CZ282907B6 - Způsob přípravy 3,7-dialkylxanthinů z 3-alkylxanthinů - Google Patents
Způsob přípravy 3,7-dialkylxanthinů z 3-alkylxanthinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282907B6 CZ282907B6 CZ932382A CZ238293A CZ282907B6 CZ 282907 B6 CZ282907 B6 CZ 282907B6 CZ 932382 A CZ932382 A CZ 932382A CZ 238293 A CZ238293 A CZ 238293A CZ 282907 B6 CZ282907 B6 CZ 282907B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- mol
- dibutyl ether
- glycol dibutyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 title 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims abstract description 10
- -1 phosphonium compound Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 8
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- GDXHBFHOEYVPED-UHFFFAOYSA-N 1-(2-butoxyethoxy)butane Chemical compound CCCCOCCOCCCC GDXHBFHOEYVPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 5
- CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCC MHNVSFOURBQRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- QMGJMGFZLXYHCR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-butoxypropoxy)butane Chemical compound CCCCOCC(C)OCCCC QMGJMGFZLXYHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UOWSVNMPHMJCBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-butoxypropoxy)propoxy]butane Chemical compound CCCCOCC(C)OCC(C)OCCCC UOWSVNMPHMJCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDCZHIPNTVBMPT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CCN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CCC GDCZHIPNTVBMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKBQUWUVZGPEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(hexadecyl)phosphanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC OKBQUWUVZGPEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 abstract 1
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 4
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- KTSVVTQTKRGWGU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-butoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]butane Chemical compound CCCCOCCOCCOCCOCCCC KTSVVTQTKRGWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclohexane Chemical compound CC1(C)CCCCC1 QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N dipropyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)OCCC VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGIBEAIDUOVOH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-(2-butoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]butane Chemical compound CCCCOCCOCCOCCOCCOCCCC MQGIBEAIDUOVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBNFGTQCYBBZJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]-2-methylpropane Chemical compound CCOCCOCCOC(C)(C)C KBNFGTQCYBBZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C MGUBQPRSQWCLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001349 alkyl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- OKQDSOXFNBWWJL-UHFFFAOYSA-N dihexyl carbonate Chemical compound CCCCCCOC(=O)OCCCCCC OKQDSOXFNBWWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJIVWINNPEYAS-UHFFFAOYSA-N dihexyl sulfate Chemical compound CCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCC QUJIVWINNPEYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNQKJVQUFYBBY-UHFFFAOYSA-N dipentyl carbonate Chemical compound CCCCCOC(=O)OCCCCC HSNQKJVQUFYBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PPMPHRIJIMNDPU-UHFFFAOYSA-M ethyl(trioctyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[P+](CC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC PPMPHRIJIMNDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIUCZXOGNIMCP-UHFFFAOYSA-M methyl(trioctyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZFIUCZXOGNIMCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
3,7-Dialkylxantiny se připraví z odpovídajících 3-alkylxanthinů působením alkylačního činidla v přítomnosti kvartérní aminiové nebo/a fosfoniové sloučeniny a případně dodatečných polyetherů ve dvoufázové směsi.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 3,7-dialkylxanthinů z 3-alkylxanthinů
Dosavadní stav techniky
3,7-Dialkylxanthiny jsou sloučeniny obecného vzorce I
(I)
Nesubstituované nebo také v poloze 1 substituované 3,7-dialkylxanthiny jsou hlavními prekurzory nebo meziprodukty při výrobě léčiv. Tak může být například sloučenina 3,7dimethylxanthin (theobromin) použita jako prekurzor při výrobě farmakologicky účinné látky pentoxifýlinu (patent US 3 737 433) vzorce VIII
(VIII) a obdobných sloučenin, které mají vazoterapeutické vlastnosti. Za účelem dosažení požadovaných vlastností pentoxifýlinu musí být použit theobromin s dostatečně vysokou čistotou. Rušivě působí zejména výchozí sloučenina 3-methylxanthin (obecný vzorec II: R1 = CH3), namethylovaná sloučenina kofein vzorce IX
- 1 CZ 282907 B6 (IX)
a izomemí sloučenina theofylin vzorce X
jakož i barevné nečistoty.
