SK279510B6 - Spôsob prípravy 3,7-dialkylxantínov - Google Patents
Spôsob prípravy 3,7-dialkylxantínov Download PDFInfo
- Publication number
- SK279510B6 SK279510B6 SK1248-93A SK124893A SK279510B6 SK 279510 B6 SK279510 B6 SK 279510B6 SK 124893 A SK124893 A SK 124893A SK 279510 B6 SK279510 B6 SK 279510B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- mol
- iii
- dibutyl ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 8
- -1 phosphonium compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 claims description 7
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UOWSVNMPHMJCBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-butoxypropoxy)propoxy]butane Chemical compound CCCCOCC(C)OCC(C)OCCCC UOWSVNMPHMJCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KTSVVTQTKRGWGU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-butoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]butane Chemical compound CCCCOCCOCCOCCOCCCC KTSVVTQTKRGWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDXHBFHOEYVPED-UHFFFAOYSA-N 1-(2-butoxyethoxy)butane Chemical compound CCCCOCCOCCCC GDXHBFHOEYVPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCC MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QMGJMGFZLXYHCR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-butoxypropoxy)butane Chemical compound CCCCOCC(C)OCCCC QMGJMGFZLXYHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQGIBEAIDUOVOH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-(2-butoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]butane Chemical compound CCCCOCCOCCOCCOCCOCCCC MQGIBEAIDUOVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDCZHIPNTVBMPT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CCN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCC GDCZHIPNTVBMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclohexane Chemical compound CC1(C)CCCCC1 QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N dipropyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)OCCC VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBNFGTQCYBBZJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]-2-methylpropane Chemical compound CCOCCOCCOC(C)(C)C KBNFGTQCYBBZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001349 alkyl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- OKQDSOXFNBWWJL-UHFFFAOYSA-N dihexyl carbonate Chemical compound CCCCCCOC(=O)OCCCCCC OKQDSOXFNBWWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJIVWINNPEYAS-UHFFFAOYSA-N dihexyl sulfate Chemical compound CCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCC QUJIVWINNPEYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNQKJVQUFYBBY-UHFFFAOYSA-N dipentyl carbonate Chemical compound CCCCCOC(=O)OCCCCC HSNQKJVQUFYBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCKNDWZDXGNBW-UHFFFAOYSA-N dipropyl sulfate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)OCCC JYCKNDWZDXGNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MFKHKJMRWGOTHL-UHFFFAOYSA-M ethyl(trioctyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](CC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC MFKHKJMRWGOTHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIUCZXOGNIMCP-UHFFFAOYSA-M methyl(trioctyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZFIUCZXOGNIMCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy 3,7-dialkylxantínov z 3-alkylxantínov.
Doterajší stav techniky
3,7-Dialkylxantíny sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
Nesubstituované alebo tiež substituované v polohe 1
3,7-dialkylxantíny sú hlavnými prekurzormi alebo medziproduktmi pri výrobe liečiv. Tak sa môže napríklad zlúčenina 3,7-dimetylxantin (teobromín) použiť ako prekurzor pri výrobe farmakologicky účinnej látky pentoxiíylínu (patent US 3 737 433) vzorca (VIII)
(VIIII a podobných zlúčenín, ktoré majú vazoterapeutické vlastnosti. Na dosiahnutie požadovaných vlastností pentoxifylínu sa musí použiť teobromín s dostatočne vysokou čistotou. Rušivo pôsobí najmä východisková zlúčenina 3-metylxantín (všeobecný vzorec (II): R1 = CH3), nametylovaná zlúčenina kofeín vzorca (IX)
a izoméma zlúčenina teofylín vzorca (X)
H
CHj ako aj farebné nečistoty.
Spôsoby výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú známe z odbornej literatúry. Pri týchto spôsoboch sa v podstate ako alkylačné činidlá používajú dimetylsulfát, dimetylkarbonát a metylchlorid, etylchlorid, propylchlorid, dietylsulfát, dipropylsulfát, dietylkarbonát alebo dipropylkarbonát.
Spôsoby prípravy teobromínu z 3-metylxantinu, pri ktorých sa ako metylačné činidlo používa dimetylsulfát, sú opísané v 3 patentovom spise DD 222 026. V závislosti od použitej metylačnej metódy sa teobromín získa vo výťažkoch, ktoré činia 65 až 76 % teoretického výťažku, vzhľadom na čistý teobromín. Pri spôsoboch, ktorými sa dosahujú vysoké výťažky teobromínu sa však v produkte väčšinou nachádza väčšie množstvo vedľajších produktov, ktoré vzhľadom na kvalitatívne požiadavky kladené na látky, z ktorých sa vyrábajú farmakologicky účinné zlúčeniny, musia byť z produktu odstránené v dodatočnom čistiacom stupni.
