JP2000204153A - α―置換ポリエチレングリコ―ル―ω―プロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
α―置換ポリエチレングリコ―ル―ω―プロピオン酸誘導体の製造方法Info
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- JP2000204153A JP2000204153A JP481299A JP481299A JP2000204153A JP 2000204153 A JP2000204153 A JP 2000204153A JP 481299 A JP481299 A JP 481299A JP 481299 A JP481299 A JP 481299A JP 2000204153 A JP2000204153 A JP 2000204153A
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- substituted polyethylene
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の目的は、抗体、タンパク製剤等の可
溶化、安定化、血中濃度持続性向上等に有用なα-置換
ポリエチレングリコール-ω-プロピオン酸誘導体の製造
方法を提供することにある。 【解決手段】 本発明は、一般式（Ｉ）で表されるα-
置換ポリエチレングリコールモノアルコールと一般式
（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体とを塩基の存在
下、反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表
されるα-置換ポリエチレングリコール-ω-プロピオン
酸誘導体の製造方法を提供する。 ［式中、R1はアルキル、アラルキル、アリール等表し、
nは20〜4,000の整数を表し、R2、R3及びR4は水素原子等
を表し、R5は、低級アルコキシまたはNR6R7 (R6及びR7
は水素原子等を表すか、R6とR7が隣接する窒素原子とい
っしょになって脂環式複素環基を表す) を表す］
溶化、安定化、血中濃度持続性向上等に有用なα-置換
ポリエチレングリコール-ω-プロピオン酸誘導体の製造
方法を提供することにある。 【解決手段】 本発明は、一般式（Ｉ）で表されるα-
置換ポリエチレングリコールモノアルコールと一般式
（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体とを塩基の存在
下、反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表
されるα-置換ポリエチレングリコール-ω-プロピオン
酸誘導体の製造方法を提供する。 ［式中、R1はアルキル、アラルキル、アリール等表し、
nは20〜4,000の整数を表し、R2、R3及びR4は水素原子等
を表し、R5は、低級アルコキシまたはNR6R7 (R6及びR7
は水素原子等を表すか、R6とR7が隣接する窒素原子とい
っしょになって脂環式複素環基を表す) を表す］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、特に、抗
体、タンパク製剤、難溶性低分子医薬品等の可溶化、安
定化、血中濃度持続性向上等に有用なα-置換ポリエチ
レングリコール-ω-プロピオン酸誘導体の製造方法に関
するものである。
体、タンパク製剤、難溶性低分子医薬品等の可溶化、安
定化、血中濃度持続性向上等に有用なα-置換ポリエチ
レングリコール-ω-プロピオン酸誘導体の製造方法に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】α-置換ポリエチレングリコール-ω-プ
ロピオン酸誘導体は医薬品、例えば、抗体、タンパク製
剤、難溶性低分子医薬品等の可溶化、安定化、血中濃度
持続性向上等に有用である[ザ・ジャーナル・オブ・バ
イオケミストリー (The Journalof Biochemistry) ,11
5, 814 (1994)または、ジャパニーズ・ジャーナル・オ
ブ・キャンサー・リサーチ (Japanese Journal of Canc
er Research) ,77, 1264 (1986)]。
ロピオン酸誘導体は医薬品、例えば、抗体、タンパク製
剤、難溶性低分子医薬品等の可溶化、安定化、血中濃度
持続性向上等に有用である[ザ・ジャーナル・オブ・バ
イオケミストリー (The Journalof Biochemistry) ,11
5, 814 (1994)または、ジャパニーズ・ジャーナル・オ
ブ・キャンサー・リサーチ (Japanese Journal of Canc
er Research) ,77, 1264 (1986)]。
【０００３】α-置換ポリエチレングリコール-ω-プロ
ピオン酸誘導体の製造方法としては、α-置換ポリエチ
レングリコールモノアルコールとアクリロニトリルを付
加させて得られたニトリル体を酸、次いで塩基により加
水分解し合成する方法（米国特許 5,672,662号）が知ら
れている。該方法では、爆発性の高いアクリロニトリル
の使用や、ニトリルの加水分解時のポリエチレングリコ
ール部の開裂等の副反応による品質及び収率の低下等の
