, i obrazovani amonijum hlorid se profiltrira i opere se sa acetonom (20 ml).
U filtrat se dodaje 5-amino-l-//2-(acetiloksi)etoksi/metil/lH-imidazol-4-karboksamid (9,7 σ 40 mM). Smeša se refluksuje pod N£ u toku 90 minuta. Zatim se dodaje metanol (80 ml) i kalijum karbonat (5,8 g, 42 mM) rastvoren u vodi (12 ml) i smeša se refluksuje 8 sati pod - Dodaje se voda /70 ml) da bi se hidrolizovala smeša, i tretira se sa aktiviranim ugljem na 25°C. Rastvor se tada uparava na oko 70 ml, i pH vrednost se podesi sa sirčetnom kiselinom na 7.0. Posle hladjenja na 5°C dobljeni proizvod se profiltrira, opere se sa vodom i osuši. Na taj način se izoluje 8,0 g (77%) naslovnog jedinjenja kao belog praha, t.t. 178-180°C (rasp.). HPLC pokazuje > 96% čistoče.
>·*
8.
1—/(2-Hidroksietoksi)metil/-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol4- karboksamid.
Acetil hlorid (1,6 g, 21 mM) se, pod N2, dodaje ukapavanjem u rastvor amonijum tiocijanata (1,6 g, 21 mM) u acetonu (30 ml) na 25°C u toku 5 minuta. Posle refluksa u toku 15 minuta ohladi se na 20°C, i obrazovani amonijum hlorid se profiltrira i operw se sa acetonom (10 ml).
U filtrat se dodaje 5-amino-l-//2-(acetiloksi)etoksi/metil/lH-imidazol-4-karboksamid (4,8 g, 20 mM). Smeša se refluksuje pod N2 u toku 20 sati. Zatim se dodaje metanol (40 ml) i kalijum karbonat (5,8 g, 42 mM) rastvoren u vodi (12 ml) i smeša se refluksuje 7 sati pod N2· Dodaje se voda (50 ml) da bi < hidrolizovala smeša, i tretira se sa aktiviranim uhljem na 25 C. Rastvor se tada unarava na oko 30 ml i pH se podesi sa sirčetnom kiselinom na 7.0. Posle hladjenja na 5°C obrazovani nroizvod se filtrira, opere se sa vodom i osuši se. Na taj način se izoluje
3,2 g (62%) naslovnog jedinjenja kao belog nraha, t.t. 175177°C (rasp.). HPLC pokazuje >94% čistoče.
1-Metil-5-(tiokarbamoil)amino-IH-imidazol-4-karboksamid
5- (N '-benzoiltiokarbamoil)amino-1-metil-IH-imidazol-4-karboksamid (12,1 g, 40 mM) se dodaje u smešu acetona i metanola (1:1) (200 ml). Dodaje se kalijum karbonat (2,8 g , 20 ml) rastvorenog. u vodi (12 ml). Reakciona smeša se refluksuje 6 sati ood N2, posle čega sa dodaje sirčetna kiselina (2,9 n, 48 mM.) . Posle mešanja u kupatilu od leda, proizvod se filtrira, onere se i osuši. Na taj način se izoluje 7,7 g (96%) naslovnon jedinjenja kao belog praha, t.t. 27Q-274°C (rasp.) (konverzija započinje na oko 220°C).
Uzorak kristalisan i.z vode se topi na 280-283°C (rasp.) (konverzija započinje na, oko 22Q°C). 13C-NMR(DMSO-dg) ppm: 184.0, 163.9; 134,8; 130.2; 127.3; 30.9.
.
Izračunato za C.H N OS: C 36.17%, H 4.55%,
9 5 izračunato: C 36.06%, H 4.53%,
N 35.16% N 35.05% l-Etil-5-(tiokarbamoil)amino-ΙΗ-imidazol-4-karboksamid se dobija na sličan način iz 5-(N-benzoiltiokarbamoil)aminol-etil-lH-imidazol-4-karboksamid, t.t. 265-268°C (raso.).