Způsoby výroby sloučeniny obecného vzorce Ijsou známé z odborné literatury. Při těchto způsobech se v podstatě jako alkylační činidla používají dimethylsulfát, dimethylkarbonát a methylchlorid, ethylchlorid, propylchlorid, diethylsulfát, dipropylsulfát, diethylkarbonát nebo dipropylkarbonát.
Způsoby přípravy theobrominu z 3-methylxanthinu, při kterých se jako methylační činidlo používá dimethylsulfát, jsou popsané v patentovém spisu DD 222 026. V závislosti na použité methylační metodě se theobromin získá ve výtěžcích, Činících 65 až 76 % teoretického výtěžku, vztaženo na čistý theobromin. Při způsobech, u kterých se dosahuje vysokých výtěžků theobrominu, je však v produktu většinou přítomno větší množství vedlejších produktů, které musí být vzhledem ke kvalitativním požadavkům, kladeným na látky, použité pro výrobu farmakologicky účinných sloučenin, z produktu odstraněny v dodatečném čisticím stupni.
Způsob, využívající jako methylační činidlo dimethylkarbonát (patent DE 3 741 883), je vysokotlakým způsobem, který může být prováděn pouze ve speciálním autoklávu, který je schopen odolávat tlakům 8 až 16 MPa. Dosažené výtěžky se přitom pohybují mezi 65,8 a 73,2 % teoretického výtěžku, vztaženo na čistý theobromin, přičemž získaný produkt má čistotu alespoň
99,6 % (tato čistota byla stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografíí).
Způsob přípravy theobrominu (CS 267 100), prováděný ve vodném nebo vodně-alkoholickém prostředí a využívající jako methylační činidlo methylchlorid, dosahuje vysokých výtěžků. Jedná se zde však o theobromin, který musí být silně znečištěn vedlejšími produkty, poněvadž uváděné teploty tání jsou velmi vzdálené od teploty tání čistého theobrominu. Směs čistého theobrominu a asi 5 % 3-methylxanthinu má například stále ještě asi o 100 °C vyšší teplotu tání než
-2CZ 282907 B6 theobromin, připravený podle CS 267 100. Je tedy nezbytné vycházet z toho, že v izolovaném produktu jsou ještě obsažena značná množství kofeinu (vzorec IX) a popřípadě theofylinu (vzorec X), která musí být odstraněna čistěním. Při dalším zpracování uvedeného produktu by mělo tedy dojít k výraznému snížení uváděného výtěžku.
Dále je znám způsob výroby 3-methyl-7-propylxanthinu (CS 267 796), jehož průběh má být zlepšen přidáním malých množství katalyzátorů mezifázového přenosu, jakými jsou tetraalkylamoniové soli nebo dimethylbenzylalkylamoniové soli s 8 až 18 uhlíkovými atomy. Příklady však ukazují, že přídavek asi 0,26 mmol dimethylbenzylalkylamoniumbromidu vede ke snížení výtěžku o 5 %, přičemž teploty tání produktů, připravených v přítomnosti i nepřítomnosti katalyzátoru, jsou stejné.
Příklady, uvedené v patentovém spisu CS 267 100 dále ukazuj že při vyšších preparativních šaržích jsou výsledky nižší. Tato skutečnost byla popsána i v patentovém spisu DD 222 026. Vlastní pokusy, při kterých byla použita stonásobná množství výchozích látek, ukázaly, že v tomto případě dochází za podmínek podle CS 267 796 k citelnému snížení výtěžku finálního produktu.