問題がある。
ピオン酸誘導体の製造方法としては、α-置換ポリエチ
レングリコールモノアルコールとアクリロニトリルを付
加させて得られたニトリル体を酸、次いで塩基により加
水分解し合成する方法（米国特許 5,672,662号）が知ら
れている。該方法では、爆発性の高いアクリロニトリル
の使用や、ニトリルの加水分解時のポリエチレングリコ
ール部の開裂等の副反応による品質及び収率の低下等の
問題がある。
【０００４】また、低分子アルコールが付加されたアル
コキシプロピオン酸誘導体の製造方法として、アクリル
酸-tert-ブチルエステルにアルコールを付加させた後に
酸もしくは超酸化カリウム (KO2) によりエステルを除
去する方法 [シンセティック・コミニュケーションズ
(Synthetic Communications) , 23, 549 (1993)または
米国特許 5,523,479号 ]が知られている。該方法では、
加水分解時に酸を用いることからエーテル部の開裂が生
じる可能性があり、また、爆発性がありかつ非常に高価
な試薬であるKO2の使用といった問題点がある。
コキシプロピオン酸誘導体の製造方法として、アクリル
酸-tert-ブチルエステルにアルコールを付加させた後に
酸もしくは超酸化カリウム (KO2) によりエステルを除
去する方法 [シンセティック・コミニュケーションズ
(Synthetic Communications) , 23, 549 (1993)または
米国特許 5,523,479号 ]が知られている。該方法では、
加水分解時に酸を用いることからエーテル部の開裂が生
じる可能性があり、また、爆発性がありかつ非常に高価
な試薬であるKO2の使用といった問題点がある。
【０００５】また、触媒量の塩基存在下、アルコールの
アクリルアミドへの付加反応が高収率で進行する方法が
知られている(特開昭63-303960号公報)。しかし、該方
法をα-置換ポリエチレングリコール-ω-プロピオン酸
誘導体の製造に適用した場合、ポリエチレングリコール
モノアルコールと目的物との分離が困難であることや高
価なポリエチレングリコールモノアルコールを大量に使
用しなければならないことから、工業的な製造法として
は、満足されるものではない。
アクリルアミドへの付加反応が高収率で進行する方法が
知られている(特開昭63-303960号公報)。しかし、該方
法をα-置換ポリエチレングリコール-ω-プロピオン酸
誘導体の製造に適用した場合、ポリエチレングリコール
モノアルコールと目的物との分離が困難であることや高
価なポリエチレングリコールモノアルコールを大量に使
用しなければならないことから、工業的な製造法として
は、満足されるものではない。
【０００６】現状において、α-置換ポリエチレングリ
コール-ω-プロピオン酸誘導体を簡便でかつ効率的に製
造する方法が望まれている。
コール-ω-プロピオン酸誘導体を簡便でかつ効率的に製
造する方法が望まれている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、α-
置換ポリエチレングリコールモノアルコールとアクリル
酸誘導体からα-置換ポリエチレングリコール-ω-プロ
ピオン酸誘導体を簡便でかつ効率的に製造する方法を提
供することにある。
置換ポリエチレングリコールモノアルコールとアクリル
酸誘導体からα-置換ポリエチレングリコール-ω-プロ
ピオン酸誘導体を簡便でかつ効率的に製造する方法を提
供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）
【０００９】
【化４】
【００１０】(式中、R1 は置換もしくは非置換のアルキ
ル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非
置換のアリール、置換もしくは非置換のアルケニルまた
は脂環式アルキルを表すか、nは20〜4,000の整数を表
す)で表されるα-置換ポリエチレングリコールモノアル
コールと一般式（ＩＩ）
ル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非
置換のアリール、置換もしくは非置換のアルケニルまた
は脂環式アルキルを表すか、nは20〜4,000の整数を表
す)で表されるα-置換ポリエチレングリコールモノアル
コールと一般式（ＩＩ）
【００１１】
【化５】
【００１２】［式中、R2、R3及びR4は同一または異なっ
て水素原子または低級アルキルを表し、R5は、低級アル
コキシまたはNR6R7 (式中、R6及びR7は同一または異な
って水素原子または低級アルキルを表すか、R6とR7が隣
接する窒素原子といっしょになって脂環式複素環基を表
す) を表す］で表されるアクリル酸誘導体とを塩基の存
在下、反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
て水素原子または低級アルキルを表し、R5は、低級アル
コキシまたはNR6R7 (式中、R6及びR7は同一または異な
って水素原子または低級アルキルを表すか、R6とR7が隣
接する窒素原子といっしょになって脂環式複素環基を表
す) を表す］で表されるアクリル酸誘導体とを塩基の存
在下、反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化６】