13C-NMR(DMSO-d,) B Pom: 183.«; 163.9; 133.8; 129.1; 127.«i, 39.0; 15.2. b
Izračunato za C_H,,NcOS: C 39.42%, H 5.20%, N 32.84^/ 115 nadjeno: C 39.37%, H 5.19%, N 32.71%
1- (1-propil) -5- (tiokarbamoil)amino-lH-imidazbl-4-karboksamid se dobija na sličan način iz (5-(N-benzoiltiokarbamoil)amino-1 (1-propil)-lH-imidazol-4-karboksamida, 1.1. 197-19.8°c (rasp.). 13C-NMP(DMSO-dg) opm: 183.8; 163.9; 134.4; 129,2; 127.7:,
45.7; 22.7; 10.8.
Izračunato za CoH._Nc0S: C 42.27%, H 5.77%, N 30.81% o 13 5 nadjeno C 42.16%, H 5.84%, N 30,.86%
1-Benzil-5-(tiokarbamoi1)amino-lH-imidazo1-4-karbok samid se dobija na sličan način iz 5-(N-benzoiltiokarbamoil)aminol-benzil-lH-imidazol-4-karboksamida, t.t. 264-266% (rasp.) (konverzija započinje na oko 205°C . C-NNP. (DMSO-dg) F' ppm;
183.8; 163.9; 136.5; 134.5; 129.6; 128.6; 127.7; 127.4; 47,6.
Izračunato za nadjeno:
C 52.34%, H 4.76%, C 52.31%, H 4.73%,
N 25.44% N 25.52%
10.
Sledeči primeri ilustruju postupak prema pronalasku. Primeri 1-7 ilustruju postupak varijante a), a primeri 8-12 ilustruju postupak varijante b).
PRIMER 1
9-Metilgvanin l-Metil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamid (3,98 g, 20 mM) se rastvori u 1 N natrijum hidroksidu (160 ml). Dodaje se bakar acetat, H^O (4,6 g, 23 mM) i reakciona smeša se tada refluk suje u toku 1 sata. Posle hladjenja na 50°C obrazovani bakar sulfid sa profiltrira. Filtrat se zakiseli sa sirčetnom kiselinom do oH 5.o. Dobiveni proizvod se profiltrira na 25°C, opere se sa vodom i osuši. Na taj način se izoluje 3,16 g (96%) naslovnog jedinjenja kao beloa praha, t.t. > 300°C.
C-NMR(1n NaOD) 0 ppm: 170.7; 163.6; 154.0; 141.4; 120,0;
32.2
Izračunato za CgH^N^O: nadjeno:
C 43.63%, H 4.27%, N 42.41% C 43.05%, H 4.20%, N 41.95%,
PRIMER 2
9-Etilgvanin
9-Etilgvanin se dobija na sličan način iz l-etil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamida, t.t. > 300°C.
Izračunato za nadjeno:
C?H9N5O, 1/4 H20 C 45.77%, C 45.52%,
H 5.21%, N 38.13% H 5.00%, N 38.04%
PRIMER 3
9-(1-Propil)gvanin
9-(1-Propil)gvanin se dobija na sličan način iz 1-(1-propil)5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamida, t.t. >300°C. 13C-NMR(DMSO-dg) δ ppm: 156.8; 153.3; 151.0; 137.4; 116.5; 44.2; 22.7; 10.8.
Izračunato za ΟθΗ^^Ο: C 49.73%, H 5.74%, N 36.25% nadjeno: C 49.50%, H 5.76%, N 36.30%
PRIMER 4
9-Benzilgvanin
9-Benzilgvanin se dobija na sličan način iz l-benzil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamida, t.t. 305-308°C. 13C-NMR(DMSO-dg) C ppm: 157.0; 153.8; 151.2; 137.6; 137.3; 128.7; 127.6; 127.2; 116.6; 45.9.
Izračunato za C^H^NgO: C 59.74%, H 4.59%, N 29.03%
V Nadjeno: C 59.50%, H 4.51%, N 28.91%
12.
PRIMER 5a
9-/(2-Hidroksietoksi)metil/gvanin (Aciklovir)
1-/2 -Hidroksietoksi)metil/-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol4-karboksamid (10,0 g, 38,6 mM) se dodaje u suspenziju bakar sulfata (7,0 g 44 mM) u 6 N natrijum hidroksidu (80 ml) i meša se na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. HPLC pokazuje 100% prinos. Posle filtracije u filtrat se dodaje 50% vodeni rastvor sircetne kiseline (80 ml). Posle kratkog perioda refluksa materijal se ohladi na 5°C. Proizvod se profiltrira i kristališe se iz vode, vrši se tretiranje sa aktiviranim ugljem. Na ovaj način se izoluje 7.8 g (85%) 9-/(2-hidroksietoksi)metil/ gvanina, 3/4 H„O (Aciklovira) kao belog praha. HPLC pokazuje ?99% čistoču, t.t. oko 250°C (rasp.). C-NMR(DMSO-dg) o ppm: 156.8; 153.8; 151.4; 137.8; 116.5; 72.1; 70.4 i 59.9.