Cílem vynálezu tedy je nalézt způsob, kterým by bylo možné selektivně připravit 3,7-dialkylxanthiny z 3-alkylxanthinů ve vysokých výtěžcích a současně s vysokou čistotou a s velmi dobrým prostorově-časovým výtěžkem.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 3,7-dialkylxanthinů obecného vzorce I
(I), ve kterém R1 a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jehož podstata spočívá v tom, že se 3-alkylxanthin obecného vzorce II
(Π), ve kterém R1 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
a) převede ve vodné fázi bázickým činidlem na sůl, a
b) tato sůl se v přítomnosti alespoň jedné kvartémí amoniové sloučeniny nebo/a fosfoniové sloučeniny obecných vzorců III a IV
R3
I
R4—N*—R5 X'
R6
R7
I
R8— P+—R10 X’
R9 (III), (IV), ve kteiých
R3 až R10, které jsou stejné nebo odlišné, nezávisle jeden na druhém znamenají
a) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů a mající přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec,
b) benzylovou skupinu,
c) fenylovou skupinu, a
X znamená aniont, uvede ve dvoufázové směsi v reakci s alkylačním činidlem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a
c) alkylace se případně provádí v přítomnosti lineárního polyetheru obecného vzorce V
Rn-O-(Y)n-R12 (V), ve kterém
R11 aR12, které jsou stejné nebo odlišné, nezávisle jeden na druhém znamenají alkylové skupiny, obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
Y znamená skupinu z množiny, zahrnující
a) -CH2-CH2-O-, a
b) -CH2-CH2-CH2-O-, a n znamená celé číslo od 1 do 8.
Výhodně se způsobem podle vynálezu připraví 3,7-dialkylxanthiny obecného vzorce I, ve kterém R1 aR2 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
Pro tento způsob jsou obzvláště výhodnými 3,7-dialkylxanthiny:
3,7-dimethylxanthin (= sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
R‘ = R2 = -CH3),
-4CZ 282907 B6
3-ethyl-7-propylxanthin (= sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 = -CH2-CH3 a R2 = -CH2-CH2-CH3),
3-methyl-7-propylxanthin (= sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 = CH3 a R2 = -CH2-CH2-CH3).
Výhodná je překvapivě vysoká selektivita alkylace v poloze 7 na xanthinu, zatímco alkylace v poloze 1 je dalekosáhle nižší. Kromě toho mohou být sloučeniny obecného vzorce III nebo/a IV, jakož i případně vzorce V, snadno odděleny od vodné fáze a použity pro další reakce.
Výhodnými bázickými činidly jsou hydroxidy alkalických kovů nebo/a uhličitany alkalických kovů, jakými jsou například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Výhodnými jsou ty použité kvartémí amoniové nebo fosfoniové sloučeniny obecných vzorců III a IV, které jsou ve vodě jen málo rozpustné nebo nerozpustné. Výhodnými kvartémími amoniovými nebo fosfoniovými sloučeninami obecného vzorce III a IV jsou methyltrioktylamoniumchlorid, methyltrioktylamoniumhydroxid, methyltrikaprylamoniumchlorid, methyltrikaprylamoniumhydroxid, ethyltrioktylamoniumchlorid, ethyltrioktylfosfoniumchlorid a hexadecyltributylfosfoniumbromid.
Výhodnými polyethery obecného vzorce V jsou ethylenglykoldibutylether, diethylenglykoldibutylether, triethylenglykoldibutylether, tetraethylenglykoldibutylether, diethylenglykolethylterc.butylether, propylenglykoldibutylether, dipropylenglykoldibutylether, polyethylenglykoldibutylether a polypropylenglykoldibutylethery s různou délkou etherového řetězce (přičemž n ve vzorci V znamená 2 až 8).
Výhodnými alkylačními činidly jsou alkylhalogenidy, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jakými jsou alkylchlorid, alkylbromid, alkylfluorid nebo alkyljodid, zejména methylchlorid, ethylchlorid nebo propylchlorid, a dialkylsulfáty, ve kterých každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, jakými jsou dimethylsulfát, diethylsulfát, dipropylsulfát, dibutylsulfát, dipentylsulfát nebo dihexylsulfát, jakož i dialkylkarbonáty, ve kterých každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, jakými jsou dimethylkarbonát, diethylkarbonát, dipropylkarbonát, dibutylkarbonát, dipentylkarbonát nebo dihexylkarbonát.
Pod pojmem aniont se rozumí chloridový, bromidový, hydrogensulfátový nebo hydroxidový antiont.
Pod pojmem alkylová skupina se rozumí uhlovodíkové zbytky, jakými jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina nebo hexylová skupina.
