RU2114847C1 - Способ получения 3,7-диалкилксантинов - Google Patents
Способ получения 3,7-диалкилксантинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2114847C1 RU2114847C1 RU93050206/04A RU93050206A RU2114847C1 RU 2114847 C1 RU2114847 C1 RU 2114847C1 RU 93050206/04 A RU93050206/04 A RU 93050206/04A RU 93050206 A RU93050206 A RU 93050206A RU 2114847 C1 RU2114847 C1 RU 2114847C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- mol
- chloride
- ether
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 7
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 linear or branched Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- KBNFGTQCYBBZJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]-2-methylpropane Chemical compound CCOCCOCCOC(C)(C)C KBNFGTQCYBBZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDCZHIPNTVBMPT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CCN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCC GDCZHIPNTVBMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- MFKHKJMRWGOTHL-UHFFFAOYSA-M ethyl(trioctyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](CC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC MFKHKJMRWGOTHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PPMPHRIJIMNDPU-UHFFFAOYSA-M ethyl(trioctyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[P+](CC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC PPMPHRIJIMNDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZFIUCZXOGNIMCP-UHFFFAOYSA-M methyl(trioctyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZFIUCZXOGNIMCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004023 quaternary phosphonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 abstract 1
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 5
- GDXHBFHOEYVPED-UHFFFAOYSA-N 1-(2-butoxyethoxy)butane Chemical compound CCCCOCCOCCCC GDXHBFHOEYVPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 4
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- KTSVVTQTKRGWGU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-butoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]butane Chemical compound CCCCOCCOCCOCCOCCCC KTSVVTQTKRGWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCC MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- 0 *[n]1c(C(CC(C2*I)=O)=O)c2cc1 Chemical compound *[n]1c(C(CC(C2*I)=O)=O)c2cc1 0.000 description 2
- QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclohexane Chemical compound CC1(C)CCCCC1 QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILMLSNWARFPQM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,7-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCC)C(=O)C2=C1N=CN2CCC ZILMLSNWARFPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001349 alkyl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical group CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVJBFARDFTXOTO-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfite Chemical compound CCOS(=O)OCC NVJBFARDFTXOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- OKQDSOXFNBWWJL-UHFFFAOYSA-N dihexyl carbonate Chemical compound CCCCCCOC(=O)OCCCCCC OKQDSOXFNBWWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJIVWINNPEYAS-UHFFFAOYSA-N dihexyl sulfate Chemical compound CCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCC QUJIVWINNPEYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNQKJVQUFYBBY-UHFFFAOYSA-N dipentyl carbonate Chemical group CCCCCOC(=O)OCCCCC HSNQKJVQUFYBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical group CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N dipropyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)OCCC VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве промежуточных продуктов для получения лекарственных средств. Сущность: получение 3,7-диалкилксантинов алкилированием соответствующих 3-алкилксантинов в двухфазной смеси в присутствии основания, четвертичного аммониевого и/или фосфониевого соединения и линейного простого полиэфира. Целевые соединения получают с очень высокими выходами с высокой степенью чистоты. 8 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к способу получения 3,7-диалкилксантинов, представляющих собой соединения формулы I
Незамещенные или также замещенные в положении 1 3,7-диалкилксантины являются основными фор- и промежуточными продуктами для получения лекарственных средств. Так, например, соединение 3,7-диметилксантин (теобромин) может применяться в качестве форпродукта для получения биологически активного лекарственного вещества пентоксифиллина (патент США 3737433) формулы VIII
и подобных соединений, которые обладают вазотерапевтическими свойствами.
Незамещенные или также замещенные в положении 1 3,7-диалкилксантины являются основными фор- и промежуточными продуктами для получения лекарственных средств. Так, например, соединение 3,7-диметилксантин (теобромин) может применяться в качестве форпродукта для получения биологически активного лекарственного вещества пентоксифиллина (патент США 3737433) формулы VIII
и подобных соединений, которые обладают вазотерапевтическими свойствами.
Для получения полностью описанного пентоксифиллина (VIII) необходимо использовать теобромин достаточно высокой чистоты. Действуют как помехи, в частности, исходное соединение 3-метилксантин [(II), R1=CH3], переметилирование соединение кофеин IX и изомерное соединение теофиллин X
а также окрашивающие примеси.
а также окрашивающие примеси.
Из литературы известны способы получения соединения формулы I. При этом в качестве алкилирующего средства используют главным образом диметилсульфат, диметилкарбонат и метилхлорид, этилхлорид, пропилхлорид, диэтилсульфит, дипропилсульфат, диэтилкарбонат или дипропилкарбонат.
Способы с использованием диметилсульфата в качестве метилирующего средства для получения теобромина из 3-метилксантина обобщены в патенте ГДР 222026. В зависимости от используемого метода метилирования получают теобромин с выходами 65 - 76% от теории в расчете на чистый теобромин. Однако в случае способов с высокими выходами теобромина чаще всего получаются еще большие количества побочных соединений, которые из-за требований к качеству для получения биологически активных лекарственных веществ следует удалять путем дополнительного процесса очистки.
