RO109737B1 - Procedeu pentru prepararea derivatilor de guanina 9-substituita si intermediari pentru prepararea acestora - Google Patents

Procedeu pentru prepararea derivatilor de guanina 9-substituita si intermediari pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO109737B1
RO109737B1 RO148411A RO14841190A RO109737B1 RO 109737 B1 RO109737 B1 RO 109737B1 RO 148411 A RO148411 A RO 148411A RO 14841190 A RO14841190 A RO 14841190A RO 109737 B1 RO109737 B1 RO 109737B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
amino
carboxamide
substituted
preparation
thiocarbamoyl
Prior art date
Application number
RO148411A
Other languages
English (en)
Inventor
Borge Alhede
Finn Priess Clausen
Christensen Jorgen Juhl
Cluskey Klaus K Mc
Herbert Preikschat
Original Assignee
Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gea Farmaceutisk Fabrik As filed Critical Gea Farmaceutisk Fabrik As
Publication of RO109737B1 publication Critical patent/RO109737B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Invenția de față se referă la un procedeu pentru prepararea derivaților de guanină 9-substituită cu formula generală I:
io ciclizarea și tratamentul ulterior cu NH4OH cere un timp îndelungat. [(J.Org.Chem.51, 1277-1282 (1986)].
Se mai cunoaște că derivații de guanină 9-substituită cu formula I, în care R este hidrogen, pot fi preparați printr-un procedeu în care compusul cu formula :
în care R este alchil cu 1...4 atomi de carbon, 15 eventual substituit cu una sau mai multe grupe hidroxi, R este:
benzii, ribosil, 2-dezoxiribosil sau (CH^-ORj, 25 în care n este 1 sau 2, iar Rt este CH2 CH2OH sau:
. CHgOH
CHQ ch2oh este mai întâi metilat pentru a forma compusului tiometil corespunzător, care este apoi ciclizat în mediu alcalin (A.Yamazaki, Nuci, Acid.Res., 3, 1975, 251-259).
Acest procedeu are dezavantajul că se formează ca produs secundar metilmercaptanul, care se umflă în mod dăunător și, în afară de aceasta, randamentul este scăzut. Se indică în articol că ciclizarea compusului de mai sus cu utilizarea unei sări de metal greu HgO nu este posibilă.
în brevetul EU 0126813 șfc revendică compuși cu formula:
sau a sărurilor acestora, compuși activi tera- 35 peutic având o activitate antivirală sau care pot fi utilizați pentru prepararea unor compuși importanți în tehnologia genelor.
Este cunoscut [J.Org. Chem. 51 12771282 (1986)] că guanosina poate fi preparată 40 din 4-carboxamid-5-amino-l-ribofuranosil-imidazol printr-un procedeu în trei trepte, care cuprinde condensarea cu derivați de carbodiimidă, ciclizarea cu PdO prezent și tratarea cu NH4OH. Acest procedeu prezintă deza- 45 vantaje prin aceea că necesită utilizarea compusului toxic fosgen pentru prepararea derivaților de carbodiimidă și din cauză că
în care R este alchil, clor, brom și n este 1...5, prin tratarea 2-amino-2-ciano-acetaminei cu o cantitate echimoleculară dintr-un alchilortoformiat inferior, în prezența anhidridei acetice, pentru a forma un compus cu formula:
Ο
II h2n-c-ch-n=ch
I I
CN OR2 în care R2 este alchil inferior, și tratarea acestuia cu o cantitate echimolară din ' compusul: 10
CH3 - CH - CH - (CH^X - CH3
OH NH2
Un obiect al invenției îl constituie 15 procedeul de preparare a compușilor cu formula I, care constă în ciclizarea 5(tiocarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-carboxamidei 1-substituite cu formula generală II:
în care R este alchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituit cu una sau mai multe grupe hidroxi, sau R este:
CH2CH2-CH--CHZ
benzii, ribosil, 2-dezoxiribosil sau (CH2)„-ORi, în care n este 1 sau 2, iar Rt este CH2CH2 sau în care R are aceeași semnificație din formula 35 I, a) prin tratarea cu o sare de metal greu din grupa sărurilor de Cu, Ag, Pb și Hg într-un mediu alcalin apos, conținând cel puțin patru echivalenți de ioni OH' la o temperatură de la cca. O°C până la temperatura de reflux, sau b) 40 prin tratarea cu un compus peroxi într-un mediu alcalin apos, la o temperatură de cca. 0 ... 30°C, în prezența ionilor de wolframat drept catalizator, după care I este izolat prin tratarea cu acid și, dacă se dorește, se 45 transformă într-o sare.