Spôsob využívajúci ako metylačné činidlo dimetylkarbonát (patent DE 3 741 883) je vysokotlakový spôsob, ktorý sa môže uskutočňovať iba v špeciálnom autokláve, ktorý je schopný odolávať tlaku 8 až 16 MPa. Dosiahnuté výťažky vzhľadom na čistý teobromín pritom činia 65,8 až 73,2 % teoretického výťažku, pričom získaný produkt má čistotu aspoň 99,6 % (táto čistota bola stanovená vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou).
Spôsob prípravy teobromínu (CS 267 100) uskutočňovaný vo vodnom alebo vodno-alkoholickom prostredí, pri ktorom sa ako metylačné činidlo využíva metylchlorid, dosahuje vysoké výťažky. Ide tu však o teobromín, ktorý musí byť silne znečistený vedľajšími produktmi, pretože uvádzané teploty topenia sú veľmi vzdialené od teploty topenia čistého teobromínu. Zmes čistého teobromínu a asi 5 % 3-metylxantínu má napríklad ešte stále asi o 100 °C vyššiu teplotu topenia ako teobromín pripravený podľa CS 267 100. Je teda nevyhnutné vychádzať z toho, že v izolovanom produkte sa ešte nachádza značné množstvo kofeínu (vzorec IX) a prípadne teofylínu (vzorec X), ktoré sa musia odstrániť čistením. Pri ďalšom spracovaní uvedeného produktu by teda malo dôjsť k výraznému zníženiu uvedeného výťažku.
Ďalej je známy spôsob výroby 3-metyl-7-propylxantínu (CS 267 796), ktorého priebeh má byť zlepšený pridaním malých množstiev katalyzátorov medzifázového prenosu, ako sú tetraalkylamóniové soli alebo dimetylbenzylalkylamóniové soli s 8 až 18 atómami uhlíka. Príklady však ukazujú, že prídavok asi 0,26 mmol dimetylbenzylalkylamóniumbromidu spôsobuje zníženie výťažku o 5 %, pričom teploty topenia produktov pripravených v prítomnosti i neprítomnosti katalyzátorov sú rovnaké.
Príklady uvedené v patentovom spise CS 267 100 ďalej ukazujú, že pri vyšších preparatívnych šaržách sú výsledky nižšie. Táto skutočnosť bola opísaná aj v patentovom spise DD 222 026. Vlastné pokusy, pri ktorých boli použité stonásobné množstvá východiskových látok ukázali, že v tomto prípade dochádza pri podmienkach uvedených v CS 267 796 k citeľnému zníženiu výťažku finálneho produktu.
Cieľom vynálezu teda je nájsť spôsob, ktorým by bolo možné selektívne pripraviť 3,7-dialkylxantíny z 3-alkylxantínov s vysokými výťažkami a súčasne s vysokou čistotou a s veľmi dobrým priestorovo-časovým výťažkom.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy 3,7-dialkylxantínov všeobecného vzorca (I)
R2
R 1
SK 279510 Β6 v ktorom R1 a R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa 3-alkylxantín všeobecného vzorca (II)
v ktorom R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
a) prevedie vo vodnej fáze zásaditým činidlom na soľ a
b) táto soľ sa v prítomnosti aspoň jednej kvartémej amóniovej zlúčeniny a/alebo fosfóniovej zlúčeniny všeobecných vzorcov (III) a (IV)
(III) (IV), v ktorých
R3 až R10, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, nezávisle jeden od druhého znamenajú
a) alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka a s priamym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom,
b) benzylovú skupinu
c) fenylovú skupinu a
X znamená anión, uvedie v dvojfázovej zmesi do reakcie s alkylačným činidlom s 1 až 6 atómami uhlíka a
c) alkylácia sa prípadne uskutočňuje v prítomnosti lineárneho polyéteru všeobecného vzorca (V)
R-O-(Y)„-R12 (V), v ktorom
R11 a R12, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, nezávisle jeden od druhého znamenajú alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka,
Y znamená skupinu z množiny zahrnujúcej
a) -CH2-CH2-O- a
b) -CH2-CH2-CH2-O- a n znamená celé číslo od 1 do 8.
Výhodne sa spôsobom podľa vynálezu pripravia 3,7-dialkylxantiny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
Na tento spôsob sú zvlášť výhodné 3,7-dialkylxantíny:
3,7-dimetylxantín (= zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 = R2 = -CH3),
3-etyl-7-propylxantín (= zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 = -CH2-CH3 a R2 = -CH2-CH2-CH3), 3-metyl-7-propylxantín (= zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 = CH3 a R2 = -CH2-CH2-CH3).