Способ с использованием диметилкарбоната в качестве метилирующего средства (патент ФРГ 3741883) представляет собой способ, осуществляемый при высоком давлении, который можно проводить только в специальных автоклавах, которые выдерживают давления 80 - 160 бар. При этом достигаемые выходы составляют 65,8 - 73,2% от теории в расчете на чистый теобромин с содержанием последнего по меньшей мере 99,6%, которое определяется с помощью ВЭЖХ.
Способ с использованием метилхлорида в качестве метилирующего средства для получения теобромина (патент Чехословакии 267100) в водной или водно-спиртовой среде дает высокие выходы. Однако здесь речь идет о теобромине, который должен быть очень сильно загрязнен побочными продуктами, так как указанные температуры плавления очень далеки от температуры плавления чистого теобромина. Смесь из теобромина и примерно 5% 3-метилксантина, например, всегда имеет лежащую примерно на 100oC выше температуру плавления, как полученный согласно патенту Чехословакии 267100 теобромин. Поэтому нужно исходить из того, что в выделенном продукте содержатся еще значительные количества кофеина (IX) и в случае необходимости теофиллина (X), которые нужно удалять путем очистки. Потери в выходе при дальнейшей обработке до чистого теобромина могут быть очень значительными.
Далее, известен способ получения 3-метил-7-пропилксантина (патент Чехословакии 267796), причем способ должен быть улучшен путем добавки небольших количеств катализаторов, работающих на границе раздела фаз, как соли тетраалкиламмония или диметилбензилалкиламмония с 8 - 18 C-атомами. Однако примеры показывают, что добавка примерно 0,26 моль диметилбензилалкиламмонийбромида приводит к снижению выхода на 5%, причем температуры плавления продуктов, полученных с катализатором и без него, одинаковы.
Кроме того, приведенные в патенте Чехословакии 267100 примеры показывают, что в случае больших загрузочных смесей выход меньше. Этот факт также описан в патенте ГДР 222026. Собственные наши опыты, в которых в сто раз увеличено количество загрузочной смеси, при описанных в патенте Чехословакии 267796 условиях показывают значительное снижение выхода.
Задачей предлагаемого изобретения являлась разработка способа получения селективно 3,7-диалкилксантинов из 3-алкилксантинов с высокими выходами одновременно очень высокой чистоты и очень хорошими выходами на единицу объема в единицу времени.
Поэтому изобретение относится к способу получения 3,7-диалкилксантинов формулы I
причем R1 и R2 независимо друг от друга, обозначают линейный или разветвленный C1-C6-алкил,
отличающемуся тем, что 3-алкилксантин формулы II
в которой R1 обозначает линейный или разветвленный C1-C6-алкил,
а) в водной фазе с помощью основного средства переводят в его соль и
б) эту соль в присутствии по меньшей мере одного четвертичного аммониевого соединения и/или фосфониевого соединения формул III и IV
причем R3 - R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга обозначают линейный или разветвленный C1-C20-алкил; бензил или фенил; и X - анион, в двухфазной смеси вводят во взаимодействие с алкилирующим средством с 1-6 C-атомами;
в) в случае необходимости алкилирование осуществляют в присутствии линейного простого полиэфира формулы V
R11-O-(Y)n-R12
причем R11 и R12 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга обозначает C1-C8-алкил; Y - остаток из группы, включающей -CH2-CH2-O- или -CH2-CH2-CH2-O-; и n - целое число, равное 1-8.
причем R1 и R2 независимо друг от друга, обозначают линейный или разветвленный C1-C6-алкил,
отличающемуся тем, что 3-алкилксантин формулы II
в которой R1 обозначает линейный или разветвленный C1-C6-алкил,
а) в водной фазе с помощью основного средства переводят в его соль и
б) эту соль в присутствии по меньшей мере одного четвертичного аммониевого соединения и/или фосфониевого соединения формул III и IV
причем R3 - R10 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга обозначают линейный или разветвленный C1-C20-алкил; бензил или фенил; и X - анион, в двухфазной смеси вводят во взаимодействие с алкилирующим средством с 1-6 C-атомами;
в) в случае необходимости алкилирование осуществляют в присутствии линейного простого полиэфира формулы V
R11-O-(Y)n-R12
причем R11 и R12 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга обозначает C1-C8-алкил; Y - остаток из группы, включающей -CH2-CH2-O- или -CH2-CH2-CH2-O-; и n - целое число, равное 1-8.
В предлагаемом согласно изобретению способе предпочтительно получают 3,7-диалкилксантины формулы I, причем R1 и R2 независимо друг от друга обозначают C1-C3-алкил.
Особенно предпочтительными 3,7-диалкилксантинами для способа согласно изобретению являются:
3,7-диметилксантин (= соединение формулы I с R1 и R2 = -CH3);
3-метил-7-пропилксантин (= соединение формулы I с R1 = CH3 и R2 = -CH2-CH2-CH3);
3-этил-7-пропилксантин (= соединение формулы I с R1 = -CH2-CH3 и R2 = -CH2-CH2-CH3).