Izračunato za CgH^N^Og, 3/4 H2O C 40.25%, H 5.28%, N 29.34% Nadjeno: C 40.39%, H 5.22%, N 29.37%
PRIMER 5b
9-/(2-Hidroksietoksi)metil)gvanin (Aciklovir)
9-/(2-Hidroksietoksi)metil/-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol4^-karboksaDiid (1,30 g 5,0 mM) se dodaje u suspenziju bakar acetata, H2O (1,15 g, 5.75 mM) u 1 N natrijum hidroksidu (60 ml) i refluksuje se u toku 30 minuta. HPLC pokazuje 100% prinos.
Posle filtracije, u filtrat se dodaje sirčetna kiselina (5 ml) i zatim se vrši zagrevanje sa aktiviranim ugljem. Ugalj se profiltrira, posle čega se materijal ohladi na 5°C. Staloženi proizvod se profiltrira, opere se sa vodom i osuši. Na taj način se izoluje 0,92 g (77%) 9-/(2-hidroksietoksi)metil/gvanin, 3/4 H20, kao beo prah. HPLC pokazuje > 99% čistoče.
Upotreba drugih soli teških metala i različitih količina natrijum hidroksida u postupku iz primera 5 ilustrovana je u sledečoj tabeli.
.
Dobijanje Aciklovira1 / (2-Hidroksietoksi)metil/
5- (tiokarbamoil)amino-lHimidazol-4-karboksamid
Me „ Λ„ Aciklovir
NaOH
| ' Metalni j on mola | Konc. NaOH N | Mola NaOH/ mola polaz- nog jed. | reakciona cemp . •c | reakcion vreme sati | > prino: prema HPLC % | izo- lova- no prinos O. Ό |
| Cu++(1.15) | 0.1 | 4 | 100 | 2 | 42 | - |
| Cu++(1.15) | 0.1 | 12 | 100 | 1 | 88 | - |
| Cu++(1.15) | 1.0 | 6 | 25 | 45 | 94 | - |
| Cu++(1.15) | 1.0 | 6 | 100 | 1 | .9 7 | - |
| Cu++(1.15) | 1.0' | 12 | 100 | 0.5 | 100 | 77 |
| Cu++(1.15) | 3.0 | 12 | 0 | 45 | 95 | - |
| Cu++(1.15) | 6.0 | 12 | 25 | 4 | 100 | 85 |
| Cu**(1.15) | 6.0 | 12 | 25 | 2 | 100 | 84 |
| Hg++(1.15) | 3.0 | 12 | 100 | 0.5 | 87 | - |
| Ag+(2.30) | 3.0 | 12 | 100 | 2 | 100 | - |
| Pb++(1.15) | 3.0 | 12 | 100 | 2 | 26 |
14.
PRIMER 6
9-/1,3-dihidroksi-(2-propiloksi)metil/gvanin
1-/1,3-Dihidroksi-(2-propiloksi)metil/-5-(tiokarbamoil)aminolH-imidazol-4-karboksamid (0,58 g, 2,0 mM) se dodaje u suspenziju bakar sulfata (0,32 g, 2,3 mM) u 3 N natrijum hidroksidu (8 ml) i refluksuje se u toku 1 sata. HPLC pokazuje 100% prinos Posle filtracije, u filtrat se dodaje 33% vodeni rastvor sirčet
X ne kiseline (6 ml) i refluksuje se ponovno dok se tretira sa aktiviranim ugljem. Ugalj se profiltrira i rastvor se ohladi na 5°C. Filtracijom, pranjem sa vodom i sušenjem dobija se o,33 g (61%) 9-/1,3-dihidroksi-(2-propiloksi)metil/gvanina,
| 3/4 H20 kao | belog | praha, | t.t. oko 245°C (rasp. | .) | 13C-NMR(DMSO- |
| dg) of ppm; | 157.0; | 153.9; | 151.3; 137.6; 116.3; | 79 | .9; 71.4; 60.8 |
| Izračunato | za C θ H | 13N5°4' | 3/4,H2O: C 40.22%, | H | 5.43%, |
| N 26.o6% | . 1 | ||||
| Nadjeno: | C 40.25%, | H | 5.31%, | ||
| N 25.58%. |
PRIMER 7
9- -D-Ribofuranozil gvanin (gvanozin)
5-Amino-l-(p-D-ribofuranozil)-lH-imidazol-4-karboksamid (5,0 g, 19,4 mM) i benzoilizotiocijanat (3,3 σ, 20 mM) se mešaju na sobnoj temperaturi u DMF (40 ml) 1 sat. Oslobadja se rastvarača u vakuumu dobijenom sa vodenim mlazom. Ostatak se rastvara u metanolu (160 ml) i dodaje se kalijum karbonat (1,6 g , 11,6 mM) u vodi (8 ml), posle čega se smeša refluksuje 2 sata. Posle hladjenja na sobnu temperaturu dodaje se sirčetna kiselina do pH 6. Reakciona smeša se uparava u vodeno-mlaznom vakuumu i ostatak se kristališe iz etanola. Na taj način se izoluje 5,0 g sirovog 1-(A - D-ribofuranozil)-5-(tiokarbamoil)13 .
