JPH0645620B2 - キサンチン類のメチル化方法 - Google Patents

キサンチン類のメチル化方法

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JPH0645620B2
JPH0645620B2 JP63302125A JP30212588A JPH0645620B2 JP H0645620 B2 JPH0645620 B2 JP H0645620B2 JP 63302125 A JP63302125 A JP 63302125A JP 30212588 A JP30212588 A JP 30212588A JP H0645620 B2 JPH0645620 B2 JP H0645620B2
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ベーリンガー、インゲルハイム、カーゲー
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

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  • Incineration Of Waste (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、メチル化剤として炭酸ジメチルを使用するキ
サンチン類のメチル化方法に関する。キサンチン類と
は、一般式 のキサンチン類、およびそれらのアルカリおよびアルカ
リ土類金属塩、特にナトリウム、カリウムおよびカルシ
ウム塩を意味し、式中、X,XおよびXは互いに
独立に、水素、C1-8アルキル、フェニルまたはベンジ
ルを表すが、置換基X,XおよびXのうち少なく
とも一つは水素を表す。
このようにして製造した化合物は生理学的活性を有する
か、および/または他の生理学的に活性な化合物(例え
ばペンチフィリン、ペントキシフィリン、プロテオブロ
ミン)製造のための重要な出発物質である。
ジメチル硫酸、塩化メチルまたはメチルトシレートによ
るメチル化によってキサンチンまたは3−メチルキサン
チンからテオブロミンを、そしてテオフィリンからカフ
ェインを製造することは公知である。これらのメチル化
試薬は健康に有害であり、そして反応中有害な副産物を
生成する。さらに、これら方法の目的物の収率および品
質は、特にテオブロミン製造の場合不満足である。
炭酸ジメチルはジメチル硫酸よりかなり弱い活性を持っ
たメチル化剤として知られ、炭酸ジメチルは健康に有害
でなく、そして有害な副産物を発生しない。Chimicaogg
i-October 1983,33-34;Chimicaoggi-September 1984,3
7-45;Ing.Chim.Ital.,Vol.21,Nos.1-3,1985,6-12;Lib
igs Ann.Chem.1987,77-79参照。
Libigs Ann.Chem.1987,77-79は、イミダゾール、置換イ
ミダゾールおよびインドールが炭酸ジメチルでメチル化
されるメチル化方法を記載する。この記載に従えば、も
し適当な触媒を使用すれば、所望の目的物が満足にもし
くは好収率で得られる。この論文はまた、90%収率の
ために72時間の反応時間を要する、触媒なしのイミダ
ゾールのメチル化を述べている。この方法は、もし触媒
を使用しなければ長い反応時間のため、そして触媒を使
用して反応を実施した場合、目的物質を単離する作業が
含まれる故に、工業的応用には不適当である。この方法
のテストは、キサンチン類のメチル化は不可能である
か、または非常に低い収率でのみ可能であることを示し
た。
本発明の目的は、健康に有害なメチル化剤を使用しな
い、工業的に実施可能な改良方法を開発することであ
る。
本発明は、メチル置換キサンチン類を高収率かつ高品質
で得る方法を提供する。この方法はまた、製品を単離す
るために少ない作業しか要しないため特に、工業的スケ
ールで容易に実施し得る。本発明方法は触媒または塩基
を使用しない。炭酸ジメチルを二つの縮合環の各自が2
個の窒素原子を含む二環複素環に適用するのは新規であ
る。
本発明によれば、キサンチン類が炭酸ジメチルを使用し
てメチル化される。物質はキサンチン類(先に定義し
た)対炭酸ジメチルのモル比1:3ないし1:50,好
ましくは1:7対1:10において使用される。炭酸ジ
メチルは溶媒としても役立つ。反応は、好ましくは水ま
たは水性緩衝液(pH7.8ないし7.1へ調節)を添加し、ま
たは酸性水素を持った有機溶媒、例えばアルコール、さ
らに特定すればC1-5アルコール、好ましくはメタノー
ルを添加して実施される。
反応は100ないし250℃,好ましくは150℃(特
に170℃)ないし200℃においてオートクレーブ中
対応する加圧下(1〜160バール,一般に50〜80
バール)で実施される。反応は通常1ないし10時間を
要する。
出発物質に含まれる窒素原子の異なる反応性のため、本
発明方法によるメチル化は段階的に進行する。個々の目
的物質の収率は規定した範囲で反応条件および反応時間
の適切な選択によって最大化し得る。所望でないメチル
化生成物が副産物として発生する。例えばテオブロミン
の製造の場合、少量のカフェインおよび3−メチルキサ
ンチン(キサンチンを使用した時)が副産物として発生
する。
出発物質は既知化合物であるか、および/またはそれ自
体公知の方法によって製造することができる。
好ましくは、本発明方法はキサンチンまたは3−メチル
キサンチンからテオブロミンの製造のために、そしてテ
オフィリン、キサンチンまたは3−メチルキサンチンか
らフェインの製造のために使用される。
テオブロミンを製造するため、キサンチンまたは3−メ
チルキサンチンおよび炭酸ジメチルは1:3ないし1:
50,好ましくは1:7ないし1:10のモル比で使用
される。さらに好ましくは水または水性緩衝液がpH7.8
ないし7.1を与えるように添加される。好ましくは等容
積の水または緩衝液と炭酸ジメチルとが使用される。反
応温度は100ないし250℃,好ましくは170ない
し200℃に維持される。反応は通常好ましくは約70
℃へ冷却し、オートクレーブへ通気することによって約
2.5時間後に停止される。反応後反応生成物を分離し
(ロ過または吸引ロ過)、次に洗浄し、乾燥する。
カフェインを製造するため、好ましくはキサンチン、3
−メチルキサンチンまたは特にテオフィリンまたはその
NaもしくはCa塩が炭酸ジメチルと1:3ないし1:5
0,好ましくは1:7ないし1:10のモル比で使用さ
れる。反応へアルコール、好ましくはメタノールを加え
るのが有利である。炭酸ジメチル対メタノールの比は3.