Un alt obiect al invenției îl constituie intermediari, cu formula generală II:
CH2OH
CHQ
CH2OH sau sărurile acestora.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează un procedeu de preparare a derivaților de guanină 9-substituită, în care se realizează ciclizarea derivaților Nj-substituiți fără să se metileze mai întâi și fără utilizarea unei sări de metal greu în mediu alcalin apos sau utilizând compuși peroxi.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției:
Exemplul 1. Prepararea 9-metilguaninei
Se dizolvă (3,98 g, 20mM) l-metil-5109737 (tiocarbamoil)amino-lH-imidazol-4-carboxamidă în (160 ml) hidroxid de sodiu. Se adaugă (4,6 g, 23 mM) acetat de cupru, H2O și amestecul de reacție a fost apoi refluxat timp de 1 h. După răcire la 50°C, sulfura de cupru 5 formată se filtrează. Filtratul se acidulează cu acid acetic până la pH 5,0. Produsul rezultat a fost filtrat la 25°C, spălat cu apă și uscat. Astfel s-au izolat 3,16 g (96%) din compusul din titlu sub forma unei pulberi albe, punct de 10 topire peste 300°C. 13C-NMR(1N NaOD) δ ppm : 170,7; 163,6; 154,0; 141,4; 120,0; 32,2. Calculat pentru C6H2N5O : C 43,63%, H 4,27%, N 42,41%,
Găsit : C 43,05%, H 4,20%; N 41,95%. 15
Exemplul 2. Prepararea 9-etilguaninei
9-etilguanina se prepară în mod similar din 1 -etil-5 -(tiocarbamoil)-amino-1 H-imidazol4-carboxamidă, punct de topire peste 300°C. Calculat pentru C7H9N5O : 1/4 H2O : C 20 45,77%, H 5,21%, N 38,13% Găsit C 45,52%, H 5,00%, N 38,04%.
Exemplul 3. Prepararea 9-(l-propil) guaninei
9-(l-propil)guanina se prepară într-un 25 mod similar din l-(l-propil)-5-(tiocarbamoil)amino-lH-imidazol-4-carboxamidă, punct de topire peste 300°C. 13C-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 156,8; 153,3; 151,0; 137,4; 116,5; 44,2; 10,8. 30
Calculat pentru C8HnN5O : C 49,73%, H 5,74%, N 36,25%
Găsit: C 49,50%, H 5,76%, N 46,30%.
Exemplul 4. Prepararea 9-benzilguaninei 35
9-benzilguanina se prepară într-un mod simialr din l-6-benzil-5-(tiocarbamoil)aminolH-imidazol4carboxamidă, punct de topire 3O5-3O8°C. 13C-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 15,70; 153,8; 151,2; 137,6; 137,3;128,7; 127,6; 40 116,6; 45,9.
Calculat pentru C12HnN5O : C 59,74%, H 4,59%, N 29,03%
Găsit: C 59,50%, H 4,51%, N 28,91.
Exemplul 5a. Prepararea 9-/(2-hidro- 45 xietoxi)metillguanină (Acyclovir) (10,0 g, 38,6 mM) l-/(2-hidroxietoxi)metil/-5-(tiocarbamoil)amino-lHimidazol-4-carboxamidă se adaugă la o suspensie de (7,0 g, 44mM) sulfat de cupru în (80 ml) hidroxid de sodiu și se agită la temperatura camerei timp de 4 h. HPLC a indicat un randament de 100%. După filtrare se adaugă la filtrat (80 ml) acid acetic apos. După o perioadă scurtă de reflux materialul a fost răcit la 5°C. Produsul a fost filtrat și cristralizat din apă, tratamentul fiind efectat cu cărbune activ. Astfel s-au izolat 7,8 g (85%) de9-/(2-hidroxietoxi)metil/-guanină, 3/4 H2O (Acyclovir) sub formă de pulbere albă. HPLC a indicat o puritate de peste 99%, punct de topire cca 250°C (dese.) 13C-NMR-(DMSO-d6) δ ppm: 156,8; 153,8; 151,4; 137,8; 116,5; 72,1;
70,4 și 59,9.
Calculat pentru CgHuNjOj, 3/4 H2O: C 40,25%, H 5,28%, N 29,34%
Găsit : C 40,39%, H 5,22%, N 29,37%.
Exemplul 5b. Prepararea 9-/(2-hidroxietoxi)metillguaninei (Acyclovir) (1,30 g, 5,0 mM) l-/(2-hidroxietoxi)metil/-5-(tiocarbamoil)amino-lHimidazol-4-carboxamidă se adaugă la o suspensie de (1,15 g, 5,75 mM) acetat de cupru apos în (60 ml) hidroxid de sodiu și refluxat timp de 30 min. HPLC a indicat un randament de 100%. După filtrare s-a aăugat (5 ml) acid acetic la filtrat, iar apoi s-a încălzit cu cărbune activ. Cărbunele a fost filtrat, după care materialul a fost răcit la 5°C. Produsul precipitat a fost filtrat, spălat cu apă și uscat. Astfel s-au izolat 0,92 g (77%) de 9-/(2-hidroxietoxi)metil/-guanină, 3/4 H2O ca pulbere albă; HPLC a indicat o puritate de peste 99%.