3,7-диметилксантин (= соединение формулы I с R1 и R2 = -CH3);
3-метил-7-пропилксантин (= соединение формулы I с R1 = CH3 и R2 = -CH2-CH2-CH3);
3-этил-7-пропилксантин (= соединение формулы I с R1 = -CH2-CH3 и R2 = -CH2-CH2-CH3).
Предпочтительна неожиданно высокая селективность алкилирования в положение 7 ксантина, в то время как алкилирование в положение 1 дальше не происходит. Кроме того, соединения формул III и/или IV, а также в случае необходимости формулы V, можно легко отделять от водной фазы и использовать для дальнейших взаимодействий.
Предпочтительными основными средствами являются гидроксиды и/или карбонаты щелочных металлов, как например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия.
Предпочтительны используемые четвертичные аммониевые или фосфониевые соединения формул III и IV, которые только трудно или вовсе нерастворимы в воде. Предпочтительными четвертичными аммониевыми или фосфониевыми соединениями формул III и IV являются: метил-триоктиламмонийхлорид, метил-триоктиламмонийгидроксид, метил-трикаприламмонийхлорид, метил-трикаприламмонийгидроксид, этил-триоктиламмонийхлорид, этил-триоктилфосфонийхлорид и гексадецилтрибутилфосфонийбромид.
Предпочтительными простыми полиэфирами формулы V являются этиленгликольдибутиловый эфир, диэтиленгликольдибутиловый эфир, триэтиленгликольдибутиловый эфир, тетраэтиленгликольдибутиловый эфир, диэтиленгликоль-этил-трет-бутиловый эфир, полиэтиленгликольдибутиловый эфир и полипропиленгликольдибутиловый эфир и полипропиленгликольдибутиловый эфир с различными длинами простых эфирных цепей (причем n в формуле V имеет значение, равное 2-8).
Предпочтительными алкилирующими средствами являются C1-C6-алкилгалогениды, как алкилхлорид, алкилбромид, алкилфторид или алкилиодид, в особенности метилхлорид, этилхлорид; C1-C6-диалкилсульфат, как диметил-, диэтил-, дипропил-, дибутил-, дипентил- или дигексилсульфат; или C1-C6-диалкилкарбонат, как диметил-, диэтил-, дипропил-, дибутил-, дипентил- или дигексилкарбонат.
Под понятием "анион" понимают хлорид, бромид, гидросульфат или гидроксид.
Под понятием "алкил" понимают углеводородные остатки, как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
3-(C1-C6)-алкилсантины в качестве исходных веществ для предлагаемой согласно изобретению реакции алкилирования получают известными из литературы способами, например путем модифицированного "Trauben-синтеза" (Ullmann's Enzyklopädie der Technischen Chemie, 4-е изд., т. 19/1180/, с. 579).
В стадии способа а) поступают так, что сначала 3-(C1-C6)-алкилксантин в водной фазе с помощью гидроксида и/или карбоната щелочного металла, как например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия, переводят в соответствующую соль. Предпочтительно на 100 моль 3-алкилксантина используют 100 - 120 моль вышеуказанного гидроксида или карбоната щелочного металла.
Затем в стадии способа б) к раствору или суспензии соли 3-алкилксантина добавляют четвертичное аммониевое или фосфониевое соединение формулы III или IV. Также можно применять смеси аммониевых и/или фосфониевых соединений. Соединения формул III и/или IV нерастворимы или только труднорастворимы в воде. Поэтому образуется двухфазная смесь, состоящая из водной фазы и фазы, которая образуется за счет аммониевых и/или фосфониевых соединений формул III и IV. Под обозначением "двухфазная смесь" понимают смесь двух жидких фаз - водной фазы и фазы, которая содержит аммониевые и/или фосфониевые соединения формул III и IV. Двухфазная смесь не содержит, как правило, никаких других границ раздела твердое вещество/жидкость. Однако может оказаться, что при низких температурах и высоких концентрациях солей ксантина образуются коагуляты. Двухфазную смесь перемешивают и смешивают обычными способами, чтобы обеспечить хорошее распределение фаз.
Предпочтительно на 100 моль 3-алкилксантина формулы II используют 5 - 100 моль соединений формул III и/или IV, предпочтительно 10 - 60 моль, в особенности 10 - 50 моль.
В случае необходимости для дальнейшего ускорения реакции можно добавлять линейный простой полиэфир формулы V. Предпочтительно на 100 моль 3-алкилксантина формулы II применяют 3 - 100 моль линейного простого полиэфира формулы V, предпочтительно 5 - 80 моль, в особенности 10 - 50 моль.
Дополнительно для улучшенного разделения двухфазной вышеуказанной реакционной смеси соединений формул III, IV и V добавляют органический растворитель, как например гептан, циклогексан, диметилциклогексан, бутилацетат, амилацетат, диоксан, анизол или амиловый спирт. Однако предпочтительно работают без дополнительного растворителя.