3:1ないし2:1V/Vである。反応はオートクレーブ中
100ないし200℃,好ましくは200℃で実施され
る。1ないし10時間、好ましくは3ないし5時間の反
応時間後、反応は約60℃へ冷却し、そしてオートクレ
ーブを通気することによって停止される。反応混合物は
反応生成物を分離し(ロ過、ロ液の濃縮、水浴中のかき
まぜにより)、洗浄し、乾燥することによって処理され
る。
この方法により、例えば3−(Cアルキル)−キ
サンチン、3−フェニルキサンチンまたは3−ベンジル
キサンチンを反応させることができる。7−メチルキサ
ンチンはこのように製造した3−ベンジル−7−メチル
キサンチンから慣用方法(例えば水素化)を使用してベ
ンジル基を脱離することによって製造することができ
る。
実施例1 緩衝液,pH7.5(Na2B4O4・4H2O 13.68gと1N HCl9
7mから1にして製造)500mと、炭酸ジメチ
ル500mを2振とうオートクレーブへ入れる。3
−メチルキサンチン99.6g(0.6モル)を加え、懸濁液
を170℃へ加熱する。2.5時間続く振とう中、圧力は
100バールへ上昇する。反応時間終了懸濁液を70℃
へ冷却し、オートクレーブをあける。懸濁液(pH約7.
2)を熱時あらかじめ加熱したロ紙つき吸引フィルタを
使用して吸引ロ過し、水100mで2回洗う。単離し
た物質を真空室中50℃で一定重量になるまで乾燥す
る。
HPLC:99.8% C,H,N:理論値 C 46.66% H 4.48% N 31.10% 実測値 C 46.62% H 4.48% N 31.03% 融点:352−355℃ 収量:79.1g(約73.23%) この例と同様にして3−メチルキサンチンナトリウムを
反応させ、テオブロミンを収率79%で得ることができ
る。
実施例2 水500mおよび炭酸ジメチル500mを2振と
うオートクレーブへ入れる。3−メチルキサンチン99.6
g(0.6モル)を加え、懸濁液を175℃へ加熱する。
2.5時間続く振とう中、圧力は80バールへ上昇する。
反応時間終了後懸濁液(pH約7.1)を熱時あらかじめ加
熱したロ紙つき吸引フィルタを使用して吸引ロ過し、水
100mで2回洗う。単離した物質を真空室中50℃
で一定重量になるまで乾燥する。
HPLC:98.6% C,H,N:理論値 C 46.66% H 4.48% N 31.10% 実測値 C 46.53% H 4.47% N 30.77% 融点:351−355℃ 収量:71.17g(約65.84%) 実施例3 緩衝液、pH7.8(Na2O4O7・4H2O 6.84gと1N HCl
41mから500mにして製造)500mと、炭
酸ジメチル500mを2振とうオートクレーブへ入
れる。キサンチン91.27g(0.6モル)を加え、懸濁液を
200℃へ加熱する。2.5時間続く振とう中、圧力は1
60バールへ上昇する。反応時間終了後懸濁液を70℃
へ冷却し、オートクレーブをあける。懸濁液(pH約7.