【００１４】(式中、R1、R2、R3、R4及びnは前記と同義
である)で表されるα-置換ポリエチレングリコール-ω-
プロピオン酸誘導体の製造方法を提供する。
である)で表されるα-置換ポリエチレングリコール-ω-
プロピオン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】上記の式中の各基の定義におい
て、アルキルは、直鎖または分岐状の炭素数１〜１０の
アルキルを表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、2,
2-ジメチルプロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
て、アルキルは、直鎖または分岐状の炭素数１〜１０の
アルキルを表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、2,
2-ジメチルプロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
【００１６】低級アルキル及び低級アルコキシのアルキ
ル部分は、直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキル
を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、2,2-ジ
メチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、4-メチ
ルペンチル等があげられる。また、アラルキルのアルキ
レン部分は、上記の低級アルキルから水素原子を除いた
ものと同義である。
ル部分は、直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキル
を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、2,2-ジ
メチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、4-メチ
ルペンチル等があげられる。また、アラルキルのアルキ
レン部分は、上記の低級アルキルから水素原子を除いた
ものと同義である。
【００１７】アリール及びアラルキルのアリール部分と
しては、フェニル、ナフチル、アントリル等があげられ
る。アラルキルとしては、ベンジル、フェネチル、ナフ
チルメチル等があげられる。アルケニルとしては、炭素
数２〜１０のものがあげられ、例えば、ビニル、1-プロ
ペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテ
ニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘ
キセニル、2-ヘキセニル、1-デセニル等があげられる。
しては、フェニル、ナフチル、アントリル等があげられ
る。アラルキルとしては、ベンジル、フェネチル、ナフ
チルメチル等があげられる。アルケニルとしては、炭素
数２〜１０のものがあげられ、例えば、ビニル、1-プロ
ペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテ
ニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘ
キセニル、2-ヘキセニル、1-デセニル等があげられる。
【００１８】脂環式アルキルとしては、炭素数５〜８の
ものがあげられ、例えば、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられ
る。隣接する窒素原子といっしょになった脂環式複素環
基としては、窒素原子１〜３個を含む５〜７員環の単環
式のものがあげられ、例えば、ピロリジニル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニ
ル、ホモピペラジニル等があげられる。
ものがあげられ、例えば、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられ
る。隣接する窒素原子といっしょになった脂環式複素環
基としては、窒素原子１〜３個を含む５〜７員環の単環
式のものがあげられ、例えば、ピロリジニル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニ
ル、ホモピペラジニル等があげられる。
【００１９】アルキル及びアルケニルの置換基は、置換
数１〜３であり、同一または異なっていてもよく、具体
的には、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子等があ
げられる。低級アルコキシは、前記と同義のものがあげ
られる。また、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等の各原子があげられる。アリール及びア
ラルキルの置換基は、置換数１〜３であり、同一または
異なっていてもよく、具体的には、低級アルキル、低級
アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子等があげられる。低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン原子は、前記と