Добавляемый растворитель предпочтительно только трудно растворим в воде или вовсе нерастворим в ней. Используемые количества растворителей могут колебаться в широких пределах и их легко может определить специалист.
Затем добавляют алкилирующее средство. Для метилирования, например, на 100 моль 3-метилксантина необходимо 102 - 150 моль метилхлорида, в особенности 105 - 140 моль, предпочтительно 108 - 120 моль; или 102 - 150 моль диметилсульфата, в особенности 105 - 130 моль, предпочтительно 110 - 120 моль.
Температура реакции может колебаться в широких пределах. В общем она составляет минус 10oC - плюс 140oC, предпочтительно 40 - 110oC.
В способе алкилирования с помощью метилхлорида в реакционном сосуде достигают повышенного давления вплоть до 5 бар, так что реакцию можно осуществлять в обычных для химических реакций аппаратах.
Время реакции составляет в общем 1 - 4 ч.
При реакции алкилирования с помощью диметилсульфата образующуюся во время реакции метилсерную кислоту нейтрализуют путем медленного добавления гидроксида щелочного металла, карбоната щелочного металла, гидроксида щелочно-земельного металла или карбоната щелочно-земельного металла.
По истечении времени реакции фазы двухфазной смеси отделяют друг от друга. Затем сначала находящийся в виде коагулята 3,7-диалкилксантин формулы I смешивают с гидроксидом щелочного и/или щелочно-земельного металла и/или карбонатом щелочного металла до тех пор, пока не образуется эмульсия. Для этого, как правило, необходимо примерно 80 - 120 моль вышеуказанной смеси.
Фазы двухфазной смеси отделяют друг от друга теперь обычными способами. Органическую фазу, в которой находятся главным образом соединения формулы III и/или IV, а также в случае необходимости соединение формулы V, можно непосредственно или после промывки водой снова использовать для реакции алкилирования. Водную фазу, которая теперь содержит соль 3,7-диалкилксантина и примеси, смешивают со вспомогательными для фильтрования средствами на основе целлюлозы или кремневой кислоты или с активным углем и отфильтровывают. Фильтрат нагревают и быстро смешивают с неорганической кислотой вплоть до значения pH, благоприятного для отделения побочных продуктов, причем осаждается чистый 3,7-диалкилксантин. В качестве неорганических кислот нужно, например, назвать: соляную кислоту, серную кислоту или азотную кислоту. Также можно использовать угольную кислоту.
Температура осаждения составляет в общем примерно 50 - 110oC, в особенности 75 - 105oC, предпочтительно 85 - 95oC. После осаждения значение pH раствора составляет в общем 7 - 10.
Расход неорганической кислоты составляет в общем 88 - 110 моль.
Твердое вещество затем выделяют путем отсасывания и промывают водой для удаления побочных продуктов.
Предлагаемый в изобретении способ теперь поясняется подробнее нижеследующими примерами.
Пример 1. В реактор помещают 2000 мл воды, 400 г 3-метилксантина, 310 г 33%-ного раствора гидроксида натрия, 20 г бикарбоната натрия и 200 г метил-триоктиламмонийхлорида. После того как реактор плотно закрывают, примерно при 50oC вводят 135 г метилхлорида. Затем оставляют еще дополнительно реагировать примерно при 110oC до тех пор, пока давление внутри реактора не будет более падать. Реактор охлаждают примерно до 60oC и быстро обезвоживают. После этого добавляют 310 г 33%-ного раствора гидроксида натрия и затем отделяют органическую фазу. Ее промывают дополнительно с помощью 100 мл воды. Таким образом, регенерированный метил-триоктиламмонийхлорид можно снова использовать для следующего метилирования. Водную фазу смешивают с активным углем и раствор фильтруют. Затем путем прикапывания в целом 252 г 37%-ной соляной кислоты при температуре 85 - 95oC осаждают теобромин. После охлаждения теобромин отсасывают и дополнительно промывают водой. После высушивания до постоянного веса получают 367 г теобромина с содержанием самого теобромина = 99,5% (ВЭЖХ). Т. пл. = 350,5 - 351oC. Это составляет 84,5% от теоретически рассчитанного значения, в расчете на исходный продукт 3-метилксантин.
ВЭЖХ-определение (определение с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии).
Подготовка пробы. 50 мг теобромина (проба) суспендируют в 90 мл воды, добавляют 1 мл 1 М раствора едкого натра и проба легко растворяется. Затем пробу подкисляют с помощью 2 мл 1 М уксусной кислоты и в мерной колбе доливают до 100 мл водой.
Сравнительные растворы: 1 мг кофеина, 3-метилксантин и теофиллин растворяют как описано выше.
Условия анализа:
впрыскиваемое количество: 10 мкл;
колонка: RP 8,250 - 4,10 мкм®, лихросорб (фирма Е. Мерк, Дармштадт);
степень текучести: 1 мл/мин;
подвижная фаза: 80 об.% 0,1%-ного раствора KH2PO4, 20 об.% метанола;
детекция: УФ-детектор, 273 нм;
время прохождения пробы: 20 мин;
время удерживания: 3-метилксантин - 4,05 мин, теобромин - 5,47 мин, кофеин - 11,15 мин.