6)を熱時あらかじめ加熱したロ紙つき吸引フィルタを
使用して吸引ロ過し、水100mで2回洗う。単離し
た物質を真空室中50℃で一定量になるまで乾燥する。
C,H,N:理論値 C 46.66% H 4.48% N 31.10% 実測値 C 46.50% H 4.59% N 30.70% HPLC:98.5% 融点:351−354℃ 収量:45.61g(約42.19%) 実施例4 メタノール100m,炭酸ジメチル334mおよび
90%テオフィリンナトリウム塩90g(0.4モル)を
1振とうオートクレーブへ入れる。懸濁液を200℃
へ加熱し、この温度で3時間振とうする。圧力は約40
バールへ上昇する。反応時間終了後懸濁液を約60℃へ
冷却し、オートクレーブをあけ、懸濁液をあらかじめ加
熱したロ紙つき吸引フィルタを使用して熱時ロ過する。
ロ過残渣(炭酸ナトリウム)をメタノールで洗う。合併
した溶液からメタノール400mを留去する。次に得
られた懸濁液を氷浴中で1時間かきまぜる。沈殿したカ
フェインを吸引ロ過し、冷メタノールで洗い、そして真
空室内で一定重量が得られるまで乾燥する。製品をさら
に回収するため、合併した液からメタノールをカラムを
用いて100mの残留容積まで留去する。得られた懸
濁液を氷浴中1時間かきまぜ、吸引ロ過し、冷メタノー
ルで洗う。2番晶を1番晶と共に乾燥する。
収量:69.9g(約90%) 融点:234−236℃ HPLC:99.7% C,H,N:理論値 C 49.48% H 5.19% N 28.85% 実測値 C 49.34% H 5.20% N 28.74% もし出発物質としてテオフィリンまたはテトラフィリン
Caを使用するならば、使用する方法は同じである。テ
オフィリンを使用する時は、好ましくは5時間までの反
応時間を許容しなければならない。収率は出発物質がテ
オフィリンの時90%,そして出発物質がテオフィリン
Caの時85%である。
実施例5 メタノール55mおよび炭酸ジメチル110m(1.
3モル)を500m振とうオートクレーブへ入れ、そ
してキサンチン20g(0.13モル)を加える。懸濁液を
200℃へ加熱する。5時間続く振とうの間圧力は約7
0バールへ上昇する。反応時間終了後懸濁後を約70℃
へ冷却し、オートクレーブをあけ、メタノールを残留容
積100mへ留去する。懸濁液(pH8.5)を氷浴を用
いて冷却する。結晶を吸引ロ過し、冷メタノール30m
で2回洗う。単離した物質を真空室中50℃で一定重
量が得られるまで乾燥する。
収量:21.1g(約82.6%) 融点:234−237℃ HPLC:99.8% 実施例6 炭酸ジメチル50m(0.6モル)およびメタノール2
5m振とうオートクレーブへ入れる。3−メチルキサ
ンチン10g(0.06モル)を加え、懸濁液を200℃へ
加熱する。5時間続く振とう中圧力は約60バールへ上
昇する。
反応時間終了後オートクレーブを約70℃へ冷却し、そ
して開き、懸濁液をエーレンマイヤーフラスコへ移して
10℃へ冷却する。沈澱した結晶を吸引ロ過し、冷メタ
ノール15mで洗う。単離した物質を真空室中50℃
で一定重量が得られるまで乾燥する。
収量:9.3g(約79.6%) 融点:234−237℃ HPLC:99.4%

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】メチル化剤として炭酸ジメチルを使用する
    ことを特徴とするキサンチン類のメチル化方法。
  2. 【請求項2】出発物質対炭酸ジメチルのモル比が1:3
    ないし1:50である第1項の方法。
  3. 【請求項3】反応混合物を水性緩衝液によりpH7.8ない
    し7.1に調節することを特徴とする第1項または第2項
    の方法。
  4. 【請求項4】酸性水素を持った有機溶媒、好ましくはメ
    タノールが反応混合物へ添加される第1項または第2項
    の方法。
  5. 【請求項5】反応は100ないし250℃において対応
    して加圧下において実施される第1項ないし第4項のい
    ずれかの方法。
  6. 【請求項6】出発物質対炭酸ジメチルのモル比1:3な
    いし1:50,好ましくは1:7ないし1:10の炭酸
    ジメチルを使用し、テオブロミンを得るようにキサンチ
    ンまたは3−メチルキサンチンまたはそれらのナトリウ
    ムもしくはカルシウム塩がメチル化され、反応は水中ま
    たはpH7.8〜7.1の水性緩衝液中170ないし200℃に
    おいて対応して加圧下において実施される第1項の方
    法。
  7. 【請求項7】出発物質対炭酸ジメチルのモル比1:3な
    いし1:50の炭酸ジメチルを使用し、カフェインを得
    るようにキサンチン、3−メチルキサンチンまたはテオ
    フィリンまたはそれらのナトリウムもしくはカルシウム
    塩がメチル化され、反応は100ないし250℃におい
    て対応して加圧下において実施される第1項の方法。
  8. 【請求項8】酸性水素をもった溶媒が反応混合物へ添加
    される第7項の方法。
  9. 【請求項9】メタノールが反応混合物へ添加される第8
    項の方法。
  10. 【請求項10】メタノールが炭酸ジメチル対メタノール
    の体積比3.3:1ないし2:1で添加される第9項の方
    法。
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GB9418499D0 (en) * 1994-09-14 1994-11-02 Ciba Geigy Ag Process for producing n-methylated organic pigments
CN103724348B (zh) * 2013-12-16 2016-04-27 吉林省舒兰合成药业股份有限公司 一种可可碱的制备方法
CN104892611B (zh) * 2015-05-19 2017-03-22 青岛科技大学 一种咖啡因的合成方法
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