同義である。ここでアラルキルの置換基としては、アラ
ルキルのアリール部分への置換基を意味している。
数１〜３であり、同一または異なっていてもよく、具体
的には、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子等があ
げられる。低級アルコキシは、前記と同義のものがあげ
られる。また、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等の各原子があげられる。アリール及びア
ラルキルの置換基は、置換数１〜３であり、同一または
異なっていてもよく、具体的には、低級アルキル、低級
アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原子等があげられる。低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン原子は、前記と
同義である。ここでアラルキルの置換基としては、アラ
ルキルのアリール部分への置換基を意味している。
【００２０】本発明の製造方法の原料である一般式
（Ｉ）で表されるα-置換ポリエチレングリコールモノ
アルコールは分子量分布の広い多分散高分子でもよく、
また、分子量分布が単一な単分散高分子でもよいが、医
薬等の用途に使用される場合は、単分散高分子のものが
好ましい。また、該α-置換ポリエチレングリコールモ
ノアルコールの中では、α-低級アルコキシポリエチレ
ングリコールモノアルコール［一般式（Ｉ）において、
Ｒ1が低級アルキルである化合物］が好ましく使用され
る。また、該α-置換ポリエチレングリコールモノアル
コールの重合度ｎが20〜3,000であるものが好ましく使
用され、さらには100〜2,500であるものがより好ましく
使用される。該α-置換ポリエチレングリコールモノア
ルコールは市販品として購入することが可能である。
（Ｉ）で表されるα-置換ポリエチレングリコールモノ
アルコールは分子量分布の広い多分散高分子でもよく、
また、分子量分布が単一な単分散高分子でもよいが、医
薬等の用途に使用される場合は、単分散高分子のものが
好ましい。また、該α-置換ポリエチレングリコールモ
ノアルコールの中では、α-低級アルコキシポリエチレ
ングリコールモノアルコール［一般式（Ｉ）において、
Ｒ1が低級アルキルである化合物］が好ましく使用され
る。また、該α-置換ポリエチレングリコールモノアル
コールの重合度ｎが20〜3,000であるものが好ましく使
用され、さらには100〜2,500であるものがより好ましく
使用される。該α-置換ポリエチレングリコールモノア
ルコールは市販品として購入することが可能である。
【００２１】一般式（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導
体の中では、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、ア
クリル酸ブチル、アクリル酸tert-ブチル、メタクリル
酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、
メタクリル酸tert-ブチル等のアクリル酸もしくはメタ
クリル酸の低級アルキルエステルまたはN,N-ジメチルア
クリルアミド等のN,N-ジアルキルアクリルアミドもしく
はアクリルアミドを使用するのが好ましい。該アクリル
酸誘導体は、公知の方法［ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of American Ch
emical Society）, 75, 1068 (1953)、米国特許2,719,1
75号、米国特許2,719,177号］により合成することも可
能であるが、市販品を購入することにより入手すること
も可能である。
体の中では、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、ア
クリル酸ブチル、アクリル酸tert-ブチル、メタクリル
酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、
メタクリル酸tert-ブチル等のアクリル酸もしくはメタ
クリル酸の低級アルキルエステルまたはN,N-ジメチルア
クリルアミド等のN,N-ジアルキルアクリルアミドもしく
はアクリルアミドを使用するのが好ましい。該アクリル
酸誘導体は、公知の方法［ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of American Ch
emical Society）, 75, 1068 (1953)、米国特許2,719,1
75号、米国特許2,719,177号］により合成することも可
能であるが、市販品を購入することにより入手すること
も可能である。
【００２２】本発明の製造方法においては、一般式（Ｉ
Ｉ）で表されるアクリル酸誘導体は、一般式（Ｉ）で表
されるα-置換ポリエチレングリコールモノアルコール
に対して、1当量以上、好ましくは 20〜200 当量用いら
れる。本発明の製造方法に用いられる反応溶媒として
は、水、有機溶媒または水と有機溶媒の混合溶液が用い
られる。前記の有機溶媒としては、例えば、非プロトン