Výhodná je prekvapujúco vysoká selektivita alkylácie v polohe 7 na xantíne, zatiaľ čo alkylácia v polohe 1 je oveľa nižšia. Okrem toho môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a/alebo (IV), ako aj prípadne vzorca (V) ľahko oddelené od vodnej fázy a použité na ďalšie reakcie.
Výhodnými zásaditými činidlami sú hydroxidy alkalických kovov a/alebo uhličitany alkalických kovov, ako sú napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.
Výhodné sú tie použité kvartéme amóniové alebo fosfóniové zlúčeniny všeobecných vzorcov (III) a (IV), ktoré sú vo vode len málo rozpustné alebo nerozpustné. Výhodnými kvartémymi amóniovými alebo fosfóniovými zlúčeninami všeobecného vzorca (III) a (IV) sú metyltrioktylamóniumchlorid, metyltrioktylamóniumhydroxid, metyltrikaprylamóniumchlorid, metyltrikaprylamóniumhydroxid, etyltrioktylamóniumchlorid, etyltrioktylfosfóniumchlorid a hexadecyltributylfosfóniumbromid.
Výhodnými polyétermi všeobecného vzorca (V) sú etylénglykoldibutyléter, dietylénglykoldibutyléter, trietylénglykoldibutyléter, tetraetylénglykoldibutyléter, dietylénglykoletylterc.butyléter, propylénglykoldibutyléter, dipropylénglykoldibutyléter, polyetylénglykoldibutyléter a polypropylénglykoldibutylétery s rôznou dĺžkou éterového reťazca (pričom n vo vzorci (V) znamená 2 až 8).
Výhodnými alkylačnými činidlami sú alkylhalogenidy s 1 až 6 atómami uhlíka, ako sú alkylchlorid, alkylbromid, alkylfluorid alebo alkyljodid, najmä metylchlorid, etylchlorid alebo propylchlorid, a dialkylsulfáty, v ktorých každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako sú dimetylsulfát, dietylsulfát, dipropylsulfát, dibutylsulfát, dipentylsulfát alebo dihexylsulfát, ako aj dialkylkarbonáty, v ktorých každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako sú dimetylkarbonát, dietylkarbonát, dipropylkarbonát, dibutylkarbonát, dipentylkarbonát alebo dihexylkarbonát.
Pod pojmom anión sa rozumie chloridový, bromidový, hydrogénsulfátový alebo hydroxidový anión.
Pod pojmom alkylová skupina sa rozumejú uhľovodíkové zvyšky, ako sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina alebo hexylová skupina.
3-Alkylxantíny, v ktorých alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a ktoré sa používajú ako východiskové látky pri 8 alkylačnej reakcii podľa vynálezu, sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými v odbornej literatúre, napríklad syntézou, ktorá je modifikovanou verziou tzv. TraubenSynthese (Ullmann,s Enzyklopädie der Tcchnischen Chémie, 4. vyd., zv. 19 (1180), str. 579).
Pri stupni a) sa postupuje tak, že sa najprv 3-alkylxantín, v ktorom alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, prevedie vo vodnej fáze hydroxidom alkalického kovu a/alebo uhličitanom alkalického kovu, napríklad hydroxidom sodným, hydroxidom draselným, hydrogenuhličitanom sodným, hydrogenuhličitanom draselným, uhličitanom sodným alebo uhličitanom draselným na príslušnú soľ. Výhodne sa použije 100 až 120 mol uvedeného hydroxidu alkalického kovu alebo uhličitanu alkalického kovu na 100 mol 3-alkylxantínu.
Potom sa v stupni b) k roztoku alebo suspenzii soli 3-alkylxantínu pridá kvartéma amóniová alebo fosfóniová zlúčenina všeobecného vzorca (III) alebo (IV). Môžu sa použiť aj zmesi amóniových a/alebo fosfóniových zlúčenín. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a/alebo (IV) sú vo vode málo rozpustné alebo nerozpustné. Vytvorí sa preto dvojfázová zmes, tvorená vodnou fázou a fázou, ktorú tvoria amóniové a/alebo fosfóniové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (IV). Pod pojmom dvojfázová zmes sa rozumie zmes dvoch kvapalných fáz, t. j. vodnej fázy a fázy, ktorá obsahuje amóniové a/alebo fosfóniové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (IV). Táto dvojfázová zmes neobsahuje spra vidia žiadne ďalšie fázové rozhranie tuhá fáza - kvapalná fáza. Môže však dochádzať k tomu, že pri nižších teplotách a vysokých koncentráciách xantínovej soli sa v uvedenej zmesi vytvoria vločky. S cieľom dobrého vzájomného zmiešania oboch fáz sa uvedená dvojfázová zmes mieša a zmieša sa obvyklým spôsobom.
Výhodne sa na 100 mol 3-alkylxantínu všeobecného vzorca (II) použije 5 až 100 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a/alebo IV, výhodne 10 až 60 mol, najmä 10 až 50 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a/alebo (IV).