Utilizarea de săruri ale altor metale grele și a unor cantități variabile de hidroxid de sodiu în procedeul din exemplul 5 este ilustrată în tabelul care urmează:
Me ,(4)
NaOH
Acyclovir
-/(2-hidroxietoxi)metil/
-(tiocarbamoil)amino1 H-imidazol-4-carboxamidă
Ion de metal moli Conc. NaOH N Moli NaOH/ moli comp, iniț. Temp. de reacție, °C Timp de reacție, ore Randament HPLC, % Randament de izolare, %
Cu~(l,15) 0,1 4 100 2 42 -
Cu~(l,15) 0,1 12 200 · 1 88 -
Cu++(1,15) 1,0 6 25 45 94 -
Cut+(1,15) 1,0 6 100 1 97 -
Cu~(l,15) 1,0 12 100 0,5 100 77
Cu++(1,15) 3,0 12 0 45 95 -
Cu++(1,15) 6,0 12 25 4 100 85
Cu++(1,15) 6,0 12 25 2 100 84
Hg~(l,15) 3,0 12 100 0,5 87 -
Ag++(2,30) 3,0 12 100 2 100 -
Pb^l.15) 3,0 12 100 2 26 -
Exemplul 6. Prepararea 9-1(13- 20 dihidroxi-(2-propiloxi )metil/guaninei (0,58 g, 2,0 mM) l-/l,3-dihidroxi-(2propiloxi)metil/-5-(tiocarbamoil)amino-lHimidazol-4-carboxamidă se adaugă Ia o suspensie de (0,32 g, 2,3 mM) sulfat de cupru în 25 (8 ml) hidroxid de sodiu 3N și refluxat timp de 1 h. HPLC a indicat un randament de 100%. După filtrtare, se adaugă la filtrat (6 ml) acid acetic apos 33%, și s-a refluxat din nou în timp ce a fost tratat cu cărbune activ. Cărbunele a 30 fost filtrat și soluția a fost răcită la 5°C. Din filtrare, spălare cu apă și uscare a rezultat 0,33 g (61%) 9-/(1,3-dihidroxi-(2-propiloxi) metil/guanină, 3/4 H2O ca pulbere albă, punct de topire cca 245°C (dese.) 13C-NMR(DMS0- 35 d6) δ ppm : 157,0; 153,9; 151,3; 137,6; 116,3; 79,9; 71,4; 60,8.
Calculat pentru C9H13H5O4, 3/4 H2O : C 40,22%, H 5,43%, N 26,06%
Găsit : C 40,25%, H 5,31%, N 25,58%. 40
Exemplul 7. Prepararea 9-beta-D- \ ribofuranosil-guanină (guanosină) ;i (5,0 g, 19,4 mM) 5-amino-l-(beta-Dribofuranosil)-lH-imidazol-4-carboxamidă și (3,3 g, 20 mM) izotiocianat de benzoil se 45 amestecă la temperatura camerei în (40 ml) dimetil formamidă timp de 1 h. Solventul a fost înlăturat prin striparea în vid în jet dp apă. Reziduul a fost dizolvat în (160 ml) metanol și (1,6 g, 11,6 mM) carbonat de potasiu în (8 ml) 50 apă se adaugă, după aceea; amestecul se refluxează timp de 2 h. După răcire la temperatura camerei se adaugă acid acetic până la pH 6. Amestecul de reacție se evaporă în vid cu jet de apă și reziduul se cristalizează din etanol. Astfel se izolează 5,0 g de l-(beta-Dribofuranosil)-5-(tiocarbamoil)amino-lHimidazol-4-carboxamidă brută. HPLC a indicat o puritate de cca. 65% (restul de 35% a fost în esență acetat de potasiu).
Produsul brut de (5 g) l-(beta-Oribofuranosil)-5-(tiocarbamoil)-amino-lHimidazol-4-carboxamidă se adaugă la o suspensie de (2,9 g, 18 mM) sulfat de cupru în (60 ml) hidroxid de sodiu 3N și refluxat timp de 1 h. După filtrare se adaugă (30 ml) acid acetic 33% la filtrat și acesta a fost refluxat din nou, în acest timp fiind tratat cu cărbune activ. Cărbunele a fost îndepărtat prin filtrtare și soluție a fost răcită peste noapte la temperatura camerei. Filtrarea, spălarea cu apă și uscarea au dat 2,0 g (65%) de 9-heia-D-ribofuranosilguanină, H2O (guanosină, H2O) sub formă de pulbere albă, punct de topire 250°C (descompunere). Produsul a avut aceleași date fizice ca un eșantion autentic de guanosină, H2O.
