FI89485B - Foerfarande foer metylering av xantiner - Google Patents

Description

! 89485

Menetelmä ksantiinien mety1oimiseksi - Förfarande för mety-lering av xantiner

Keksinnön kohteena on menetelmä ksantiinien metyloimiseksi käyttäen dimetyylikarbonaattia metylointireagenssina.

Ksantiinei11 a käsitetään yleiskaavan mukainen yhdisteitä, kuten O x3 <n

0 I

X2 myös niiden alkali- ja maa-alkalisuoloja, erityisesti natrium-, kalium- ja kalsiumsuoloja, missä X^, X2 ja X3 toisistaan riippumatta merkitsevät vetyä, C^-Cg-alkyyliä, fenyyliä tai bentsyyliä, jolloin ainakin yksi substituenteista X^ , X2 ja X3 merkitsee vetyä.

Menetelmän mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on fysiologista vaikutusta ja/tai yhdisteet ovat lähtöaineita valmistettaessa muita fysiologisesti vaikuttavia yhdisteitä (esim. pen-tifylliini, pentoksifylliini, proteobromiini).

On tunnettua valmistaa teobromiinia ksantiinista tai 3-metyy-1iksantiinista kuten kofeiinia teofyl1iinista metyloimal1 a dimetyy1isulfaati11 a, metyylikioridi11 a tai metyylitosylaati1 -la. Nämä metylointireagenssit ovat terveydelle haitallisia ja niiden reaktioissa muodostuu terveydelle haitallisia sivutuotteita. Myöskään saanto ja tuotteen laatu eivät varsinkaan tällä tavalla valmistetun teobromiinin kohdalla ole tyydyttäviä.

Dimetyylikarbonaatti tunnetaan olennaisesti dimetyylisulfaat-tia heikempänä metylointireagenssina, dimetyylikarbonaatti ei ole terveydelle haitallista eikä aiheuta terveydelle haitallisia sivutuotteita. (Chimicaoggi - ottobre 1983, 33 - 34; 2 89485

Chimicaoggi - setembre 1984, 37 - 45; Ing. Chim. Ital., V. 21, N. 1 - 3, Gren. - Mar. 1985, 6 - 12; Liebigs Ann. Chem. 1987, 77 - 79).

Julkaisuissa Liebigs Ann. Chem. 1987, 77 - 79 kuvaillaan me-tylointimenetelmä, jolla metyloidaan imidatsoli, substituoitu imidatsoli ja indoli dimetyylikarbonaattia käyttäen. Tämän kuvailun mukaan saadaan sopivaa katalyyttiä halutut tuotteet tyydyttävällä tai hyvällä saannolla. Siinä mainitaan myös imidatsolin metylointi käyttämättä katalyyttiä, reaktioaika 90% saantoon on kuitenkin 72 tuntia. Tämä menetelmä ei ole tekniseen käyttöön soveltuva, erityisesti pitkästä reaktio-ajasta johtuen, kun katalyyttien käytöstä luovutaan, ja koska lopputuotteiden eristäminen mainittuja katalyyttejä käytettäessä on työlästä. Kokeet osoittavat edelleen, että ksantiinien metylointi tällä menetelmällä ei anna lainkaan tai antaa vain hyvin pienen saannon.

Yllämainitun julkaisun sivun 78, vasemman palstan, viimeisen kappaleen mukaan: a) imidatsolin metylointi antoi N-metyy1i-imidatsolin saannolla 36,5 %, b) 3-metyy1iksantiinin metyloiminen teofyl1iiniksi ja teo-fyl1iini-natriumiksi tarkkaan julkaisun mukaisesti ei antanut metyloitua tuotetta.

Vasta kun oli lisätty liukenemista edistävää ainetta saatiin tuloksia kohdassa c) - e).

c) 3-metyyliksantiinin metylointi DMF:ssa liukoisuutta edistävänä aineena (suhde DMC:DMF = 1:1) antoi kofeiinia saantona noin 13 %.

d) Teofylliinin metylointi DMF:n kanssa (suhde DMC:DMF = 1:1) antoi kofeiinia saantona noin 15 %.

3 89485 e) Teofylliini-natriumin metylointi DMF:ssa (suhde DMC:DMF = 1:1) antoi kofeiinia saantona noin 15 %.