amino-lH-imidazol-4-karboksamida. HPLC pokazuje čistoču od oko 65% (ostatak od 35% je u suštini kalijum acetat).
Sirovi proizvod 1-(p-D-ribofuranozil)-5-(tiokarbamoil)aminolH-imidazol-4-karboksamid (5,0 g) se dodaje u suspenziju bakar sulfata (2,9 g 18 mM) u 3 N natrijum hidroksidu (60 ml) i refluksuje se 1 sat. Posle filtracije u filtrat se dodaje 33% vodeni rastvor sirčetne kiseline (30 ml) i ponovno se refluksuje uz tretiranje sa aktiviranim ugljem. Ugalj se profiltrira, i rastvor se ohladi na sobnu temperaturu preko noči. Filtracija, pranje sa vodom i sušenje daje 2,0 g (65%) 9-^ -D-ribofuranozil gvanina, ^0 (gvanozina, H20) kao belog praha, t.t. 250°C (rasp.) Proizvod je ima iste fizičke podatke kao i autentičan uzorak gvanozina, H2O.
PRIMER 8
9-(1-Propil)gvanin
1-(1-Propil)-5-tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4· karboksamid (1,14 g, 5,0 mM) i natrijum volframat (0,2 g) se rastvore u
N natrijum hidroksidu (50 ml) na 0°C. Ukapavanjem na 0--10°C u toku 30 minuta se dodaje 35% vodonik peroksid (1,8 ml, 20 mM) u vodi (5 ml). Posle mešanja u kupatilu od leda u toku 1 sata, pH se podesi sa sirčetnom kiseljnom na 5. Obrazovani proizvod se profiltrira, opere se sa vodom i osuši. Na taj način se izoluje 0,41 g (42%) naslovnog jedinjenja kao belog praha. HPLC pokazuje J> 98% čistoču. Proizvod je imao iste fizičke podatke kao i proizvod iz primera 3.
PRIMER 9
9-Benzilgvanin
1-Benzil 5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamid (2,75 g, 10,0 mM) i natrijum volframat (0,1 g) se suspenduju u 6 N natrijum hidroksidu (20 ml) na 5°C. Dodaje se ukapavanjem na 5-15^ u toku 30 minuta 35% vodonik peroksid (4,0 ml, 44 mM)
16.
U dobijenu reakcionu smešu se dodaje voda (60 ml). Posle mešanja u toku 1 sata u kupatilu od leda, pH se podešava na 5 sa hlorovodoničnom kiselinom. Obrazovani proizvod se profiltrira, opere se sa vodom i osuši se. Na taj način se izoluje 1,30 g (54%) naslovnog jedinjenja kao belog praha. HPLC pokazuje oko 98% čistoče. Proizvod je imao iste fizičke podatke kao i proizvod iz primera 4.
PRIMER 10
9-Metilgvanin
9-Metilgvanin se dobija na sličan način iz l-metil-5-(tiokarbamoil) amino- lH-imidazol-4-karboksamida . Proizvod je imao iste fizičke podatke kao i proizvod iz primera 1.
PRIMER 11
9-Etilgvanin
Etilgvanin se dobija na sličan način iz l-etil-5-(tiokarbamoil) amino-lH-imidazol-4-karboksamida . Proizvod je imao iste fizičke podatke kao i proizvod iz primera 2.