Exemplul 8. Prepararea a 9-( 1 -propil) guaninei (1,14 g, 5 mM) l-(l-propil)-5-tiocarbamoil)amino-lH-imidazol-4-carboxamidă și (0,2
g) wolframat de sodiu se dizolvă în (50 ml) hidroxid de sodiu 1 N la O°C. Se adaugă (1,8 ml, 20 mM) perhidrol 35% în apă (5 ml) picătură cu picătură la 0-10°C în cursul a 30 min. După agitare într-o baie de gheață timp de 1 h, pH a fost reglat la 5 cu acid acetic. Produsul format a fost filtrat, spălat cu apă și uscat. Astfel s-au izolat 0,41 g (42%) din compusul din titlu sub formă de pulbere albă. HPLC a indicat o puritate de peste 98%. Produsul a avut aceleași date fizice ca produsul din exemplul 3.
Exemplul 9. Prepararea 9-benzilguaninei (2,75 g, 10 mM) l-benzil-5-(tiocarbamoil)amino-1 H-imidazol-4-carboxamidă și (0,1 g) wolframat de sodiu se suspendă în (20 ml) hidroxid de sodiu 6 N la 5°C. Se adaugă (4,0 ml, 44mM) perhidrol 35% picătură cu picătură la 5 ... 15°C în decurs de 30 min. La amestecul de reacție rezultat se adaugă (60 ml) apă. După agitare timp de 1 h într-o baie de gheață, pH a fosat reglat la 5 cu acid clorhidric. Produsul format a fost filtrat, spălat cu apă și uscat. Astfel s-au izolat 1,30 g (54%) din compusul din titlu ca pulbere albă. HPLC a indicat o puritate de cca. 98%. Produsul a avut aceleași date fizice ca cel din exemplul 4.
Exemplul 10. Prepararea 9-metilguaninei
9-metilguanina se prepară într-un mod similar din l-metil-5-(tiocarbamoil)amino-lHimidazol-4-carboxamidă. Produsul a avut aceleași date fizice cu produsul din exemplul 1.
Exemplul 11. Prepararea 9-metilguaninei
9-metilguanina se prepară într-un mod similar din l-etil-5-(tiocarbamoil)amino-limidazol-4-carboxamidă. Produsul a avut aceleași date fizice ca produsul din exemplul 2.
Exemplul 12. Prepararea 9-/(2-hidroxietoxi)metil/guaninei (Acyclovir) (2,59 g, 10 mM) l-/(2-hidroxietoxi)metil/-5-(tiocrabamoil)amino-lHimidazol-4-carboxamidă și (0,05 g) wolframat de sodiu se dizolvă în (2o ml) hidroxid de sodiu 6 N la 5°C. Se adaugă (4,0 ml, 44mM) perhidrol 35% picătură cu picătură la 5 .:. 15 min. După agitare timp de 15 min la 0 ... 5°C
HPLC a indicat un randament de 59% al compusului din titlu. Valoarea pH din amestecul de reacție a fost reglată la 5,5 cu acid acetic apos 25%. Produsul rezultat a fost filtrat, spălat cu apă și uscat, ceea ce a dat 1,13 g (50%) din compusul din titlu sub formă de pulbere albă. HPLC a indicat o puritate de cca. 97%. Produsul a avut aceleași date fizice ca produsul din exemplul 5.
După cum rezultă din procedeul conform invenției, în varianta: a) este realizat de preferință utilizând o sare de cupru ca sare de metal greu. în acest caz se obține un randament ridicat cu un reactiv ieftin. în plus, procedeul din varianta a) este realizat în mod avantajos prin aceea că mediul alcalin apos este produs cu un hidroxid de metal alcalin, de preferință hidroxid de sodiu sau de potasiu.
Procedeul conform invenției invarianta b) este realizat de preferință folosindu-se pertiidrol drept compus peroxidic.
Compușii inițiali cu formula II pot fi preparați prin reacția 5-amino-lH-imidazoI-4-carboxamidelor 1-substituite cu formula III:
R în care R are aceeași semnificație ca în formula I și în care grupele de hidroxil, dacă există, în R pot fi acilate, cu acilizotiocianat urmat de hidroliză pentru a scoate grupa N-acil și oricare altă grupă de acil.
Prepararea materialelor inițiale se face după cum urmează:
Prepararea 5-(N'-benzoiltiocarbamoil) amino-1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxamidei (6,5 g, 45 mM) 5-amino-l-metil-lHimidazol-4-carboxamidă și (7,7 g, 46mM) benzoilizotiocianat se refluxează în (90 ml) acetonă timp de 4 h sub N2. După răcire într-o baie cu gheață produsul format se filtrează, se spală cu acetonă și se usucă. Pe această cale se izolează 13,0 g (95%) din compusul din titlu sub forma unei pulberi albe cu punct de topire 5 194 ... 196°C.