Jos näitä tuloksia verrataan esillä olevan keksinnön mukaisiin tietoihin niin voidaan todeta, että viitejulkaisujen mukaisia menetelmiä: 1. ei muuttumattomina voida käyttää keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineisiin ja 2. liukoisuutta edistävien aineiden usean lisäyksen jälkeenkään ei saatu tyydyttäviä saantoja keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyillä lähtöaineilla.

Tehtävänä oli kehittää parannettu, teknisesti käytettävissä oleva menetelmä, jossa ei käytetä terveydelle haitallisia metylointireagensseja. Tällä keksinnöllä aikaansaadaan menetelmä, jolla saadaan metyylisubstituoituja ksantiineja kor-keamalla saannolla ja laadulla. Menetelmä on myös teknisessä mittakaavassa helposti toteutettavissa, erityisesti koska tuotteen eristämiseen tarvitaan vain harvoja vaiheita. Keksinnön mukaisessa menetelmässä ei käytetä mitään katalyyttiä tai emästä. On uutta käyttää dimetyylikarbonaattia bisyklisiin heterosyklisiin yhdisteisiin, joissa molemmissa fuusioituneissa renkaissa on kaksi typpiatomia.

Keksinnön mukaan metyloidaan ksantiineja dimetyylikarbonaattia käyttäen. Aineet saatetaan reagoimaan kulloinkin ksantiini (yllä olevan määritelmän mukaisesti) dimetyylikarbonaatin kanssa suhteessa 1:3 - 1:50, edullisesti 1:7 - 1:10. Dimetyy-1ikarbonaatti toimii samalla liuottimena. Reaktio suoritetaan edullisesti lisäämällä vettä tai vesipuskuria (pH säädetään 7,8:sta 7,l:een) tai orgaanista liuotinta, jossa on hapan vety, esim. alkoholi, erityisesti C^-Cg-alkoholi, edullisesti metanoli.

. 89405 4

Reaktio suoritetaan 100 - 250°C:ssa, edullisesti 150 (erityisesti 170) - 200°C autoklaavissa vastaavassa kohonneessa paineessa (1 - 60 bar, enimmäkseen 50 - 80 bar). Reaktion kesto on enimmäkseen välillä 1-10 tuntia. Lähtöaineiden sisältämien typpiatomien erilaisista reaktiivisuuksista johtuen tapahtuu metylointi keksinnön mukaisessa menetelmässä vaiheittain. Valitsemalla reaktio-olosuhteet ja reaktion kesto ilmoitettujen rajojen sisällä voidaan yksittäisten lopputuotteiden saanto optimoida. Sivutuotteina esiintyy ei-toivottuja metylointituotteita. Teobromiinin valmistuksen yhteydessä muodostuu esim. pieniä määriä kofeiinia ja 3-metyyliksantiinia (käytettäessä ksantiinia) sivutuotteina.

Lähtöaineyhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja/tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

Edullisesti käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä teobromiinin valmistukseen ksantiinia tai 3-metyyliksantiinia ja kofeiinin valmistukseen teofy11iiniä, ksantiinia tai 3-metyyl iksantiinia.

Teobromiinin valmistamiseksi käytetään ksantiinia, esimerkiksi 3-metyyliksantiinia ja dimetyy1ikarbonaattia moolisuhteessa 1:3 - 1:50, edullisesti, 1:7 - 1:10. Edelleen lisätään oleellisesti vettä tai vesipuskuriliuosta (pH 7,8 - 7,1). Tällöin käytetään edullisesti yhtäläiset tilavuusosat vettä esim. puskuria kuin dimetyylikarbonaattia. Reaktiolämpötila pidetään välillä 170 - 200°C; reaktio on tavallisesti mennyt loppuun 2,5 tunnin kuluessa, edullisesti sisällä välin reaktioseos jäähdytetään n. 70°C:een ja autoklaavi ilmastetaan. Jälkikäsittely koostuu reaktiotuotteen erotuksesta (suodatus, pois imeminen), pesusta ja kuivauksesta.