3-Alkylxanthiny, ve kterých alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a které se používají jako výchozí látky při alkylační reakci podle vynálezu, mohou být připraveny způsoby, popsanými v odborné literatuře, například syntézou, která je modifikovanou verzí tzv. TraubenSynthese (Ullmanďs Enzyklopadie der Technischen Chemie, 4. vyd., sv. 19 (1180), str. 579).
Při stupni a) se postupuje tak, že se nejdříve 3-alkylxanthin, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, převede ve vodné fázi hydroxidem alkalického kovu nebo/a uhličitanem alkalického kovu, například hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydrogenuhličitanem sodným, hydrogenuhličitanem draselným, uhličitanem sodným nebo uhličitanem draselným, na odpovídající sůl. S výhodou se použije 100 až 120 mol výše uvedeného hydroxidu alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu na 100 mol 3-alkylxanthinu.
-5CZ 282907 B6
Potom se ve stupni b) k roztoku nebo suspenzi soli 3-alkylxanthinu přidá kvartémí amoniová nebo fosfoniová sloučenina obecného vzorce III nebo IV. Mohou být použity i směsi amoniových nebo/a fosfoniových sloučenin. Sloučeniny obecného vzorce III nebo/a IV jsou ve vodě málo rozpustné nebo nerozpustné. Proto se vytvoří dvoufázová směs, tvořená vodnou fází a fází, která je tvořena amoniovými nebo/a fosfoniovými sloučeninami obecného vzorce III a IV. Pod pojmem dvoufázová směs se rozumí směs dvou kapalných fází, tj. vodné fáze a fáze, která obsahuje amoniové nebo/a fosfoniové sloučeniny obecného vzorce III a IV. Tato dvoufázová směs neobsahuje zpravidla žádné další fázové rozhraní tuhá fáze-kapalná fáze. Může však docházet k tomu, že při nižších teplotách a vysokých koncentracích xanthinové soli se v uvedené směsi vytvoří vločky. Za účelem dobrého vzájemného smíšení obou fází se uvedená dvoufázová směs míchá a mísí obvyklým způsobem.
Výhodně se na 100 mol 3-alkylxanthinu obecného vzorce II použije 5 až 100 mol sloučeniny obecného vzorce III nebo/a IV, výhodně 10 až 60 mol, zejména 10 až 50 mol sloučeniny obecného vzorce III nebo/a IV.
Za účelem dalšího urychlení průběhu reakce může být případně přidán lineární polyether obecného vzorce V. Výhodně se na 100 mol 3-alkylxanthinu obecného vzorce II použijí 3 až 100 mol lineárního polyetheru obecného vzorce V, výhodně 5 až 80 mol, zejména 10 až 50 mol lineárního polyetheru obecného vzorce V.
Kromě toho může být za účelem zlepšeného rozdělení dvoufázové směsi výše uvedené reakční směsi přidáno ke sloučeninám obecných vzorců III, IV a V organické rozpouštědlo, jakým je například heptan, cyklohexan, dimethylcyklohexan, butylacetát, amylacetát, dioxan, anisol nebo amylalkohol. Výhodně se však pracuje bez dodatečného rozpouštědla.
Výhodně je přidané rozpouštědlo ve vodě jen velmi málo rozpustné nebo nerozpustné. Použitá množství rozpouštědla se mohou pohybovat v širokých mezích, přičemž určení tohoto množství je pro odborníka v daném oboru rutinní záležitostí.
Následně se přidá alkylační činidlo. Pro methylaci například 100 mol 3-methylxanthinu je zapotřebí 102 až 150 mol, zejména 105 až 140 mol, výhodně 108 až 120 mol, methylchloridu, nebo 102 až 150 mol, zejména 105 až 130 mol, výhodně 110 až 120 mol, dimethylsulfátu.
Reakční teplota se může pohybovat v širokých rozmezích. Obvykle tato teplota leží v teplotním rozmezí 10 až 40 °C, výhodně v teplotním rozmezí 40 až 110 °C.
Při alkylační reakci s methylchloridem dosahuje přetlak v reakční nádobě až 0,5 MPa, takže se tato reakce může provádět v obvyklých aparaturách pro chemické reakce.
Reakční doba se obvykle pohybuje od jedné do čtyř hodin.