S cieľom ďalšieho zrýchlenia priebehu reakcie sa môže prípadne pridať lineárny polyéter všeobecného vzorca (V). Výhodne sa na 100 mol 3-alkylxantínu všeobecného vzorca (II) použije 3 až 100 mol lineárneho polyéteru všeobecného vzorca (V), výhodne 5 až 80 mol, najmä 10 až 50 mol lineárneho polyéteru všeobecného vzorca (V).
Okrem toho sa s cieľom lepšieho rozdelenia dvojfázovej zmesi uvedenej reakčnej zmesi môže pridať k zlúčeninám všeobecných vzorcov (III), (IV) a (V) organické rozpúšťadlo, ako je napríklad heptán, cyklohexán, dimetylcyklohexán, butylacetát, amylacetát, dioxán, anizol alebo amylalkohol. Výhodne sa však pracuje bez dodatočného rozpúšťadla.
Výhodne je pridané rozpúšťadlo vo vode len veľmi málo rozpustné alebo nerozpustné. Použité množstvá rozpúšťadla sa môžu pohybovať v širokých rozpätiach, pričom určenie tohto množstva je pre odborníka v danom odbore rutinnou záležitosťou.
Následne sa pridá alkylačné činidlo. Na metyláciu napríklad 100 mol 3-metylxantínu je potrebné 102 až 150 mol, najmä 105 až 140 mol, výhodne 108 až 120 mol, metylchloridu alebo 102 až 150 mol, najmä 105 až 130 mol, výhodne 110 až 120 mol dimetylsulfátu.
Reakčná teplota sa môže pohybovať v širokých rozpätiach. Zvyčajne táto teplota leží v teplotnom rozpätí -10 až 140 °C, výhodne v teplotnom rozpätí 40 až 110 °C.
Pri alkylačnej reakcii s metylchloridom dosahuje pretlak v reakčnej nádobe až 0,5 MPa, takže sa táto reakcia môže uskutočňovať v obvyklých aparatúrach na chemické reakcie.
Reakčný čas sa obvykle pohybuje od jednej do štyroch hodín.
Pri alkylačnej reakcii s dimetylsulfátom sa kyselina metylsírová, ktorá sa tvorí v priebehu reakcie neutralizuje pomalým pridávaním hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu, hydroxidu kovu alkalických zemín alebo uhličitanu kovu alkalických zemín.
Po uplynutí reakčnej doby sa fáza dvojfázovej zmesi vzájomne rozdelí. Potom sa najprv vyvločkovaný 3,7-dialkylxantín všeobecného vzorca I uvedie do reakcie s hydroxidom alkalického kovu a/alebo hydroxidom kovu alkalických zemín a/alebo uhličitanom alkalického kovu, pričom sa uvedené zlúčeniny pridávajú až do okamihu, keď sa vytvorí emulzia. Na to je spravidla potrebné na opísané množstvá asi 80 až 120 mol.
Fáza dvojfázovej zmesi sa teraz oddelí obvyklými postupmi. Organická fáza, v ktorej sa v podstate nachádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a/alebo IV a prípadne zlúčenina všeobecného vzorca (V), môže byť priamo alebo po premytí vodou znovu použitá pri alkylačnej reakcii. Vodná fáza, ktorá obsahuje soľ 3,7-dialkylxantínu a nečistoty sa uvedie do styku s pomocným filtračným činidlom na báze celulózy alebo kyseliny kremičitej alebo s aktívnym uhlím a získaná zmes sa prefiltruje. Filtrát sa zahreje, potom sa k nemu rýchle pridá minerálna kyselina až do dosiahnutia hodnoty pH, ktorá je vhodná na oddelenie vedľajších produktov, pričom sa vyzráža čistý 3,7-dialkylxan tín. Ako použiteľné minerálne kyseliny možno uviesť napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú alebo kyselinu dusičnú. Môže byť použitá aj kyselina uhličitá.
Teplota, pri ktorej sa uskutočňuje uvedené zrážanie, leží zvyčajne v teplotnom rozpätí asi 50 až 110 °C, najmä 75 až 105 °C a výhodne 85 až 95 °C. Po vyzrážaní má roztok obvykle pH 7 až 10.
Spotreba minerálnej kyseliny je obvykle 88 až 110 mol.
Pevný podiel sa potom izoluje odsatím a premyje sa vodou s cieľom oddeliť vedľajšie produkty.