впрыскиваемое количество: 10 мкл;
колонка: RP 8,250 - 4,10 мкм®, лихросорб (фирма Е. Мерк, Дармштадт);
степень текучести: 1 мл/мин;
подвижная фаза: 80 об.% 0,1%-ного раствора KH2PO4, 20 об.% метанола;
детекция: УФ-детектор, 273 нм;
время прохождения пробы: 20 мин;
время удерживания: 3-метилксантин - 4,05 мин, теобромин - 5,47 мин, кофеин - 11,15 мин.
Определение точки текучести. Точки текучести определяют путем дифференциально-термического анализа с помощью системы Mettler TA3000.
Пример 2. В реактор подают 2000 мл воды, 400 г 3-метилксантина, 310 г 33%-ного раствора едкого натра, 20 г бикарбоната натрия и 200 г метил-триоктиламмонийхлорида и 100 г диэтиленгликольдибутилового простого эфира. После того как реактор плотно закрыт, примерно при 50oC вводят 134 г метилхлорида. Затем примерно при 90oC оставляют еще дополнительно реагировать до тех пор, пока внутреннее давление не будет более падать. Реактор охлаждают примерно до 50oC и быстро обезгаживают. После этого добавляют 310 г 33%-ного раствора едкого натра и затем органическую фазу отделяют. Ее промывают дополнительно с помощью 100 мл воды. Таким образом, вновь выделенный метил-триоктиламмонийхлорид и диэтиленгликольдибутиловый простой эфир можно снова вводить для следующего метилирования. Водную фазу смешивают с активным углем и раствор отфильтровывают. Затем при 85 - 95oC путем прикапывания в целом примерно 252 г 37%-ной соляной кислоты осаждают теобромин. После высушивания до постоянного веса получают 376 г теобромина с содержанием самого теобромина 99,5% (ВЭЖХ). Это составляет 86,5% от теоретически рассчитанного значения, в расчете на исходный продукт 3-метилксантин.
Пример 3. В аппаратуру с мешалкой подают предварительно 2000 мл воды, 400 г 3-метилксантина, 294 г 33%-ного раствора едкого натра, 200 г метил-триоктиламмонийхлорида и 100 г триэтиленгликольдибутилового простого эфира. Затем примерно при 50 - 60oC прикапывают 351 г диметилсульфата. По окончании добавления к реакционной смеси дополнительно прикапывают 16 г 33%-ного раствора едкого натра. Затем оставляют еще примерно при 60oC дореагировать. Охлаждают и затем добавляют 310 г 33%-ного раствора едкого натра. Затем органическую фазу отделяют. Ее отмывают с помощью 100 мл воды. Таким образом, вновь выделенный метил-триоктиламмонийхлорид и триэтиленгликольдибутиловый простой эфир можно снова вводить для следующего метилирования. Водную фазу смешивают с активным углем и отфильтровывают. После этого при 85 - 95oC путем прикапывания в целом примерно 250 г 37%-ной соляной кислоты осаждают теобромин. После охлаждения теобромин отсасывают и дополнительно промывают водой. После высушивания до постоянного веса получают 361 г теобромина с содержанием самого теобромина 99,5% (ВЭЖХ). Это составляет 83,2% от теоретически рассчитанного значения в расчете на исходный продукт 3-метилксантин.
Пример 4. В реактор загружают 2000 мл воды, 400 г 3-метилксантина, 310 г 33%-ного натрового щелока, 20 г бикарбоната натрия, 200 г полиэтиленгликольдибутилового эфира (n = 3-5) и 100 г хлорида этилтриоктилфосфония. После плотного закрытия реактора вводят 135 г метилхлорида при температуре около 50oC. Затем при температуре около 90oC дают еще прореагировать, пока внутреннее давление не перестанет падать. Реактор охлаждают до ≈ 50oC и вскоре эвакуируют. После этого добавляют 310 г 33%-ного натрового щелока и отделяют затем органическую фазу. Последнюю промывают 100 мл воды. Регенерированный таким образом катализатор может быть снова применен для следующего метилирования. Водную фазу смешивают с активированным углем и диацеталем и раствор фильтруют. Затем осаждают теобромин, добавляя по каплям при 85 - 95oC всего 252 г 37%-ной соляной кислоты. После охлаждения теобромин отсасывают и промывают водой. После сушки до постоянного веса получают 376,5 г теобромина с содержанием 99,5% (жидкостная хроматография высокого давления). Это составляет 86,6% от теоретического значения, считая на исходный продукт - 3-метилксантин.