5-(N'-benzoiltiocarbamoil-1 -etil-1Himidazol-4-carboxamida se prepară în mod similar din 5-amino-l-etil-lH-imidazol-4-carboxamidă, cu punct de topire 178 ... 180°C. 10
5-(N'-benzoiltiocarbamoil)amino-1-(1propil)-lH-imidazol-4-carboxamidă se prepară într-un mod similar din 5-amino-l-(l-propil)lH-imidazol-4-carboxamidă, punct de topire
163 ... 164°C. 15
5-(N'-benzoiltiocarbamoil)amino-lbenzil-lH-imidazol-4-carboxamidă se prepară într-un mod similar din 5-amino-l-benzil-lHimidazoI-4-carboxamidă, punct de topire 181... 182,5°C. 20
-/(2-hidroxietoxi )metil/-5-( tiocarbamoil)amino-lH-imidazol-4-carboxamidă (44 g, 182 mM) 5-amino-l/(2(acetiIoxi)etoxi/metil/-lH-imidazol-4carboxamidă și (29,7 g, 182 mM) benzioil- 25 izotiocianat se refluxează în (430 ml) acetonă timp de 1 h. La soluția rezultată se adaugă (430 ml) metanol și (14,9 g, 108 mM) carbonat de potasiu dizolvați în (45 ml) apă, după care amestecul se refluxează timp de 4 h. După 30 răcire la temperatura camerei s-a adăugat acid acetic la o valoare pH de 8. Produsul format a fost filtrat la O°C, spălat și sucat. Din aceasta s-au izolat 39,2 g (83%) din compusul din titlu, sub formă de pulbere albă, punct de 35 topire 181...182°C (descompunere). O probă cristalizată din apă a avut un punct de topire de
182...183°C (dese.).
13C-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 183,9; ? .
163,7; 134,9; 129,3; 127,9; 74,0, 70,4; 59,7; 40
Calculat pentru C8H13N5O3S : C 37,06%, H 5,05%, N 27,01%, S 12,37% Găsit : C 36,92%, H 5,07%, N 27,30%, S 12,28%
1-(1,3-dihidroxi(2-propiloxi)metil/(-5- 45 (tio carbamoil )ami no-lH-imidazoL4carboxamida se prepară îhtr-un mod similar din
5-amino-/l,3-dihidroxi(2-propil-oxi)metil/-lHimidazol-4-carboxamidă, pct. topire 185°C (dese.). 13C-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 183,8; 163,9; 134,8, 129,2; 127,9; 80,2; 73,5; 60,7.
Calculat pentru CșH^NjO^ : C 37,36%, H 5,23%, N 24,21%, S 11,08%
Găsit : C
37,34%, H 5,16%, N 23,81%, S 10,76% l-l(2-hidroxietoxi)metill-5-(tiocarbamoil )amino-lH-imidazol-4 -carboxamidă (5,9 g, 42 mM) clorură de benzoil se adaugă, sub N2 picătură cu picătură la o soluție de (3,2 g, 42 mM) tiocianat de amoniu în (80 ml) acetonă la 25°C în cursul a 5 min. După reflux timp de 15 min a fost răcită la 20°C și clorura de amoniu formată a fost filtrată și spălată cu (20 ml) acetonă.
La filtrat s-a adăugat (9,7 g, 40 mM) 5-amino-l-//2-(acetiloxi)-etoxi/metil/-lHimidazol-4-carboxamidă. Amestecul se refluxează sub N2 timp de 90 min. Apoi se adaugă (80 ml) metanol și (5,8 g, 42 mM) carbonat de potasiu dizolvat în (12 ml) apă și amestecul se refluxează de 8 h sub N2 Se adaugă (70 ml) apă la amestecul de hidroliză și s-a tratat cu cărbune activ la 25°C. Soluția a fost apoi evaporată la cca. 70 ml și valoarea pH a fost reglată la 7,0 cu acid acetic. După răcire la 5°C produsul rezultat a fost filtrat, spălat cu apă și uscat. Prin aceasta s-au izolat 8,0 g (77%) din compusul din titlu sub formă de pulbere albă, punct de topire 178...180°C (dese.) HPLC a indicat o puritate de peste 96%.
-/(2-hidroxietoxi )metil/-5-(tiocarbamoil )amino-l H-imidazol-4-carboxamidă.
(1,6 g, 21 mM) clorură de metil se adaugă, sub N2, picătură cu picătură la o soluție de (1,6 g, 21 mM) tiocianat de amoniu în (30 ml) acetonă la 25°C în cursul a 5 minute. După un reflux timp de 15 min , ea a fost răcită la 20°C și clorura de amoniu formată a fost filtrată și spălată cu (10 ml) acetonă.