Kofeiinin valmistamiseksi käytetään edullisesti ksantiinia, 3-metyyliksantiinia tai erityisesti teofylliiniä tai niiden Na- tai Ca- johdoksia dimetyy1ikarbonaatin kanssa moolisuh-teessa 1:3 - 1:50, edullisesti 1:7 - 1:10. On eduksi käyttää 5 89405 alkoholi1 isää reaktiossa edullisesti metanolia. Tällöin käytetään tilavuussuhdetta dimetyy1ikarbonaatti:metanoli välillä 3,3:1 - 2:1. Reaktio tapahtuu autoklaavissa lämpötilassa 100 - 250°C, edullisesti 150 - 200°C. 1-10 tunnin reaktio-ajan jälkeen, edullisesti 3-5 tuntia, päätetään reaktio jäähdyttämällä 60°C:een ja ilmastoimalla autoklaavi. Reak-tioseoksen työstö seuraa reaktiotuotteen erotuksella (suodatus, suodoksen konsentrointi, jäähauteessa sekoitus), pesulla ja kuivauksella.

Tällä menetelmällä pystytään valmistamaan samalla tavoin esim. 3-(Cj-C0-aikyy 1i)-ksantiinia. Näin valmistetusta 3-bentsyyli- 7-metyyliksantiinista voidaan sopivilla menetelmillä (esim. hydrauksel1 a) bentsyyliryhmän lohkaisulla valmistaa 7-metyyli-ksantiinia.

Esimerkki 1 o o H\ II /H O Hx II ,CH3

N\ H

^nJ^N^ + H3C_0"C"°“CH3 —> /LNjLNf + CH3°H + C°2 OI " </ 7 " ch3 ch3 MG: 166,14 MG: 90,08 MG: 180,17 3-metyy1iksantiini Dimetyy1ikarbonaatti Teobromiini

Pannaan 2 litran ravisteluautoklaaviin 500 ml puskuriliuosta pH 7,5 (valmistettu 13,65 g:sta Na2B4C>7 x 4H2O ja 94 ml:sta IN HCl, täytetään 1 litran tilavuuteen) ja 500 ml dimetyyli-. karbonaattia (6 moolia). Lisätään edelleen 99,6 g (0,6 moolia) 3-metyyliksantiinia, ja lämmitetään suspensio 170°C:een. Paine nousee 2,5 tunnin reaktion aikana 100 baariin. Reaktioajan lopussa jäähdytetään 70°C:een ja autoklaavi ilmastetaan. Kuuma suspensio (pH ~ 7,2) ja imusuodatetaan sen jälkeen suodatinpaperilla varustetun esi 1ämmitetyn imusiivilän läpi, ja pestään 6 89405 2 x 100 ml :11a vettä. Eristetty tuote kuivataan +50°C:ssa tyhjökuivauskaapissa väkiopainoon.

HPLC : 99,8 % C, H, N: Teor.: c 46,66 %, H 4,48 %, N 31,10 % Määritetty: c 46,62 %, H 4,48 %, N 31,03 %

Sulamispiste: 352 - 355°C Saanto: 79,1 g (= 73,23 %)

Analogisesti tälle esimerkille voidaan valmistaa teobromiinia 3-metyyliksantiini-Na:sta 79 % saannolla. (Reaktioaika 2,5 tuntia).

Esimerkki 2

O O

H II /H O Hv II /CH3

Nv H

^ / + H3C-O-C-O-CH3 —> I J[^ ^ + CH3OH + co2 o^l N o jj ch3 ch3 MG: 166,14 MG: 90,08 MG: 180,17 3-metyyliksantiini Dimetyylikarbonaatti Teobromiini

Pannaan 2 litran ravisteluautoklaaviin 500 ml vettä ja 500 ml dimetyylikarbonaattia. Lisätään edelleen 99,6 g (0,6 moolia) 3-metyyliksantiinia, ja suspensio lämmitetään 175°C:een. Paine nousee 2,5 tunnin reaktion aikana 80 baariin. Reaktioajan lopussa jäähdytetään 70°C:een ja autoklaavi ilmastetaan. Suspensio (pH ~ 7,1) imusuodatetaan sen jälkeen esilämmitetyn suodatinpaperilla varustetun imusiivilän läpi kuumana, ja pestään lopussa 100 ml :11a vettä. Eristetty tuote kuivataan 50°C:ssa tyhjökuivauskaapissa väkiopainoon.