V nasledujúcej Časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, ktoré majú iba ilustračný charakter a vlastný rozsah vynálezu nijako neobmedzujú. Tento rozsah vynálezu je jednoznačne definovaný formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do reaktora sa najprv dá 200 ml vody, 400 g 3-metylxantínu, 310 g 33 % lúhu sodného, 20 g hydrogenuhličitanu sodného a 200 g metyltrioktylamóniumchloridu. Potom sa reaktor tesne uzavrie a do reaktora sa pri teplote asi 50 °C zavedie 135 g metylchloridu. Potom sa reakčná zmes nechá ešte reagovať pri teplote asi 110 °C až do okamihu, keď už nedochádza k ďalšiemu poklesu tlaku. Reaktor sa ochladí na teplotu asi 60 °C a krátko evakuuje. Potom sa pridá 310 g 33 % lúhu sodného a organická fáza sa potom oddelí. Táto fáza sa premyje 100 ml vody. Takto regenerovaný metyltrioktylamóniumchlorid sa môže znovu použiť pri nasledujúcej metylácii. K vodnej fáze sa pridá aktívne uhlie a zmes sa prefiltruje. Prikvapkávaním celkove 252 g 37 % kyseliny chlorovodíkovej k filtrátu pri teplote 85 až 95 °C sa vyzráža teobromín. Po ochladení sa teobromín odsaje a premyje vodou. Po vysušení do konštantnej hmotnosti sa získa 367 g teobromínu s čistotou 99,5 % (stanovené vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou). Získaný produkt má teplotu topenia 350,5 až 351 °C a jeho výťažok tvorí 84,5 % teoretického výťažku, vzhľadom na použité množstvo 3-metylxantínu.
Stanovenie vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou
Príprava vzorky:
mg teobromínu (vzorka) sa suspenduje v 90 ml vody, potom sa pridá ml IM lúhu sodného a vzorka sa rozpustí za vzniku číreho roztoku, potom sa vzorka okyslí ml kyseliny octovej a doplní sa v odmemej banke vodou na objem 100 ml.
Porovnávacie roztoky: opísaným spôsobom sa rozpustí aj 1 mg kofeínu, 3-metylxantínu a teofylinu.
Podmienky analýzy:
| nástrekové množstvá: | 10 μΐ, |
| stĺpec: | RP 8, 250 -4, 10 μπι Lichrosorb (firma E.Merck, Darmstadt), |
| prietok: | 1 ml/min., |
| mobilná fáza: | 80 % obj. 0,1 % roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného, 20 % obj. metanolu, |
| detekcia: | UV-detektor pracujúci pri vlnovej dĺžke 273 nm, |
| elučný čas: | 20 min., |
SK 279510 Β6 retenčný čas: 3-metylxantín: 4,05 min., teobromín:
5,47 min., kofeín: 11,15 min.,
Stanovenie teploty topenia
Teploty topenia boli stanovené diferenčnou tepelnou analýzou s použitím systému Mettler TA3000.
Príklad 2
Do reaktora sa najprv dá 200 ml vody, 400 g 3-metylxantínu, 310 g 33 % lúhu sodného, 20 g hydrogenuhličitanu sodného a 200 g metyltrioktylamóniumchloridu a 100 g dietylénglykoldibutyléteru, Potom sa reaktor tesne uzavrie a do reaktora sa zavedie pri teplote 50 °C 134 g metylchloridu. Reakčná zmes sa potom nechá ešte reagovať pri teplote asi 90 °C až do okamihu, keď už nedochádza k ďalšiemu poklesu vnútorného tlaku. Reaktor sa ochladí na teplotu asi 50 °C a krátko evakuuje. Potom sa pridá 310 g 33 % lúhu sodného a organická fáza sa potom oddelí. Táto fáza sa premyje 100 ml vody. Takto regenerovaný metyltrioktylamóniumchlorid a dietylénglykoldibutyléter sa môžu opäť použiť pri ďalšej metylácii. K vodnej fáze sa pridá aktívne uhlie a zmes sa prefiltruje. Prikvapkávaním celkove asi 252 g 37 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej k filtrátu pri teplote 85 až 95 °C sa vyzráža teobromín. Po ochladení sa teobromín premyje vodou. Po vysušení do konštantnej hmotnosti sa získa 376 g teobromínu s čistotou 99,5 % (stanovené vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou). Získané množstvo teobromínu zodpovedá 86,5 % teoretického výťažku, vzhľadom na použité množstvo 3-metylxantínu.