La filtrat se adaugă (4,8 g, 20 mM) 5amino- l-//2-(acetiloxi)-etoxi/metil/- 1Himidazol-4-carboxamidă. Amestul se refluxează sub N2 timp de 20 h. Apoi se adaugă (40 ml) metanol și (5,8 g, 42mM) carbonat de potasiu dizolvat în (12 ml) apă și amestecul a fost refluxat timp de 7 h sub N2. La amestecul de hidroliză s-a adăugat (50 ml) apă și s-a tratat cu cărbune activ la 25°C. Soluția a fost apoi evaporată la cca. 30 ml și valoarea pH a fost reglată la 7,0 cu acid acetic. După răcire la 5°C produsul format a fost filtrat, spălat cu apă și uscat. Prin aceasta s-au izolat 3,2 g (62%) din compusul din titlu sub forma unei pulberi albe, punct de topire 175...177°C (dese.), HPLC a indicat o puritate de peste 94%.
l-metil-5-(tiocarbamoil)amino-lHimidazol-4-carboxamidă (12,1 g, 40mM) 5-(N'-benzoiltiocarbamoil)amino-1 -metil-1H- imidazol-4-carboxamidă se adaugă la un amestec de (200 ml) acetonă și metanol (1:1). Se adaugă (2,8 g, 20 mM) carbonat de potasiu dizolvat în (12 ml) apă. Amestecul de reacție a fost refluxat sub N2 timp de 6 h, după care se adaugă (2,9 g, 48 mM) acid acetic. După amestecare într-o baie cu gheață, se filtrează produsul, se spală și se usucă. Astfel se izolează 7,7 g (96% din compusul din titlu) sub forma unei pulberi albe cu punct de topire 27O...274°C (dese.) (transformarea începe la cca. 220°C).
O probă cristalizată din apă se topește la 280...283°C (dese.) (transformarea începe la cca. 220°C. 13C-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 184,0; 163,9; 134,8; 130,2; 127,3; 30,9. Calculat pentru C6H9N5OS : C 36,17%, H 4,55%, N 35,16%
Găsit: C 36,06%, H 4,53%; N 35,05%.
- etil-5-( tiocarbamoil)amino1 H-imidazol4carboxamidâ
Se prepară într-un mod similar din 5(N'-benzoiltiocarbamoil)-amino-1 -etil-1Himidazol-4-carboxamidă, punct de topire
265...268°C (dese.) 13C-NMR(DMSO-d6) δ ppm : 183,8; 183,9; 133,8; 129,1; 127,8; 39,0;
15,2
Calculat pentru CyHuNjOS : C 39,42%, H 5,20%, N 32,84%
Găsit: C 39,37%, H 5,19%, N 32,71%.
1-(1-propil)-5-(tiocaibamoil)amino-1Himidazol-4-carboxamidă se prepară în mod similar din 5-(N'-benzoiltiocarbamoil)amino-l(l-propil)-lH-imidazol-4-carboxamidă, punct de topire 197...198°C (dese.).
13C-NMR(DMSO-d6) ppm: 183,8, 163,9, 134,4, 129,2, 127,7, 45,7, 22,7, 10,8 Calculat pentru C8Hi3N5OS : C 42,27%, H 5,77%, N 30,81%
Găsit: C 42,16%, H 5,84%, N 30,86%.
l-benzil-5-(tiocarbamoil)amino-lHimidazoI-4-carboxamida a fost preparată într-un mod similar din 5-(N'-benzoil-tiocarbamoil)amino-l-benzii-lH-imidazol-4carboxamidă, punct de topire 264,..266°C (dese.) (transformarea începe la cca. 205°C) ^C-NMRțDMR-dj) δ ppm : 183,8, 163,9, 136,5, 134,5, 129,6, 128,6, 127,7, 127,4, 47,6 Calculat pentru Ci2H13N5OS : C 52,34%; H 4,76%; N 25,44%
Găsit : C 52,31%; H 4,73%; N 25,52%.

Claims (1)

  1. Revendicări
    1. Procedeu pentru prepararea unor derivați de guanină 9-substituită cu formula generală Γ.
    o II
    R în care: R este alchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituit cu una sau mai multe grupe de hidroxi, sau R este:
    15 16
    benzii, ribosil, 2'-dezoxiribosil sau (CHjE-ORj în care n este 1 sau 2, și Rj este CH2CH2OH temperatură de la cca. O°C până la temperatura de reflux, sau b) prin tratarea cu un compus sau peroxidic într-un mediu alcalin apos, la o temperatură de cca. O...30°C, în prezența C«2OH HC«C ^CHjOH ionilor de wolframat drept catalizator, după care I este izolat prin tratarea cu acid și dacă se dorește, este transformat într-o sare. 2. Procedeu, conform revendicării 1 a), caracterizat prin aceea că sarea de metal este o sare de cupru.