HPLC : 98,6 % C, H, N: Teor.: C 46,66 %, H 4,48 %, N 31,10 % Määritetty: C 46,53 %, H 4,47 %, N 30,77 %

Sulamispiste: 351 - 355°C Saanto: 71,17 g (= 65,84 %) 7 89435

Esimerkki 3

O O

H\ |l ,H O H, Il / ch3

«^V"\ I N^V/N

I H Λ + h3c-o-c-o-ch3 —> | Il /) + ch3oh + co2

0 I 0 I

H CH3 MG: 152,11 MG: 90,08 MG: 180,17

Ksantiini Dimetyylikarbonaatti Teobromiini

Pannaan 2 litran ravisteluautoklaaviin 500 ml puskuriliuosta pH 7,8 (valmistettu 6,84 g:sta Na2B4C>7 x 4H20 ja 41 ml:sta IN HCl, täytetään 500 ml:ksi) ja 500 ml dimetyylikarbonaattia. Lisätään edelleen 91,27 g (0,6 moolia) ksantiinia, ja lämmitetään pH 7,8 suspensio 200°C:een. Paine nousee 2,5 tunnin reaktion aikana 160 baariin. Reaktioajan lopussa jäähdytetään 70°C:een ja autoklaavi ilmastetaan. Suspensio (pH ~ 7,6) imusuodatetaan sen jälkeen esi 1ämmitetyn suodatinpaperilla varustetun imusiivilän läpi, ja pestään 2 x 100 ml :11a vettä. Eristetty tuote kuivataan +50°C:ssa tyhjökuivauskaapissa vakiopainoon.

HPLC : 98,5 % C, H, N: Teor.: C 46,66 %, H 4,48 %, N 31,10 % Määritetty: C 46,50 %, H 4,59 %, N 30,70 %

Sulamispiste: 351 - 354°C Saanto: 45,61 g (= 42,19 %)

Esimerkki 4

O O

H3CX II /Na O H3cs H „CH3 N \ Il N v

J^ + H3C-0-C-0-CH3 -> ^ J Na2C03 + CH3OH

o7 I <>| ch3 ch3 MG: 202,15 MG: 90,08 MG: 194,2

Teofyl1iinin-Na Dimetyylikarbonaatti Kofeiini 8 8 9 4 G 5

Pannaan 1 litran ravisteluautoklaaviin 100 ml metanolia, 334 ml dimetyy1ikarbonaattia ja 90 g (0,4 moolia) 90 %:sta teofyl1iininatriumsuolaa. Suspensio lämmitetään 200°C:een, ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 3 tuntia. Paine nousee tämän yhteydessä noin 40 baariin. Reaktioajan lopussa jäähdytetään noin 60°C:een, ilmastetaan ja suspensio imusuodatetaan suodatinpaperilla varustetun esi 1ämmitetyn imusuodattimen läpi kuumana. Sakka (natriumkarbonaatti) pestään metanoli11 a. Yhdistetyistä liuoksista tislataan pois 400 ml metanolia. Näin saatua suspensiota sekoitetaan tunti jäähauteel1 a. Saostunut kofeiini suodatetaan imulla, pestään kylmällä metanolilla ja kuivataan 60°C:ssa tyhjökuivauskaapissa vakiopainoon. Lisä-tuotemäärän saamiseksi yhdistetyistä liuoksista tislataan kolonnilla metanoli 100 ml:an lopputilavuuteen. Näin muodostuvaa suspensiota sekoitetaan tunti jäähauteessa, suodatetaan imulla, ja pestään kylmällä metanolilla. Sekundääriki teet kuivataan yhdessä primäärikiteiden kanssa.

HPLC : 99,7 % C, H, N: Teor.: C 49,48 %, H 5,19 %, N 28,85 % Määritetty: C 49,34 %, H 5,20 %, N 28,74 %

Sulamispiste: 234 - 235°C Saanto: 69,9 g (= 90 %)

Esimerkki 5

O O

Hs.ll /H O H3C H ^CH3 N/V^Nv H N\ | || ) + 3H3C-0-C-0-CH3 -> | H )+ 3CH3OH +3C02

AnAn/ ° i 0 i H CH3 MG: 152,11 MG: 90,08 MG: 194,2

Ksantiini Dimetyy1ikarbonaatti Kofeiini

Pannaan 500 ml:n ravisteluautoklaaviin 55 ml metanolia ja 110 ml (1,3 moolia) dimetyylikarbonaattia, ja sitten 20 g (0,13 moolia) ksantiinia. Suspensio lämmitetään 200°C:een. Paine nousee 5 tunnin reaktioajan kuluessa noin 70 baariin.