性極性溶媒 (例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、N-メチルピロリドン等)、環状または非
環状のエーテル化合物 (テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、tert-ブチルメチルエーテル等)、芳香族炭化
水素 (ベンゼン、トルエン、キシレン等)、及びケトン
類 (アセトン、メチルエチルケトン等)があげられる。
これらは単独または2種類以上混合して使用される。反
応溶媒の使用量は、通常、α-置換ポリエチレングリコ
ールモノアルコールに対して 0.5〜30倍量 (mL / g)、
好ましくは 1〜2 倍量 (mL / g) である。
Ｉ）で表されるアクリル酸誘導体は、一般式（Ｉ）で表
されるα-置換ポリエチレングリコールモノアルコール
に対して、1当量以上、好ましくは 20〜200 当量用いら
れる。本発明の製造方法に用いられる反応溶媒として
は、水、有機溶媒または水と有機溶媒の混合溶液が用い
られる。前記の有機溶媒としては、例えば、非プロトン
性極性溶媒 (例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、N-メチルピロリドン等)、環状または非
環状のエーテル化合物 (テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、tert-ブチルメチルエーテル等)、芳香族炭化
水素 (ベンゼン、トルエン、キシレン等)、及びケトン
類 (アセトン、メチルエチルケトン等)があげられる。
これらは単独または2種類以上混合して使用される。反
応溶媒の使用量は、通常、α-置換ポリエチレングリコ
ールモノアルコールに対して 0.5〜30倍量 (mL / g)、
好ましくは 1〜2 倍量 (mL / g) である。
【００２３】塩基としては、特に限定されず公知の塩基
が一般に使用できるが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウムあるい
はアニオン交換樹脂 (OH型)が好ましく使用される。こ
れらは単独または2種類以上混合して使用される。該塩
基の使用量は、α-置換ポリエチレングリコールモノア
ルコールに対して、10当量以上が好ましく、さらには20
当量以上が好ましく、さらには20〜300当量が好まし
く、20〜50当量であるのがより好ましい。
が一般に使用できるが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウムあるい
はアニオン交換樹脂 (OH型)が好ましく使用される。こ
れらは単独または2種類以上混合して使用される。該塩
基の使用量は、α-置換ポリエチレングリコールモノア
ルコールに対して、10当量以上が好ましく、さらには20
当量以上が好ましく、さらには20〜300当量が好まし
く、20〜50当量であるのがより好ましい。
【００２４】反応温度は 0〜100 ℃であるのが好ましい
が、さらには 20〜60℃がより好ましい。反応時間は原
料、塩基、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、
通常、1〜240時間、好ましくは20〜40時間である。ま
た、一般式（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体におい
て、式中のR5がNR6R 7である化合物を使用した場合、必
要であれば、前記の反応終了後に、さらに20〜300当量
の塩基を加え、0〜100℃で、1〜40時間反応を行っても
よい。塩基としては、前記と同様なものを使用すること
ができる。
が、さらには 20〜60℃がより好ましい。反応時間は原
料、塩基、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、
通常、1〜240時間、好ましくは20〜40時間である。ま
た、一般式（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体におい
て、式中のR5がNR6R 7である化合物を使用した場合、必
要であれば、前記の反応終了後に、さらに20〜300当量
の塩基を加え、0〜100℃で、1〜40時間反応を行っても
よい。塩基としては、前記と同様なものを使用すること
ができる。
【００２５】上述した製造方法における目的生成物であ
る一般式（ＩＩＩ）で表されるα-置換ポリエチレング
リコール-ω-プロピオン酸誘導体は有機合成化学で常用
される精製方法 (例えば、水洗、抽出、濾過、カラムク
ロマトグラフィー、結晶化、晶析等) により得ることが
できる。ここで得られた該α-置換ポリエチレングリコ
ール-ω-プロピオン酸誘導体は、公知の方法 [例えば、
米国特許 5,672,662号記載の方法] により活性化エステ
ルに変換される。さらに、α-置換ポリエチレングリコ
ール-ω-プロピオン酸誘導体の活性エステルを抗体、タ
ンパク製剤、難溶性低分子医薬品等と反応し結合させる
ことで化合物の可溶化、安定化、血中濃度持続性向上等
の医薬品としての効果を向上させることができる [ザ・
ジャーナル・オブ・バイオケミストリー (The Journal
of Biochemistry), 115, 814 (1994)または、ジャパニ
ーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ (Japa
nese Journal of Cancer Research), 77, 1264 (198
6)]。
る一般式（ＩＩＩ）で表されるα-置換ポリエチレング
リコール-ω-プロピオン酸誘導体は有機合成化学で常用
される精製方法 (例えば、水洗、抽出、濾過、カラムク
ロマトグラフィー、結晶化、晶析等) により得ることが
できる。ここで得られた該α-置換ポリエチレングリコ
ール-ω-プロピオン酸誘導体は、公知の方法 [例えば、
米国特許 5,672,662号記載の方法] により活性化エステ
ルに変換される。さらに、α-置換ポリエチレングリコ
ール-ω-プロピオン酸誘導体の活性エステルを抗体、タ
ンパク製剤、難溶性低分子医薬品等と反応し結合させる
ことで化合物の可溶化、安定化、血中濃度持続性向上等
の医薬品としての効果を向上させることができる [ザ・
ジャーナル・オブ・バイオケミストリー (The Journal
of Biochemistry), 115, 814 (1994)または、ジャパニ
ーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ (Japa
nese Journal of Cancer Research), 77, 1264 (198
6)]。
【００２６】
【実施例】以下に本発明の製造方法の具体例を示す。 実施例１：α-メトキシポリエチレングリコール-ω-プ
ロピオン酸の製造 α-メトキシポリエチレングリコールモノアルコール
［サンブライトMEH−20T、日本油脂株式会社製、数平均
分子量：20,000（平均重合度：n = 454）、1.0 g, 0.05
mmol］に8%水酸化カリウム水溶液（100 mL）を添加し
て溶解した後、アクリルアミド（17.5 g, 250 mmol）を
加え25℃で24時間反応を行った。本反応液に56%水酸化
カリウム水溶液（100 mL）と蒸留水（1000 mL）を加え2
5℃でさらに6時間反応した。反応終了後濃塩酸で pH 1.
5 に調整した後、塩化メチレン（2000 mL）を加え分液
により塩化メチレン層を取得した。この塩化メチレン層
を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン（500 mL）で溶解し
た。本溶液をtert-ブチルメチルエーテル（3000 mL）中
に滴下して析出する標記化合物の粗結晶（97.3 g, 収率
97.3%）を得た。
ロピオン酸の製造 α-メトキシポリエチレングリコールモノアルコール
［サンブライトMEH−20T、日本油脂株式会社製、数平均
分子量：20,000（平均重合度：n = 454）、1.0 g, 0.05
mmol］に8%水酸化カリウム水溶液（100 mL）を添加し
て溶解した後、アクリルアミド（17.5 g, 250 mmol）を
加え25℃で24時間反応を行った。本反応液に56%水酸化
カリウム水溶液（100 mL）と蒸留水（1000 mL）を加え2
5℃でさらに6時間反応した。反応終了後濃塩酸で pH 1.
5 に調整した後、塩化メチレン（2000 mL）を加え分液
により塩化メチレン層を取得した。この塩化メチレン層
を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン（500 mL）で溶解し
た。本溶液をtert-ブチルメチルエーテル（3000 mL）中
に滴下して析出する標記化合物の粗結晶（97.3 g, 収率
97.3%）を得た。
【００２７】この内30gを水（1500 mL）に溶解し、ジエ
チルアミノエチル基を交換基にもつイオン交換樹脂（10
00 mL）で処理し、吸着させた。続いて塩化ナトリウム
水溶液で溶離して得られた水溶液（2000 mL）を濃塩酸
で pH 1.5 に調整した後、塩化メチレン（500 mL）を加
え分液により塩化メチレン層を取得した。この塩化メチ
レン層を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン（50 mL）で
溶解した。本溶液をtert-ブチルメチルエーテル（1500
mL）中に滴下して析出する標記化合物（21.7g,回収率7
2.4%）を得た。 核磁気共鳴スペクトル (1H-NMR) (CDCl3, δppm)： 2.5
9 (t, J=5.7, 2.6Hz, 2H)， 3.3-3.9 (m, PEG backbon
e, 1819H) 核磁気共鳴スペクトル (13C-NMR) (CDCl3, δppm)：代
表的なピーク 34.7 (-CH2CH2COOH)， 58.9 (CH3O-) 赤外吸収スペクトル ( KBr, cm-1)： 2889, 1112 ガラス転移温度（Tg）： 75℃ ［示差走査熱量計：DSC
2000 （マック・サイエンス株式会社製）で測定］ 実施例２：α-メトキシポリエチレングリコール-ω-プ
ロピオン酸の製造 α-メトキシポリエチレングリコールモノアルコール
［サンブライトMEH−20T、日本油脂株式会社製、数平均
分子量：20,000（平均重合度：n = 454）、1.0 g, 0.05
mmol］に8%水酸化カリウム水溶液（1 mL）を添加して
溶解した後、N,N-ジメチルアクリルアミド（0.24 g, 2.