PRIMER 12
9-/(2-Hidroksietoksi)metil/gvanin ( Aciklovir)
1-/(2-Hidroksietoksi)metil/-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol4-karboksamid (2,59 g, 10,0 mM) i natrijum volframat (0,05 g) se rastvore'u 6 N natrijum hidroksidu (20 ml) na 5°C. U toku 15 minuta se dodaje ukapavanjem 35% vodonik peroksid (4,0 ml, 44 mM) na 5-15°C. Posle mešanja 15 minuta na 0-5°C HPLC pokazuje 59% naslovnog jedinjenja. pH Vrednost reakcione smeše se
17.
podesi sa 25% vodenim rastvorom sirčetne kiseline na 5-5. Dobijeni proizvod se profiltrira, opere se sa vodom i osuši se pri čemu se dobija 1,13 g (50%) naslovnog jedinjenja kao belog praha. HPLC pokazuje čistoču od oko 97%. Proizvod je imao iste fizičke podatke kao o proizvod iz primera 5.
Claims (4)
1. Postopek za pridobivanje derivatov 9-substituiranega gvanina splošne formule I v kateri je R C^-C^-alkil opcijsko substituiran z eno ali več hidroksi1 ni h skupin, ali pa je R
H3C CH3 \ /
C / \ ϊ k benzil, ribozil, 2’-dezoksiribozi1 ali (CH^n-OR1, kjer je n 1 ali 2, in R1 je CH2CH20H ali
CH-OH
A λ
CH
CH2OH in njihovih soli, označen s tem, da se i- substituirani 5(tiokarbamoil) ani i no-ΙΗ-i m i dazol-4-karboksamid splošne formul e III h2noc
-rt-
N
N
R
HoMCNH
I
III.
v kateri ima R isti pomeri kot v formuli I, ciklira
a) s tretiranjem s solmi težkih kovin iz skupine Cu-, Ag-, Pb- in Hg-soli v vodnem alkalnem mediju, ki vsebuje najmanj štiri ekvivalente ionov OH pri temperaturi 0° C do temperature ref1uksa, ali
b) s tretiranjem s peroksi spojino v vodnem alkalnem mediju pri temperaturi okoli 0-30° C, po Čemer izoliramo I s tretiranjem s kislino in, Ce želimo, ga prevedemo v sol.
2. Postopek v skladu z zahtevkom la, označen s tem, da je sol težke kovine bakrova sol.
3. Postopek v skladu z zahtevkom lb, označen s tem, da je peroksi spojina vodikov peroksid, reakcija pa se v prvi vrsti izvede v prisotnosti volframatnih ionov kot katalizatorjev.
4. Intermediati, ki se uporabljajo za pridobivanje gvanina splošne formule (I), v skladu z zahtevkom 1, označeni s tem, da so 1-substituirani 5-(tiokarbamoi1)amino-ΙΗ-imidazol-4karboksamidi splošne formule III —2θ—
H2N0C
III.
v kateri je R C-^-C^-al kil opcijsko substituiran veC hidroksilnih grup, ali pa je R
H3C ch3 \ /
C / \ o o 1 I ch2ch2-ch—ch2 benzil, ribozil, 2’-dezoksiribozi1 ali (C^Jp-ORl 1 ali 2, in R1 je CHoCHnOH ali
L L.
z eno ali kjer je n
CH2OH
CH
CH2OH ali njihove soli.