9 39485 Jäähdytetään reaktioajan lopussa noin 70°C:een, ilmastetaan, ja tislataan pois metanolia noin 100 ml:n lopputilavuuteen asti. Suspensio (pH ~ 8,3) jäähdytetään jäähauteella. Kiteet suodatetaan imulla, ja pestään 2 x 30 ml :11a kylmää metanolia. Eristetty tuote kuivataan 50°C:ssa tyhjökuivauskaapissa vakio-painoon.

HPLC : 99,8 %

Sulamispiste: 234 - 237°C Saanto: 21,1 g (= 82,6 %)

Esimerkki 6

O O

HN II /H o h3cs II ,ch3 I Γ + h3c-o-c-o-ch3 -> | |[ ,) + ch3oh + co2 n7/ o I o | ch3 ch3 MG: 166,14 MG: 90,08 MG: 194,2 3-metyyliksantiini Dimetyy1ikarbonaatti Kofeiini

Pannaan 250 ml:n ravisteluautoklaaviin 50 ml dimetyylikar-bonaattia (0,6 moolia) ja 25 ml metanolia. Lisätään edelleen 10 g (0,066 moolia) 3-metyyliksantiinia, ja lämmitetään 200°C:een. Paine nousee 5 tunnin reaktion aikana noin 60 baariin. Reaktioajan kuluttua jäähdytetään noin 70°C:een, ilmastetaan, siirretään erlenmeyerkolviin ja jäähdytetään edelleen 10°C:een. Saostuvat kiteet suodatetaan imulla, ja pestään 15 ml :11a kylmää metanolia. Eristetty tuote kuivataan 50°C:ssa tyhjökuivauskaapissa väkiopainoon.

HPLC : 99,4 %

, Sulamispiste: 234 - 237°C

Saanto: 9,3 g (= 79,6 %)

Claims (7)

10 39455

1. Menetelmä ksantiinien metyloimiseksi, tunnettu siitä, että dimetyy1ikarbonaatti toimii metyloimisreagenssina, jolloin lähtöaineen moolisuhde dimetyylikarbonaattiin on 1:3 - 1:50, reaktioseoksen pH säädetään vesipitoisella puskurilla välille 7,8 - 7,1 ja reaktio suoritetaan 100 - 250°C:ssa ja vastaavassa kohonneessa paineessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseokseen lisätään orgaanista liuotinta, jossa on hapan vety, edullisesti metanoli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ksantiini tai 3-metyy1iksantiini tai niiden natrium- tai kalsiumsuola metyloidaan teobromiiniksi siten, että käytetään dimetyy1ikarbonaattia moolisuhteessa 1ähtöaine:dimetyy1ikarbonaatti = 1:3 - 1:50, edullisesti 1:7 - 1:10, ja reaktio suoritetaan vedessä tai vesipuskurissa (pH 7,8 - 7,1) 100 - 250°C:ssa, edullisesti 170 - 200°C:ssa, ja vastaavassa kohonneessa paineessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ksantiini, 3-metyyliksantiini tai teofylliini tai niiden natrium- tai kalsiumsuola metyloidaan kofeiiniksi siten, että käytetään dimetyylikarbonaattia moolisuhteessa lähtöaine:dimetyylikarbonaatti = 1:3 - 1:50, edullisesti 1:7 - 1:10 ja reaktio suoritetaan 100 - 250°C:ssa, edullisesti 170 - 200°C:ssa, ja vastaavassa kohonneessa paineessa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseokseen lisätään hapanta liuotinta.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseokseen lisätään metanolia. n 8 9 4 G 5

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metanolia lisätään tilavuussuhteessa dimetyy1ikar-bonaatti:metanoli = 3,3:1 - 2:1. 12 89485