Při alkylační reakci s dimethylsulfátem se kyselina methylsírová, která se tvoří v průběhu reakce, neutralizuje pomalým přidáváním hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu, hydroxidu kovu alkalických zemin nebo uhličitanu kovu alkalických zemin.
Po uplynutí reakční doby se fáze dvoufázové směsi vzájemně rozdělí. Potom se nejdříve uvede vyvločkovaný 3,7-dialkylxanthin obecného vzorce I v reakci s hydroxidem alkalického kovu nebo hydroxidem kovu alkalických zemin nebo/a uhličitanem alkalického kovu, přičemž se uvedené sloučeniny přidávají až do okamžiku, kdy se vytvoří emulze. K tomu je zpravidla zapotřebí na výše popsané množství asi 80 až 120 mol.
-6CZ 282907 B6
Fáze dvoufázové směsi se nyní oddělí obvyklými postupy. Organická fáze, ve které se v podstatě nacházejí sloučeniny obecného vzorce III nebo/a IV a případně sloučenina obecného vzorce V, může být přímo nebo po promytí vodou znovu použita při alkylační reakci. Vodná fáze, která obsahuje sůl 3,7-dialkylxanthinu a nečistoty, se uvede do styku s pomocným filtračním činidlem na bázi celulózy nebo kyseliny křemičité, nebo s aktivním uhlím, a získaná směs se zfiltruje. Filtrát se zahřeje, načež se k němu rychle přidá minerální kyselina až k dosažení hodnoty pH, která je vhodná pro oddělení vedlejších produktů, přičemž se vysráží čistý 3,7-dialkylxanthin. Jako použitelné minerální kyseliny lze uvést například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou nebo kyselinu dusičnou. Může být použita také kyselina uhličitá.
Teplota, při které se provádí uvedené srážení, leží obvykle v teplotním rozmezí asi 50 až 110 °C, zejména 75 až 105 °C a výhodně 85 až 95 °C. Po vysrážení má roztok obvykle pH 7 až 10.
Spotřeba minerální kyseliny obvykle činí 88 až 110 mol.
Pevný podíl se potom izoluje odsátím a promyje vodou za účelem oddělení vedlejších produktů.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, které mají pouze ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují. Tento rozsah vynálezu je jednoznačně definován formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do reaktoru se předloží 200 ml vody, 400 g 3-methylxantinu, 310 g 33% hydroxidu sodného, 20 g hydrogenuhličitanu sodného a 200 g methyltrioktylamoniumchloridu. Potom se reaktor těsně uzavře a do reaktoru se při teplotě asi 50 °C zavede 135 g methylchloridu. Potom se reakční směs ponechá ještě reagovat při teplotě asi 110 °C až do okamžiku, kdy již nedochází k dalšímu poklesu tlaku. Reaktor se ochladí na teplotu asi 60 °C a krátce evakuuje. Potom se přidá 310 g 33% hydroxidu sodného a organická fáze se potom oddělí. Tato fáze se promyje 100 ml vody. Takto regenerovaný methyltrioktylamoniumchlorid může být znovu použit při následující methylací. K vodné fázi se přidá aktivní uhlí a směs se zfiltruje. Přikapáváním celkem 252 g 37% kyseliny chlorovodíkové k filtrátu při teplotě 85 až 95 °C se vysráží theobromin. Po ochlazení se theobromin odsaje a promyje vodou. Po vysušení do konstantní hmotnosti se získá 367 g theobrominu s čistotou 99,5 % (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií). Získaný produkt má teplotu tání 350,5 až 351 °C a je získán ve výtěžku 84,5 % teoretického výtěžku, vztaženo na použité množství 3-methylxanthinu.
Stanovení vysokotlakou kapalinovou chromatografií
Příprava vzorku:
mg theobrominu (vzorek) se suspenduje v ml vody, načež se přidá ml 1M hydroxidu sodného a vzorek se rozpustí za vzniku čirého roztoku, načež se vzorek okyselí ml kyseliny octové a doplní se v odměrné baňce vodou na objem 100 ml.
Srovnávací roztoky: výše popsaným způsobem se rozpustí i 1 mg kofeinu, 3-methylxanthinu a theofýlinu.