Príklad 3
Do aparatúry s miešadlom sa najprv dá 2000 ml vody, 400 g 3-metylxantínu, 294 g 33 % lúhu sodného, 200 g metyltrioktylamóniumchloridu a 100 g trietylénglykoldibutyléteru. Potom sa pri teplote asi 50 až 60 °C po kvapkách pridá 351 g dimetylsulfátu. Po skončení tohto prídavku sa k reakčnej zmesi ešte prikvapká 16 g 33 % lúhu sodného. Reakčná zmes sa potom nechá ešte reagovať pri teplote asi 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa k nej 310 g 33 % lúhu sodného. Organická fáza sa potom oddelí. Táto fáza sa premyje 100 ml vody. Takto regenerovaný metyltrioktylamóniumchlorid a trietylénglykoldibutyléter sa môže použiť pri ďalšej metylácii. K vodnej fáze sa pridá aktívne uhlie a zmes sa prefiltruje. Prikvapkaním celkove asi 250 g 37 % kyseliny chlorovodíkovej k filtrátu pri teplote 85 až 95 °C sa vyzráža teobromín. Po ochladení sa teobromín odsaje a premyje vodou. Po vysušení do konštantnej hmotnosti sa získa 361 g teobromínu s čistotou 99,5 % (stanovené vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou). Toto získané množstvo produktu zodpovedá 83,2 % teoretického výťažku, vzhľadom na použité množstvo 3-metylxantínu.
Claims (10)
1. Spôsob prípravy 3,7-dialkylxantínov všeobecného vzorca (I) v ktorom R1 a R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa 3-alkylxantín všeobecného vzorca (II), v ktorom R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka
a) prevedie vo vodnej fáze zásaditým činidlom na soľ a
b) táto soľ sa v prítomnosti aspoň jednej kvartémej amóniovej zlúčeniny a/alebo fosfóniovej zlúčeniny všeobecných vzorcov (III) a (IV)
R3R
II
R4---N +---R5 X- ľ’---P +R
R’ (III) (IV), v ktorých
R3 až R10, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, nezávisle jeden od druhého znamenajú
a) alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá má priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec,
b) benzylovú skupinu
c) fenylovú skupinu a X znamená anión, uvedie v dvojfázovej zmesi do reakcie s alkylačným činidlom s 1 až 6 atómami uhlíka, a
c) alkylácia sa prípadne uskutočňuje v prítomnosti lineárneho polyéteru všeobecného vzorca (V)
R -O-(Y)n-R12 (V), v ktorom
R11 a R12, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, nezávisle jeden od druhého znamenajú alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka,
Y znamená skupinu z množiny zahrňujúcej
a) -CII2-CII2-O- a
b) -CH2-CH2-CH2-O- a n znamená celé číslo od 1 do 8.
2. Spôsob podľa nároku 1, na prípravu 3,7-dialkylxantínov všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 nezávisle od seba znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa použije 3-alkylxantín všeobecného vzorca (II), v ktorom R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a alkylačné činidlo obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, na prípravu 3,7-dimetylxantínu, 3-etyl-7-propylxantínu alebo 3-metyl-7-propylxantinu, vyznačujúci sa tým, sa použije 3-alkylxantín všeobecného vzorca (II), v ktorom R1 je metyl alebo etyl a alkylačné činidlo obsahujúce 1 alebo 3 atómy uhlíka.
4. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije aspoň jedna amóniová zlúčenina všeobecného vzorca (III),
SK 279510 Β6 fosfóniová zlúčenina všeobecného vzorca (IV), polyéter všeobecného vzorca (V) alebo organické rozpúšťadlo, ktoré je málo rozpustné alebo nerozpustné vo vode.
5. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako zásadité činidlo použije hydroxid alkalického kovu a/alebo uhličitan alkalického kovu, ako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, a ako kvartéma amóniová alebo fosfóniová zlúčenina všeobecného vzorca (III) a (IV) podľa nároku 1 sa použije 1-metyltrioktylamóniumchlorid, metyltrioktylamóniumhydrohid, metyltrikaprylamóniumchlorid, metyltrikaprylamóniumhydroxid, etyltrioktylamóniumchlorid, etyltrioktylfosfóniumchlorid alebo hexadecyltributylfosfóniumbromid a ako polyéter všeobecného vzorca (V) sa použije etylénglykoldibutyléter, trietylénglykoldibutyléter, tetraetylénglykoldibutylétcr. dietylénglykoletylterc.butyléter, propylénglykoldibutyléter, dipropylénglykoldibutyléter, polyetylénglykoldibutyléter alebo polypropylénglykoldibutyléter.
6. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako alkylačné činidlo použije alkylhalogenid s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylsulfát, v ktorom každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alebo dialkylkarbonát, v ktorom každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metylchlorid, etylchlorid, propylchlorid alebo dimetylsulfát.
7. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov lažô, vyznačujúci sa tým, že sa na 100 molov 3-alkylxantínu všeobecného vzorca (II) použije 5 až 100 molov, výhodne 10 až 60 molov, najmä 10 až 50 molov zlúčenín všeobecného vzorca (III) a/alebo (IV) a prípadne 3 až 100 molov, výhodne 5 až 80 molov, najmä 10 až 50 molov lineárneho polyéteru všeobecného vzorca (V).
8. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že alkylácia sa uskutočňuje pri teplote -10 až +140 °C, výhodne pri teplote 40 až 110 °C.
9. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov laž 8, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer 3-alkylxantínu k alkylačnému činidlu je 1 : 1,02 až 1,5, výhodne 1 ; 1,08 až 1,2.
10. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a/alebo (IV) a pripadne (V) oddelia z finálnej reakčnej zmesi a znovu sa použijú pri alkylácii soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4237814 | 1992-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK124893A3 SK124893A3 (en) | 1994-11-09 |
| SK279510B6 true SK279510B6 (sk) | 1998-12-02 |
Family
ID=6472453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1248-93A SK279510B6 (sk) | 1992-11-10 | 1993-11-08 | Spôsob prípravy 3,7-dialkylxantínov |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5475107A (sk) |
| EP (2) | EP0597377B1 (sk) |
| JP (1) | JP3488490B2 (sk) |
| CN (1) | CN1037442C (sk) |
| AT (2) | ATE225791T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ282907B6 (sk) |
| DE (2) | DE59310307D1 (sk) |
| DK (2) | DK0960884T3 (sk) |
| ES (2) | ES2182440T3 (sk) |
| FI (1) | FI113268B (sk) |
| GE (1) | GEP19981226B (sk) |
| GR (1) | GR3034818T3 (sk) |
| HU (1) | HU220600B1 (sk) |
| PL (1) | PL174515B1 (sk) |
| PT (2) | PT960884E (sk) |
| RO (1) | RO112617B1 (sk) |
| RU (1) | RU2114847C1 (sk) |
| SG (1) | SG44749A1 (sk) |
| SK (1) | SK279510B6 (sk) |
| TW (1) | TW225535B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101896484B (zh) * | 2007-12-14 | 2013-06-12 | 百利高贸易（上海）有限公司 | 可可碱生产方法 |
| CN101220032B (zh) * | 2007-12-14 | 2010-06-02 | 百利高贸易（上海）有限公司 | 3_甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法 |
| JP2010195636A (ja) | 2009-02-25 | 2010-09-09 | Fujifilm Corp | 金属酸化物微粒子、金属酸化物微粒子分散液、及び成形体 |
| CN102718764A (zh) * | 2012-07-10 | 2012-10-10 | 石药集团新诺威制药股份有限公司 | 一种3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法 |
| CN104892611B (zh) * | 2015-05-19 | 2017-03-22 | 青岛科技大学 | 一种咖啡因的合成方法 |
| CN108164530A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-06-15 | 安徽省百花香料香精有限公司 | 一种可可碱的环保精制方法 |
| CN109503583A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-03-22 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE222026C (sk) * | 1909-08-29 | 1910-05-18 | ||
| DE864869C (de) * | 1943-11-10 | 1953-01-29 | Hellmut Dr Bredereck | Verfahren zur Herstellung von Theobromin |
| US3737433A (en) * | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
| CH654008A5 (fr) * | 1979-05-22 | 1986-01-31 | Nestle Sa | Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines. |
| IT1200944B (it) * | 1982-08-10 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico |
| DD222026A1 (de) * | 1984-02-29 | 1985-05-08 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von theobromin |
| DE3741883A1 (de) * | 1987-12-10 | 1989-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zum methylieren von xanthinen |
-
1993
- 1993-05-29 TW TW082104265A patent/TW225535B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-03 EP EP93117817A patent/EP0597377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 AT AT99117097T patent/ATE225791T1/de active
- 1993-11-03 DE DE59310307T patent/DE59310307D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 AT AT93117817T patent/ATE195523T1/de active
- 1993-11-03 ES ES99117097T patent/ES2182440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 EP EP99117097A patent/EP0960884B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 ES ES93117817T patent/ES2150929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 DK DK99117097T patent/DK0960884T3/da active
- 1993-11-03 DE DE59310087T patent/DE59310087D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 PT PT99117097T patent/PT960884E/pt unknown
- 1993-11-03 SG SG1996006897A patent/SG44749A1/en unknown
- 1993-11-03 DK DK93117817T patent/DK0597377T3/da active
- 1993-11-03 PT PT93117817T patent/PT597377E/pt unknown
- 1993-11-08 RO RO93-01494A patent/RO112617B1/ro unknown