Пример 5. В реактор загружают 2000 мл воды, 400 г 3-метилксантина, 310 г 33%-ного натрового щелока, 20 бикарбоната натрия, 200 полиэтиленгликольдибутилового эфира (n = 3-5) и 70 г бромида гексадецилтрибутилфосфония. После плотного закрытия реактора вводят 138 г метилхлорида при температуре около 50oC. Затем при температуре около 90oC дают еще прореагировать, пока внутреннее давление не перестанет падать. Реактор охлаждают до ≈ 50oC и вскоре эвакуируют. После этого добавляют 310 г 33%-ного натрового щелока и отделяют затем органическую фазу. Последнюю промывают 100 мл воды. Регенерированный таким образом катализатор может быть снова применен для следующего метилирования. Водную фазу смешивают с активированным углем и диацеталем и раствор фильтруют. Затем осаждают теобромин, добавляя по каплям при 85 - 95oC всего 252 г 37%-ной соляной кислоты. После охлаждения теобромин отсасывают и промывают водой. После сушки до постоянного веса получают 371,7 г теобромина с содержанием 99,5% (жидкостная хроматография высокого давления). Это составляет 85,5% от теоретического значения, считая на исходный продукт - 3-метилксантин.
Пример 6. 10-кратное количество исходной смеси в сравнении с примером 1 из CS-PS 26 7796, 83 г сухого 3-метил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-диона (BUX), что составляет 0,5 моля, нагревают с 80,2 г K2CO3 (99%) (соответствует 0,575 моля) и 1000 мл воды до 80oC и поддерживают при этой температуре в течение 1 ч при обратном потоке. Раствор охлаждают до ≈ 30oC. После этого добавляют 52,3 мл н-пропилбромида (0,575 моля), растворенного в 500 мл этанола (96%).
Исходную смесь после нагревания и перемешивания в течение 8 ч выдерживают при обратном потоке до температуры 75 - 80oC. Затем отбирают пробы и анализируют методом хроматографии высокого давления.
Результат: 40,7% 3-метил-7-пропил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-диона, 42,3% BUX, 12,0% 3-метил-1,7-дипропил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-диона, 1,9% 1-пропанол.
Claims (9)
1. Способ получения 3,7-диалкилксантинов формулы I
в которой R1 и R2 независимо друг от друга - С1-С6-алкил, линейный или разветвленный,
отличающийся тем, что 3-алкилксантин формулы II
в которой R1 - С1-С6-алкил, линейный или разветвленный,
переводят в водной фазе с помощью основного средства в его соль и эту соль подвергают взаимодействию в присутствии по меньшей мере одного четвертичного аммониевого соединения и/или фосфониевого соединения формулы III или IV
в которых R3 - R10 одинаковые или различные и независимо друг от друга обозначают С1-С20-алкил, линейный или разветвленный, бензил или фенил;
X - анион,
в двухфазной смеси с алкилирующим средством, содержащим 1-6 атомов углерода, и проводят алкилирование в присутствии линейного простого полиэфира формулы V
R11 - O - (Y)n - R12,
в которой R11 и R12 одинаковые или различные и независимо друг от друга - С1-С8-алкил;
Y - остаток группы -CH2-CH2-O- или -CH2-CH2-CH2-O-;
n - целое число 1 - 8.
в которой R1 и R2 независимо друг от друга - С1-С6-алкил, линейный или разветвленный,
отличающийся тем, что 3-алкилксантин формулы II
в которой R1 - С1-С6-алкил, линейный или разветвленный,
переводят в водной фазе с помощью основного средства в его соль и эту соль подвергают взаимодействию в присутствии по меньшей мере одного четвертичного аммониевого соединения и/или фосфониевого соединения формулы III или IV
в которых R3 - R10 одинаковые или различные и независимо друг от друга обозначают С1-С20-алкил, линейный или разветвленный, бензил или фенил;
X - анион,
в двухфазной смеси с алкилирующим средством, содержащим 1-6 атомов углерода, и проводят алкилирование в присутствии линейного простого полиэфира формулы V
R11 - O - (Y)n - R12,
в которой R11 и R12 одинаковые или различные и независимо друг от друга - С1-С8-алкил;
Y - остаток группы -CH2-CH2-O- или -CH2-CH2-CH2-O-;
n - целое число 1 - 8.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают 3,7-диалкилксантины формулы I, где R1 и R2, независимо друг от друга, - С1-С3-алкил.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что получают 3,7-диметилксантин, 3-этил-7-пропилксантин или 3-метил-6-пропилксантин.
4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что вводят по меньшей мере одно аммониевое соединение формулы III, фосфониевое соединение формулы IV, простой полиэфир формулы V или органический растворитель, которые труднорастворимы в воде или вовсе не растворимы в ней.
5. Способ по пп.1 - 4, отличающийся тем, что в качестве основного средства используют гидроксид и/или карбонат щелочного металла, такой, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия, в качестве четвертичного аммониевого или фосфониевого соединения формул III и IV вводят метил-триоктиламмонийхлорид, метил-триоктиламмоний-гидроксид, метил-трикаприламмонийхлорид, метил-трикаприламмоний-гидроксид, этил-триоктиламмонийхлорид, этил-триоктилфосфонийхлорид или гексадецилтрибутилфосфонийбромид и в качестве простых полиэфиров формулы V используют этиленгликольдибутиловый эфир, диэтиленгликольдибутиловый эфир, триэтиленгликольдибутиловый эфир, тетраэтиленгликольдибутиловый эфир, диэтиленгликоль-этил-трет-бутиловый эфир, пропиленгликольдибутиловый эфир, дипропиленгликольдибутиловый эфир, полиэтиленгликольдибутиловый эфир или полипропиленгликольдибутиловый эфир.