    și a sărurilor acestora, caracterizat prin aceea 15 3. Procedeu, conform revendicării 1 b),
    că se ciclizează o 5-(tiocarbamoil)amino-lHimidazol-4-carboxamidă-l-substituită cu caracterizat prin aceea că compusul peroxidic este perhidrol și reacția este efectuată, de formula generală II: preferință, în prezența ionilor de wolframat drept catalizator. 4. Intermediari pentru realizarea procedeului de preparare a compușilor cu H2N0C Aj formula generală I, caracterizați prin aceea că ei sunt 5-(tiocarbamoil)amino-lH-imidazol4-carboxamide 1-substituite cu formula generală II: H2NOC HjNCNH' '1 * k
    în care: R are aceeași semnificație de mai sus, 4* a) prin tratarea cu 0 sare de metal greu din grupă, constând din săruri de Cu, Ag, Pb și Hg într-un mediu alcalin apos, conținând cel puțin patru echivalenți de ioni d e OH' și la 0 în care R este alchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituit prin una sau mai multe grupe de hidroxi, sau R este:
    în care n este 1 sau 2, iar Rj este CH2CH2OH sau
    CHjOH benzii, ribosil, 2'-dezoxiribosil sau (CH2)n-OR, sau sărurile lor.
RO148411A 1989-03-20 1990-03-19 Procedeu pentru prepararea derivatilor de guanina 9-substituita si intermediari pentru prepararea acestora RO109737B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK135489A DK135489D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Fremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden
PCT/DK1990/000077 WO1990011283A1 (en) 1989-03-20 1990-03-19 A process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates for use in the process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109737B1 true RO109737B1 (ro) 1995-05-30

Family

ID=8103930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO148411A RO109737B1 (ro) 1989-03-20 1990-03-19 Procedeu pentru prepararea derivatilor de guanina 9-substituita si intermediari pentru prepararea acestora

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5223619A (ro)
EP (1) EP0464112B1 (ro)
KR (1) KR0142098B1 (ro)
AR (1) AR245719A1 (ro)
AT (1) ATE112568T1 (ro)
BG (1) BG60590B1 (ro)
BR (1) BR9007230A (ro)
CA (1) CA2047217A1 (ro)
CS (1) CS275359B2 (ro)
DD (1) DD293116A5 (ro)
DE (1) DE69013146T2 (ro)
DK (2) DK135489D0 (ro)
ES (1) ES2061023T3 (ro)
FI (1) FI97387C (ro)
GE (1) GEP19971014B (ro)
GR (1) GR1001096B (ro)
HR (1) HRP920907B1 (ro)
HU (1) HU206715B (ro)
IE (1) IE62042B1 (ro)
LT (1) LT3183B (ro)
LV (1) LV10455B (ro)
NO (1) NO178497C (ro)
PL (1) PL163313B1 (ro)
RO (1) RO109737B1 (ro)
RU (2) RU2090566C1 (ro)
SI (1) SI9010545A (ro)
WO (1) WO1990011283A1 (ro)
YU (1) YU47343B (ro)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264599B1 (it) * 1993-06-14 1996-10-04 Solar Chem Sa Processo per la sintesi della 9-(2-idrossietossimetil)- guanina
GB9520364D0 (en) * 1995-10-05 1995-12-06 Chiroscience Ltd Compouundds
HK1041264B (zh) * 1998-07-23 2007-08-17 安斯泰来制药有限公司 咪唑化合物及其作为腺苷脱氨酶抑制剂的用途
US6811595B2 (en) 2002-09-04 2004-11-02 Xerox Corporation Guanidinopyrimidinone compounds and phase change inks containing same
US6872243B2 (en) 2002-09-04 2005-03-29 Xerox Corporation Phase change inks containing gelator additives
US6761758B2 (en) 2002-09-04 2004-07-13 Xerox Corporation Alkylated tetrakis(triaminotriazine) compounds and phase change inks containing same
US6860928B2 (en) 2002-09-04 2005-03-01 Xerox Corporation Alkylated urea and triaminotriazine compounds and phase change inks containing same
US7153349B2 (en) 2004-12-04 2006-12-26 Xerox Corporation Phase change inks containing curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7220300B2 (en) 2004-12-04 2007-05-22 Xerox Corporation Phase change inks containing bis(urea-urethane) compounds
US7560587B2 (en) 2004-12-04 2009-07-14 Xerox Corporation Bis[urea-urethane] compounds