- 1993-11-08 CN CN93114709A patent/CN1037442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-08 SK SK1248-93A patent/SK279510B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-08 FI FI934928A patent/FI113268B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-08 CZ CZ932382A patent/CZ282907B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 RU RU93050206/04A patent/RU2114847C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 US US08/149,488 patent/US5475107A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 PL PL93300996A patent/PL174515B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 JP JP27914393A patent/JP3488490B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-09 HU HU9303170A patent/HU220600B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 GE GEAP19931649A patent/GEP19981226B/en unknown
-
2000
- 2000-11-10 GR GR20000402505T patent/GR3034818T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL174515B1 (pl) | 1998-08-31 |
| RO112617B1 (ro) | 1997-11-28 |
| FI934928A0 (fi) | 1993-11-08 |
| SK124893A3 (en) | 1994-11-09 |
| ES2182440T3 (es) | 2003-03-01 |
| GR3034818T3 (en) | 2001-02-28 |
| EP0960884A1 (de) | 1999-12-01 |
| DK0597377T3 (da) | 2000-10-16 |
| TW225535B (sk) | 1994-06-21 |
| ATE225791T1 (de) | 2002-10-15 |
| PL300996A1 (en) | 1994-05-16 |
| PT960884E (pt) | 2003-02-28 |
| ES2150929T3 (es) | 2000-12-16 |
| JPH06192260A (ja) | 1994-07-12 |
| ATE195523T1 (de) | 2000-09-15 |
| JP3488490B2 (ja) | 2004-01-19 |
| SG44749A1 (en) | 1997-12-19 |
| EP0597377A1 (de) | 1994-05-18 |
| FI934928A (fi) | 1994-05-11 |
| CN1037442C (zh) | 1998-02-18 |
| PT597377E (pt) | 2000-12-29 |
| EP0597377B1 (de) | 2000-08-16 |
| DE59310307D1 (de) | 2002-11-14 |
| GEP19981226B (en) | 1998-02-11 |
| HU220600B1 (hu) | 2002-03-28 |
| CN1090578A (zh) | 1994-08-10 |
| RU2114847C1 (ru) | 1998-07-10 |
| CZ282907B6 (cs) | 1997-11-12 |
| EP0960884B1 (de) | 2002-10-09 |
| US5475107A (en) | 1995-12-12 |
| HUT65847A (en) | 1994-07-28 |
| DE59310087D1 (de) | 2000-09-21 |
| CZ238293A3 (en) | 1994-05-18 |
| FI113268B (fi) | 2004-03-31 |
| DK0960884T3 (da) | 2003-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1760057A1 (en) | Method for producing polyhalogenated diamantane and derivative thereof | |
| US20080275265A1 (en) | Process for the Preparation of (Aminoalkylamino)Alkyl Halides and Conversion to Amifostine | |
| SK279510B6 (sk) | Spôsob prípravy 3,7-dialkylxantínov | |
| KR100491587B1 (ko) | 트리아진 화합물의 제조 방법 | |
| KR100269545B1 (ko) | 3-알킬-크산틴으로부터 3,7-디알킬크산틴을 수득하기 위한 방법 | |
| JP2024509051A (ja) | 一酸化窒素供与プロスタグランジン類似体の調製のための方法 | |
| CN110872292B (zh) | 一条合成糖尿病药物利拉利汀的路线 | |
| KR20070098893A (ko) | 세프카펜 피복실의 메탄술폰산염 | |
| JP4589508B2 (ja) | スルホアルキル化剤の製造法 | |
| US2042259A (en) | Method of purifying aminoarsenobenzenes | |
| JPH0713081B2 (ja) | セルロース誘導体のエーテル化方法 | |
| FI83311B (fi) | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt verksamt natriumsalt av 5,5'-/(2 -hydroxi-1,3-propandinyl)-bis(oxi)/bis/4-oxo-4h-1-benzopyran-2 -karboxylsyrans dinatriumsalt. | |
| JPS58128356A (ja) | ２−アルコキシメチレン−３，３−ジアルコキシブロパンニトリル類 | |
| JPH09501402A (ja) | Ｎ−シアノジチオイミノカーボネートおよび３−メルカプト−５−アミノ−１ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製 | |
| KR820001260B1 (ko) | 아미노 페놀에테르의 제조 방법 | |
| SK142195A3 (en) | Preparation of symetrical or unsymetrical disubstituted n-cyanoditioimino-carbonates | |
| JPS6327477A (ja) | オキシラセタムの製造方法 | |
| WO2006097121A1 (en) | Method for producing biphenyl-tetrazole compounds | |
| HUT72060A (en) | Improved process for large-scale production of azapyron compounds | |
| JPH0441473A (ja) | ビス（４―アリルオキシ―３，５―ジブロモフェニル）スルホンの製造を行う方法 | |
| CS215849B1 (cs) | Způsob přípravy sodné soli kyseliny ^-4-methoxybenzoyl-^-bromakrýlové | |
| PL131915B1 (en) | Process for preparing complex of n,n-bis-/p-nitrophenyl/-urea and 2-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidine | |
| CS202505B2 (cs) | Způsob výroby hydrochloridu ftalidesterukyseliny 6-[D{-)-alfa-amínofer5yl acetamidolperaiciianové | |
| PL171683B1 (pl) | Sposób wytwarzania eteru triallilowego pentaerytrytu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20121108 |