6. Способ по пп.1 - 5, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего средства используют С1-С6-алкилгалогенид, С1-С6-диалкилсульфат или С1-С6-диалкилкарбонат, в особенности метилхлорид, этилхлорид, пропилхлорид или диметилсульфат.
7. Способ пп. 1 - 6, отличающийся тем, что на 100 моль 3-алкилксантина формулы II используют 5 - 100 моль соединений формулы III и/или IV, предпочтительно 10 - 60 моль, в особенности 10 - 50 моль, и в случае необходимости добавляют 3 - 100 моль линейного простого полиэфира формулы V, предпочтительно 5 - 80 моль, в особенности 10 - 50 моль.
8. Способ по пп.1 - 7, отличающийся тем, что алкилирование осуществляют при температурах от -10 до +140oС, предпочтительно при 40 - 110oС.
9. Способ по пп.1 - 8, отличающийся тем, что молярное соотношение 3-алкилксантина к алкилирующему средству составляет 1 : 1,02 - 1,5, предпочтительно 1 : 1,08 - 1,2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4237814.1 | 1992-11-10 | ||
| DE4237814 | 1992-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93050206A RU93050206A (ru) | 1996-04-27 |
| RU2114847C1 true RU2114847C1 (ru) | 1998-07-10 |
Family
ID=6472453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93050206/04A RU2114847C1 (ru) | 1992-11-10 | 1993-11-09 | Способ получения 3,7-диалкилксантинов |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5475107A (ru) |
| EP (2) | EP0597377B1 (ru) |
| JP (1) | JP3488490B2 (ru) |
| CN (1) | CN1037442C (ru) |
| AT (2) | ATE225791T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ282907B6 (ru) |
| DE (2) | DE59310307D1 (ru) |
| DK (2) | DK0960884T3 (ru) |
| ES (2) | ES2182440T3 (ru) |
| FI (1) | FI113268B (ru) |
| GE (1) | GEP19981226B (ru) |
| GR (1) | GR3034818T3 (ru) |
| HU (1) | HU220600B1 (ru) |
| PL (1) | PL174515B1 (ru) |
| PT (2) | PT960884E (ru) |
| RO (1) | RO112617B1 (ru) |
| RU (1) | RU2114847C1 (ru) |
| SG (1) | SG44749A1 (ru) |
| SK (1) | SK279510B6 (ru) |
| TW (1) | TW225535B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101896484B (zh) * | 2007-12-14 | 2013-06-12 | 百利高贸易（上海）有限公司 | 可可碱生产方法 |
| CN101220032B (zh) * | 2007-12-14 | 2010-06-02 | 百利高贸易（上海）有限公司 | 3_甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法 |
| JP2010195636A (ja) | 2009-02-25 | 2010-09-09 | Fujifilm Corp | 金属酸化物微粒子、金属酸化物微粒子分散液、及び成形体 |
| CN102718764A (zh) * | 2012-07-10 | 2012-10-10 | 石药集团新诺威制药股份有限公司 | 一种3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法 |
| CN104892611B (zh) * | 2015-05-19 | 2017-03-22 | 青岛科技大学 | 一种咖啡因的合成方法 |
| CN108164530A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-06-15 | 安徽省百花香料香精有限公司 | 一种可可碱的环保精制方法 |
| CN109503583A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-03-22 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE222026C (ru) * | 1909-08-29 | 1910-05-18 | ||
| DE864869C (de) * | 1943-11-10 | 1953-01-29 | Hellmut Dr Bredereck | Verfahren zur Herstellung von Theobromin |
| US3737433A (en) * | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
| CH654008A5 (fr) * | 1979-05-22 | 1986-01-31 | Nestle Sa | Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines. |
| IT1200944B (it) * | 1982-08-10 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico |
| DD222026A1 (de) * | 1984-02-29 | 1985-05-08 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von theobromin |
| DE3741883A1 (de) * | 1987-12-10 | 1989-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zum methylieren von xanthinen |
-
1993
- 1993-05-29 TW TW082104265A patent/TW225535B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-03 EP EP93117817A patent/EP0597377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 AT AT99117097T patent/ATE225791T1/de active
- 1993-11-03 DE DE59310307T patent/DE59310307D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 AT AT93117817T patent/ATE195523T1/de active
- 1993-11-03 ES ES99117097T patent/ES2182440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 EP EP99117097A patent/EP0960884B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 ES ES93117817T patent/ES2150929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 DK DK99117097T patent/DK0960884T3/da active