5 mmol）を加え25℃で24時間反応を行った。本反応液に
56%水酸化カリウム水溶液（1 mL）と蒸留水（10 mL）を
加え25℃でさらに6時間反応した。反応終了後、実施例
１と同様に処理し標記化合物（0.9 g）を得た。 実施例３：α-メトキシポリエチレングリコール-ω-プ
ロピオン酸の製造 α-メトキシポリエチレングリコールモノアルコール
［サンブライトMEH−20T、日本油脂株式会社製、数平均
分子量：20,000（平均重合度：n = 454）、1.0 g, 0.05
mmol］に8%水酸化カリウム水溶液（1 mL）を添加して
溶解した後、アクリル酸tert-ブチルエステル（0.20 g,
1.5 mmol）を加え25℃で24時間反応を行った。反応終
了後、実施例１と同様に処理し標記化合物（0.9 g）を
得た。
チルアミノエチル基を交換基にもつイオン交換樹脂（10
00 mL）で処理し、吸着させた。続いて塩化ナトリウム
水溶液で溶離して得られた水溶液（2000 mL）を濃塩酸
で pH 1.5 に調整した後、塩化メチレン（500 mL）を加
え分液により塩化メチレン層を取得した。この塩化メチ
レン層を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン（50 mL）で
溶解した。本溶液をtert-ブチルメチルエーテル（1500
mL）中に滴下して析出する標記化合物（21.7g,回収率7
2.4%）を得た。 核磁気共鳴スペクトル (1H-NMR) (CDCl3, δppm)： 2.5
9 (t, J=5.7, 2.6Hz, 2H)， 3.3-3.9 (m, PEG backbon
e, 1819H) 核磁気共鳴スペクトル (13C-NMR) (CDCl3, δppm)：代
表的なピーク 34.7 (-CH2CH2COOH)， 58.9 (CH3O-) 赤外吸収スペクトル ( KBr, cm-1)： 2889, 1112 ガラス転移温度（Tg）： 75℃ ［示差走査熱量計：DSC
2000 （マック・サイエンス株式会社製）で測定］ 実施例２：α-メトキシポリエチレングリコール-ω-プ
ロピオン酸の製造 α-メトキシポリエチレングリコールモノアルコール
［サンブライトMEH−20T、日本油脂株式会社製、数平均
分子量：20,000（平均重合度：n = 454）、1.0 g, 0.05
mmol］に8%水酸化カリウム水溶液（1 mL）を添加して
溶解した後、N,N-ジメチルアクリルアミド（0.24 g, 2.