Za A/S GEA FARMACEUTISK FABRIK 89, Holger Danskes Vej DK-2000 Frederiksberg Danska z f; /x
POSTOPEK ZA PRIDOBIVANJE DERIVATOV 9-SUBSTI TU I RANEGA GVANINA IN INTERMEDIATI, KI SE UPORABLJAJO V TEM POSTOPKU
IZVLEČEK
Postopek za pridobivanje derivatov 9-substituiranega gvanina s p 1 o S n e formule I, v kateri je R Cj-C^-alkil opcijsko substituiran z eno ali več hidroksilnih grup, ali je R h3c ch3 \ / c z \ o o I I
CH2CH2-CH—CH2 benzil, ribozil, 2'-dezoksiribozi1 ali (CH2)n~OR^, kjer je n 1 ali 2, R1 pa je CH2-CH20H ali ch2oh
CH ch2oh ali njihovih soli, v katerem se 1-substituirani 5-(tiokarbamoi1)-amino-ΙΉimidazol-4-karboksamid sploSne formule III, h2noc h2ncnh $
kjer ima R isti pomen kot v formuli I, ciklira
a) s tretiranjem s solmi težkih kovin iz skupine Cu-, Ag -, Pb- in Hg-soli v vodnem alkalnem mediju, ki vsebuje najmanj Štiri ekvivalente ionov OH pri temperaturi približno 0° C do temperature refluksa, ali
b) s tretiranjem s peroksi spojino v vodnem alkalnem mediju pri temperaturi okoli 0-30° C, po čemer izoliramo I s tretiranjem s kislino in, če želimo, ga prevedemo v sol. Izum obsega dalje intermediate, ki se uporabljajo za pridobivanje zgoraj omenjenih spojin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK135489A DK135489D0 (da) | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden |
| YU54590A YU47343B (sh) | 1989-03-20 | 1990-03-20 | Postupak za dobijanje derivata 9-supstituisanog gvanina i intermedijeri koji se upotrebljavaju u ovom postupku |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9010545A true SI9010545A (en) | 1997-08-31 |
Family
ID=8103930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9010545A SI9010545A (en) | 1989-03-20 | 1990-03-20 | Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates used during this procedure |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223619A (sl) |
| EP (1) | EP0464112B1 (sl) |
| KR (1) | KR0142098B1 (sl) |
| AR (1) | AR245719A1 (sl) |
| AT (1) | ATE112568T1 (sl) |
| BG (1) | BG60590B1 (sl) |
| BR (1) | BR9007230A (sl) |
| CA (1) | CA2047217A1 (sl) |
| CS (1) | CS9001365A3 (sl) |
| DD (1) | DD293116A5 (sl) |
| DE (1) | DE69013146T2 (sl) |
| DK (2) | DK135489D0 (sl) |
| ES (1) | ES2061023T3 (sl) |
| FI (1) | FI97387C (sl) |
| GE (1) | GEP19971014B (sl) |
| GR (1) | GR1001096B (sl) |
| HR (1) | HRP920907B1 (sl) |
| HU (1) | HU206715B (sl) |
| IE (1) | IE62042B1 (sl) |
| LT (1) | LT3183B (sl) |
| LV (1) | LV10455B (sl) |
| NO (1) | NO178497C (sl) |
| PL (1) | PL163313B1 (sl) |
| RO (1) | RO109737B1 (sl) |
| RU (2) | RU2090566C1 (sl) |
| SI (1) | SI9010545A (sl) |
| WO (1) | WO1990011283A1 (sl) |
| YU (1) | YU47343B (sl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264599B1 (it) * | 1993-06-14 | 1996-10-04 | Solar Chem Sa | Processo per la sintesi della 9-(2-idrossietossimetil)- guanina |
| GB9520364D0 (en) * | 1995-10-05 | 1995-12-06 | Chiroscience Ltd | Compouundds |
| US6811595B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-11-02 | Xerox Corporation | Guanidinopyrimidinone compounds and phase change inks containing same |
| US6860928B2 (en) | 2002-09-04 | 2005-03-01 | Xerox Corporation | Alkylated urea and triaminotriazine compounds and phase change inks containing same |
| US6761758B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-07-13 | Xerox Corporation | Alkylated tetrakis(triaminotriazine) compounds and phase change inks containing same |
| US6872243B2 (en) | 2002-09-04 | 2005-03-29 | Xerox Corporation | Phase change inks containing gelator additives |
| US7144450B2 (en) | 2004-12-04 | 2006-12-05 | Xerox Corporation | Phase change inks containing trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7317122B2 (en) | 2004-12-04 | 2008-01-08 | Xerox Corporation | Curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7220300B2 (en) | 2004-12-04 | 2007-05-22 | Xerox Corporation | Phase change inks containing bis(urea-urethane) compounds |
| US7560587B2 (en) | 2004-12-04 | 2009-07-14 | Xerox Corporation | Bis[urea-urethane] compounds |
| US7314949B2 (en) | 2004-12-04 | 2008-01-01 | Xerox Corporation | Trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7153349B2 (en) | 2004-12-04 | 2006-12-26 | Xerox Corporation | Phase change inks containing curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| EP3062949B2 (en) | 2013-10-29 | 2023-05-24 | SWEP International AB | A method of brazing a plate heat exchanger using scren printed brazing material |