-7CZ 282907 B6
Podmínky analýzy:
| nástřikové množství: | 10 μΐ, |
| sloupec: | RP 8, 250 -4, 10 pm Lichrosorb (firma E. Měrek, Darmstadt), |
| průtok: | 1 ml/min, |
| mobilní fáze: | 80 % obj. 0,1% roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného, 20 % obj. methanolu, |
| detekce: | UV-detektor, pracující při vlnové délce 273 nm, |
| eluční doba: | 20 min, |
| retenční doby: | 3-methylxanthin: 4,05 min, theobromin: 5,47 min, kofein: 11,15 min, |
Stanovení teploty tání
Teploty tání byly stanoveny diferenční tepelnou analýzou za použití systému Mettler TA3000.
Příklad 2
Do reaktoru se předloží 200 ml vody, 400 g 3-methylxanthinu, 310 g 33% hydroxidu sodného, 20 g hydrogenuhličitanu sodného a 200 g methyltrioktylamoniumchloridu a 100 g diethylenglykoldibutyletheru. Potom se reaktor těsně uzavře a do reaktoru se zavede při teplotě 50 °C 134 g methylchloridu. Reakční směs se potom ponechá ještě reagovat při teplotě asi 90 °C až do okamžiku, kdy již nedochází k dalšímu poklesu vnitřního tlaku. Reaktor se ochladí na teplotu asi 50 °C a krátce evakuuje. Potom se přidá 310 g 33% hydroxidu sodného a organická fáze se potom oddělí. Tato fáze se promyje 100 ml vody. Takto regenerovaný methyltrioktylamoniumchlorid a diethylenglykoldibutylether mohou být znovu použity při další methylaci. K vodné fázi se přidá aktivní uhlí a směs se zfiltruje. Přikapáním celkem asi 252 g 37% roztoku kyseliny chlorovodíkové k filtrátu při teplotě 85 až 95 °C se vysráží theobromin. Po ochlazení se theobromin odsaje a promyje vodou. Po vysušení do konstantní hmotnosti se získá 376 g theobrominu s čistotou 99,5 % (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografii). Získané množství theobrominu odpovídá 86,5 % teoretického výtěžku, vztaženo na použité množství 3-methylxanthinu.
Příklad 3
Do aparatury s míchadlem se předloží 2000 ml vody, 400 g 3-methylxanthinu, 294 g 33% hydroxidu sodného, 200 g methyltrioktylamoniumchloridu a 100 g triethylenglykoldibutyletheru. Potom se při teplotě asi 50 až 60 °C po kapkách přidá 351 g dimethylsulfátu. Po ukončení tohoto přídavku se k reakční směsi ještě přikape 16 g 33% hydroxidu sodného. Reakční směs se potom ponechá ještě reagovat při teplotě asi 60 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní 310 g 33% hydroxidu sodného. Organická fáze se potom oddělí. Tato fáze se promyje 100 ml vody. Takto regenerovaný methyltrioktylamoniumchlorid a triethylenglykoldibutylether mohou být opětovně použity při další methylaci. K vodné fázi se přidá aktivní uhlí a směs se zfiltruje. Přikapáním celkem asi 250 g 37% kyseliny chlorovodíkové k filtrátu při teplotě 85 až 95 °C se vysráží theobromin. Po ochlazení se theobromin odsaje a promyje vodou. Po vysušení do konstantní hmotnosti se získá 361 g theobrominu s čistotou 99,5 % (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografii). Toto získané množství produktu odpovídá 83,2 % teoretického výtěžku, vztaženo na použité množství 3-methylxanthinu.