5 mmol）を加え25℃で24時間反応を行った。本反応液に
56%水酸化カリウム水溶液（1 mL）と蒸留水（10 mL）を
加え25℃でさらに6時間反応した。反応終了後、実施例
１と同様に処理し標記化合物（0.9 g）を得た。 実施例３：α-メトキシポリエチレングリコール-ω-プ
ロピオン酸の製造 α-メトキシポリエチレングリコールモノアルコール
［サンブライトMEH−20T、日本油脂株式会社製、数平均
分子量：20,000（平均重合度：n = 454）、1.0 g, 0.05
mmol］に8%水酸化カリウム水溶液（1 mL）を添加して
溶解した後、アクリル酸tert-ブチルエステル（0.20 g,
1.5 mmol）を加え25℃で24時間反応を行った。反応終
了後、実施例１と同様に処理し標記化合物（0.9 g）を
得た。
【００２８】
【発明の効果】本発明により、医薬品、特に、抗体、タ
ンパク製剤、難溶性低分子医薬品等の可溶化、安定化、
血中濃度持続性向上等に有用なα-置換ポリエチレング
リコール-ω-プロピオン酸誘導体の工業的に優れた製造
方法が提供される。
ンパク製剤、難溶性低分子医薬品等の可溶化、安定化、
血中濃度持続性向上等に有用なα-置換ポリエチレング
リコール-ω-プロピオン酸誘導体の工業的に優れた製造
方法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小笠 剛裕 静岡県駿東群長泉町下土狩1188 協和醗酵 工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 河西 政次 大阪府堺市高須町一丁目１番53号 協和醗 酵工業株式会社堺研究所内 Ｆターム(参考） 4J005 BD00
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式（Ｉ） 【化１】 (式中、R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もし
くは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリー
ル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは脂環式アル
キルを表し、nは20〜4,000の整数を表す)で表されるα-
置換ポリエチレングリコールモノアルコールと一般式
（ＩＩ） 【化２】 ［式中、R2、R3及びR4は同一または異なって水素原子ま
たは低級アルキルを表し、R5は、低級アルコキシまたは
NR6R7 (式中、R6及びR7は同一または異なって水素原子
または低級アルキルを表すか、R6とR7が隣接する窒素原
子といっしょになって脂環式複素環基を表す) を表す］
で表されるアクリル酸誘導体とを塩基の存在下、反応さ
せることを特徴とする一般式（ＩＩＩ） 【化３】 (式中、R1、R2、R3、R4及びnは前記と同義である)で表
されるα-置換ポリエチレングリコール-ω-プロピオン
酸誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 塩基の使用量が、α-置換ポリエチレン
グリコールモノアルコールに対して、10当量以上である
請求項１記載のα-置換ポリエチレングリコール-ω-プ
ロピオン酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP481299A JP2000204153A (ja) | 1999-01-12 | 1999-01-12 | α―置換ポリエチレングリコ―ル―ω―プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP481299A JP2000204153A (ja) | 1999-01-12 | 1999-01-12 | α―置換ポリエチレングリコ―ル―ω―プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000204153A true JP2000204153A (ja) | 2000-07-25 |
Family
ID=11594168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP481299A Pending JP2000204153A (ja) | 1999-01-12 | 1999-01-12 | α―置換ポリエチレングリコ―ル―ω―プロピオン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000204153A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005070973A2 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Method of preparing propionic acid-terminated polymers |
-
1999
- 1999-01-12 JP JP481299A patent/JP2000204153A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005070973A2 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Method of preparing propionic acid-terminated polymers |
| WO2005070973A3 (en) * | 2004-01-21 | 2007-10-25 | Nektar Therapeutics Al Corp | Method of preparing propionic acid-terminated polymers |
| JP2007538111A (ja) * | 2004-01-21 | 2007-12-27 | ネクター セラピューティクス アラバマ，コーポレイション | プロピオン酸末端ポリマーの調製方法 |
| US7608663B2 (en) | 2004-01-21 | 2009-10-27 | Nektar Therapeutics | Method of preparing propionic acid-terminated polymers |
| US20100004428A1 (en) * | 2004-01-21 | 2010-01-07 | Nektar Therapeutics | Method of Preparing Propionic Acid-Terminated Polymers |
| AU2005206549B2 (en) * | 2004-01-21 | 2011-09-15 | Nektar Therapeutics | Method of preparing propionic acid-terminated polymers |
| KR101178744B1 (ko) * | 2004-01-21 | 2012-09-07 | 넥타르 테라퓨틱스 | 프로피온산-말단 중합체의 제조 방법 |
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