- 1993-11-03 DE DE59310087T patent/DE59310087D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 PT PT99117097T patent/PT960884E/pt unknown
- 1993-11-03 SG SG1996006897A patent/SG44749A1/en unknown
- 1993-11-03 DK DK93117817T patent/DK0597377T3/da active
- 1993-11-03 PT PT93117817T patent/PT597377E/pt unknown
- 1993-11-08 RO RO93-01494A patent/RO112617B1/ro unknown
- 1993-11-08 CN CN93114709A patent/CN1037442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-08 SK SK1248-93A patent/SK279510B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-08 FI FI934928A patent/FI113268B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-08 CZ CZ932382A patent/CZ282907B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 RU RU93050206/04A patent/RU2114847C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 US US08/149,488 patent/US5475107A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 PL PL93300996A patent/PL174515B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 JP JP27914393A patent/JP3488490B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-09 HU HU9303170A patent/HU220600B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 GE GEAP19931649A patent/GEP19981226B/en unknown
-
2000
- 2000-11-10 GR GR20000402505T patent/GR3034818T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL174515B1 (pl) | 1998-08-31 |
| RO112617B1 (ro) | 1997-11-28 |
| FI934928A0 (fi) | 1993-11-08 |
| SK124893A3 (en) | 1994-11-09 |
| ES2182440T3 (es) | 2003-03-01 |
| GR3034818T3 (en) | 2001-02-28 |
| EP0960884A1 (de) | 1999-12-01 |
| DK0597377T3 (da) | 2000-10-16 |
| TW225535B (ru) | 1994-06-21 |
| ATE225791T1 (de) | 2002-10-15 |
| PL300996A1 (en) | 1994-05-16 |
| PT960884E (pt) | 2003-02-28 |
| ES2150929T3 (es) | 2000-12-16 |
| JPH06192260A (ja) | 1994-07-12 |
| ATE195523T1 (de) | 2000-09-15 |
| JP3488490B2 (ja) | 2004-01-19 |
| SG44749A1 (en) | 1997-12-19 |
| EP0597377A1 (de) | 1994-05-18 |
| FI934928A (fi) | 1994-05-11 |
| CN1037442C (zh) | 1998-02-18 |
| PT597377E (pt) | 2000-12-29 |
| EP0597377B1 (de) | 2000-08-16 |
| DE59310307D1 (de) | 2002-11-14 |
| GEP19981226B (en) | 1998-02-11 |
| HU220600B1 (hu) | 2002-03-28 |
| CN1090578A (zh) | 1994-08-10 |
| SK279510B6 (sk) | 1998-12-02 |
| CZ282907B6 (cs) | 1997-11-12 |
| EP0960884B1 (de) | 2002-10-09 |
| US5475107A (en) | 1995-12-12 |
| HUT65847A (en) | 1994-07-28 |
| DE59310087D1 (de) | 2000-09-21 |
| CZ238293A3 (en) | 1994-05-18 |
| FI113268B (fi) | 2004-03-31 |
| DK0960884T3 (da) | 2003-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080275265A1 (en) | Process for the Preparation of (Aminoalkylamino)Alkyl Halides and Conversion to Amifostine | |
| RU2114847C1 (ru) | Способ получения 3,7-диалкилксантинов | |
| US7858806B2 (en) | Crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin | |
| EP0019165B1 (fr) | Procédé de préparation de 1,3,7-trialkylxanthines | |
| JP2002020374A (ja) | トリアジン化合物の製造方法 | |
| KR100269545B1 (ko) | 3-알킬-크산틴으로부터 3,7-디알킬크산틴을 수득하기 위한 방법 | |
| KR101909570B1 (ko) | 고순도 테노포비어 디소프록실 제조방법 | |
| JP2928856B2 (ja) | ビス（４―アリルオキシ―３，５―ジブロモフェニル）スルホンの製造を行う方法 | |
| EP3992173A1 (en) | Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof | |
| JP4589508B2 (ja) | スルホアルキル化剤の製造法 | |
| CN115368317A (zh) | 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法 | |
| CA1254569A (en) | Sulfonic acid salts of 6-amino-1,5-dihydro-4h- imidazo¬4,5-c|pyridin-4-one | |
| US20040266795A1 (en) | Process for the preparation of famciclovir | |
| US5696275A (en) | Process for the manufacture of pharmaceutical grade ranitidine base | |
| JPH09501402A (ja) | Ｎ−シアノジチオイミノカーボネートおよび３−メルカプト−５−アミノ−１ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製 | |
| JP2001526253A (ja) | イソプロピル−メチル−［２−（３−ｎ−プロポキシフェノキシ）エチル］アミンの製造方法 | |
| KR20230025923A (ko) | 2-브로모글루타르산 디에스테르를 합성하는 방법 | |
| CN114656350A (zh) | 一种曲伏前列素杂质及其制备方法 | |
| JPH0725745B2 (ja) | アミン化合物の製造方法 | |
| JP2550443B2 (ja) | 殆ど蛍光を有していないキサンチンを得る方法 | |
| PL209007B1 (pl) | Sposób wytwarzania ketali | |
| JP2001288174A (ja) | Ｎ−アルキル−２−ピペラジンカルボキサミドの製造方法 | |
| JP2000204153A (ja) | α―置換ポリエチレングリコ―ル―ω―プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121110 |