| CN115504977B (zh) * | 2022-09-23 | 2024-02-09 | 海南锦瑞制药有限公司 | 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56152437U (sl) * | 1980-04-14 | 1981-11-14 | ||
| US4602089A (en) * | 1982-03-12 | 1986-07-22 | Newport Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing purine compounds |
| US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
| JPS6055071B2 (ja) * | 1982-04-16 | 1985-12-03 | 四国化成工業株式会社 | イミダゾリル琥珀酸化合物および該化合物を用いるエポキシ樹脂硬化方法 |
| HUT36464A (en) * | 1983-05-24 | 1985-09-30 | Newport Pharmaceuticals | Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide |
| EP0219838A3 (en) * | 1985-10-22 | 1988-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use |
| MY101126A (en) * | 1985-12-13 | 1991-07-31 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1989
- 1989-03-20 DK DK135489A patent/DK135489D0/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-03-16 IE IE99490A patent/IE62042B1/en unknown
- 1990-03-19 RU RU9093004872A patent/RU2090566C1/ru active
- 1990-03-19 WO PCT/DK1990/000077 patent/WO1990011283A1/en active IP Right Grant
- 1990-03-19 HU HU902874A patent/HU206715B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 CA CA002047217A patent/CA2047217A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-19 RO RO148411A patent/RO109737B1/ro unknown
- 1990-03-19 KR KR1019910701187A patent/KR0142098B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 AT AT90905442T patent/ATE112568T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 BR BR909007230A patent/BR9007230A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-19 EP EP90905442A patent/EP0464112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-19 DE DE69013146T patent/DE69013146T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-19 ES ES90905442T patent/ES2061023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-19 DK DK90905442.1T patent/DK0464112T3/da active
- 1990-03-19 US US07/761,890 patent/US5223619A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-20 PL PL90284379A patent/PL163313B1/pl unknown
- 1990-03-20 CS CS901365A patent/CS9001365A3/cs unknown
- 1990-03-20 SI SI9010545A patent/SI9010545A/sl unknown
- 1990-03-20 DD DD90338906A patent/DD293116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-20 YU YU54590A patent/YU47343B/sh unknown
- 1990-03-20 GR GR900100212A patent/GR1001096B/el unknown
- 1990-03-20 AR AR90316421A patent/AR245719A1/es active
-
1991
- 1991-09-19 RU SU915001705A patent/RU2042668C1/ru active
- 1991-09-19 FI FI914418A patent/FI97387C/fi active
- 1991-09-19 NO NO913686A patent/NO178497C/no unknown
- 1991-09-20 BG BG95145A patent/BG60590B1/bg unknown
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-545/90A patent/HRP920907B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-02 LV LVP-92-250A patent/LV10455B/en unknown
-
1993
- 1993-01-27 LT LTIP297A patent/LT3183B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-08-25 GE GEAP19931494A patent/GEP19971014B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9010545A (en) | Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates used during this procedure | |
| KR100343481B1 (ko) | N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘유도체의제조방법 | |
| FI96513C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5336770A (en) | Transglycosilation process for producing acyclic nucleosides | |
| EP0547910B1 (en) | A process for preparing 2-chloro-2'-deoxyadenosine | |
| HU204829B (en) | Process for producing purine derivatives with antiviral effect | |
| US6252075B1 (en) | Process for producing purine derivatives | |
| CZ215693A3 (en) | Novel carbazole derivatives, and process for preparing thereof | |
| HU196396B (en) | Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid | |
| EP1634882A1 (en) | Inosine derivative and process for producing the same | |
| US4423219A (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| FI94959B (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia | |
| HU192795B (en) | Process for the elimination of 1-sulphonyl group of substituted benzimidazoles | |
| IE61090B1 (en) | Processes for the preparation of benzo (chalcogeno) (4,3,2-cd)indazoles | |
| JPH05345783A (ja) | アデニン誘導体の製造方法 | |
| PL157854B1 (en) | Method for preparation of the guanine derivatives | |
| CS258487B2 (en) | Method of ergolinylthiourea's derivatives production | |
| NL8103862A (nl) | 9-cyclohexyl-2-alkoxy-9h-adenine werkwijze. | |
| JPH05163282A (ja) | 含イオウアシクロビル誘導体及びその製造方法 | |
| JP2007501220A (ja) | ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドおよび２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの調製方法 |