US7317122B2 (en) 2004-12-04 2008-01-08 Xerox Corporation Curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7144450B2 (en) 2004-12-04 2006-12-05 Xerox Corporation Phase change inks containing trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7314949B2 (en) 2004-12-04 2008-01-01 Xerox Corporation Trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
SI3062949T2 (sl) 2013-10-29 2023-08-31 Swep International Ab Postopek trdega lotanja ploščatega izmenjevalnika toplote s pomočjo s sitotiskom nanešenega lota
CN115504977B (zh) * 2022-09-23 2024-02-09 海南锦瑞制药有限公司 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56152437U (ro) * 1980-04-14 1981-11-14
US4602089A (en) * 1982-03-12 1986-07-22 Newport Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing purine compounds
US4451478A (en) * 1982-03-12 1984-05-29 Newport Pharmaceuticals International, Inc. Imidazole compounds
JPS6055071B2 (ja) * 1982-04-16 1985-12-03 四国化成工業株式会社 イミダゾリル琥珀酸化合物および該化合物を用いるエポキシ樹脂硬化方法
HUT36464A (en) * 1983-05-24 1985-09-30 Newport Pharmaceuticals Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide
EP0219838A3 (en) * 1985-10-22 1988-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbocyclic purine nucleosides, their production and use
MY101126A (en) * 1985-12-13 1991-07-31 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI9010545A (en) 1997-08-31
DE69013146D1 (de) 1994-11-10
BR9007230A (pt) 1992-02-25
GR1001096B (el) 1993-04-28
CS9001365A3 (en) 1992-02-19
NO178497B (no) 1996-01-02
CA2047217A1 (en) 1990-09-21
NO913686D0 (no) 1991-09-19
HUT59141A (en) 1992-04-28
RU2090566C1 (ru) 1997-09-20
LT3183B (en) 1995-03-27
KR920701208A (ko) 1992-08-11
YU47343B (sh) 1995-01-31
ATE112568T1 (de) 1994-10-15
DE69013146T2 (de) 1995-02-16
HU902874D0 (en) 1991-12-30
NO178497C (no) 1996-04-10
WO1990011283A1 (en) 1990-10-04
LV10455B (en) 1995-08-20
FI97387C (fi) 1996-12-10
NO913686L (no) 1991-09-19
DD293116A5 (de) 1991-08-22
BG95145A (bg) 1993-12-24
LTIP297A (en) 1994-08-25
IE900994L (en) 1990-09-20
GR900100212A (en) 1990-07-31
LV10455A (lv) 1995-02-20
DK0464112T3 (da) 1995-03-13
FI97387B (fi) 1996-08-30
KR0142098B1 (ko) 1998-06-01
EP0464112A1 (en) 1992-01-08
FI914418A0 (fi) 1991-09-19
CS275359B2 (en) 1992-02-19
IE62042B1 (en) 1994-12-14
US5223619A (en) 1993-06-29
HRP920907B1 (en) 1998-06-30
GEP19971014B (en) 1997-04-18
RU2042668C1 (ru) 1995-08-27
YU54590A (sh) 1992-12-21
HU206715B (en) 1992-12-28
HRP920907A2 (hr) 1994-04-30
AR245719A1 (es) 1994-02-28
BG60590B1 (en) 1995-09-29
EP0464112B1 (en) 1994-10-05
PL163313B1 (pl) 1994-03-31
ES2061023T3 (es) 1994-12-01
DK135489D0 (da) 1989-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO109737B1 (ro) Procedeu pentru prepararea derivatilor de guanina 9-substituita si intermediari pentru prepararea acestora
EP0728757B1 (en) Process for producing purine derivatives
US5942617A (en) Process for producing purine derivatives
PL102193B1 (pl) A process of producing new cyclic urethans
KR100213936B1 (ko) 2-아미노-6-클로로퓨린의 제조방법 및 이를 이용한 펜시클로비르 또는 팜시클로비르의 제조방법
PL196778B1 (pl) Sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny
JP2825132B2 (ja) 化合物の新規な製造方法
CA1111021A (en) Acyl derivatives
JP3146423B2 (ja) 置換プリン
US3232937A (en) 6-benzylmercaptopurines
US4405783A (en) Process for the production of dihydroxypropyltheophylline
JP2647444B2 (ja) ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調整方法および新規な化合物
EP0890574B1 (en) Method for purifying nucleic acid derivatives
JPH0645620B2 (ja) キサンチン類のメチル化方法
HU198179B (en) Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives
US5210192A (en) Process for the preparation of 3,7-dialkylxanthines
EP0430286A2 (en) Pyridine-N-oxide derivative and process for its production
HU192795B (en) Process for the elimination of 1-sulphonyl group of substituted benzimidazoles
CS195193B1 (cs) Způsob výroby 1-substitučních derivátů 6-azauracilu