Claims (10)
1. Způsob přípravy 3,7-dialkylxanthinů obecného vzorce I (I), ve kterém R1 aR2 nezávisle jeden na druhém znamenají přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, vyznačený tím, že se 3-alkylxanthin obecného vzorce II (Π), ve kterém R1 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
a) převede ve vodné fázi bázickým činidlem na sůl, a
b) tato sůl se v přítomnosti alespoň jedné kvartémí amoniové sloučeniny nebo/a fosfoniové sloučeniny obecných vzorců III a IV
R3
I
R4—N+—R5 X'
R6 (III),
R7
R8— P+—R10 X'
R9 (IV),
-9CZ 282907 B6 ve kterých
R3 až R5 * * * * 10, které jsou stejné nebo odlišné, nezávisle jeden na druhém znamenají
a) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů a mající přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec,
b) benzylovou skupinu,
c) fenylovou skupinu, a
X znamená aniont, uvede ve dvoufázové směsi v reakci s alkylačním činidlem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a
c) alkylace se případně provádí v přítomnosti lineárního polyetheru obecného vzorce V
R1]-O-(Y)n-R12 (V), ve kterém
R11 a R12, které jsou stejné nebo odlišné, nezávisle jeden na druhém znamenají alkylové skupiny, obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
Y znamená skupinu z množiny, zahrnující
a) -CH2-CH2-O-, a
b) -CH2-CH2-CH2-O, a n znamená celé číslo od 1 do 8.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se vychází z příslušných sloučenin, definovaných v nároku 1, za vzniku 3,7-dialkylxanthinu obecného vzorce I, ve kterém R1 aR2 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se vychází z příslušných sloučenin, definovaných v nároku 1, za vzniku 3,7-dimethylxanthinu, 3-ethyl-7-propylxanthinu nebo 3-methyl-7-propylxanthinu.
4. Způsob podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3, vyznačený tím, že se použije alespoň jedna amoniová sloučenina obecného vzorce III, fosfoniová sloučenina obecného vzorce IV, polyether obecného vzorce V nebo organické rozpouštědlo, které je málo rozpustné nebo nerozpustné ve vodě.
5. Způsob podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že se jako bázické činidlo použije hydroxid alkalického kovu nebo/a uhličitan alkalického kovu, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, a jako kvartémí amoniová nebo fosfoniová sloučenina obecného vzorce III a IV podle nároku 1 se použije 1-methyltrioktylamoniumchlorid, methyltrioktylamoniumhydroxid, methyltrikaprylamoniumchlorid, methyltrikaprylamoniumhydroxid, ethyltrioktylamoniumchlorid, ethyltrioktylfosfoniumchlorid nebo hexadecyltributylfosfoniumbromid, ajako polyether obecného vzorce V se použije ethylenglykoldibutylether, diethylenglykoldibutylether, triethylenglykoldibutylether, tetraethylenglykoldibutylether, diethylenglykol- 10CZ 282907 B6 ethylterc.butylether, propylenglykoldibutylether, dipropylenglykoldibutylether, polyethylenglykoldibutylether nebo polypropylenglykoldibutylether.
6. Způsob podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5, vyznačený tím, že se se jako alkylační činidlo použije alkylhalogenid, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, dialkylsulfát, ve kterém každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo dialkylkarbonát, ve kterém každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, zejména methylchlorid, ethylchlorid, propylchlorid nebo dimethylsulfát.
7. Způsob podle jednoho nebo několika z nároků laž6, vyznačený tím, že se na 100 mol 3-alkylxanthinu obecného vzorce II použije 5 až 100 mol, výhodně 10 až 60 mol, zejména 10 až 50 mol sloučenin obecného vzorce III nebo/a IV a případně 3 až 100 mol, výhodně 5 až 80 mol, zejména 10 až 50 mol lineárního polyetheru obecného vzorce V.
8. Způsob podle jednoho nebo několika z nároků laž7, vyznačený tím, že se alkylace provádí při teplotě -10 až + 140 °C, výhodně při teplotě 40 až 110 °C.
9. Způsob podle jednoho nebo několika z nároků laž8, vyznačený tím, že molámí poměr 3-alkylxanthinu kalkylačnímu činidlu činí 1 : 1,02 až 1,5, výhodně 1 : 1,08 až
1,2.
10. Způsob podle jednoho nebo několika z nároků laž9, vyznačený tím, že se sloučeniny obecných vzorců III nebo/a IV a případně V oddělí z finální reakční směsi a opětovně použijí při alkylaci soli sloučeniny obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4237814 | 1992-11-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ238293A3 CZ238293A3 (en) | 1994-05-18 |
| CZ282907B6 true CZ282907B6 (cs) | 1997-11-12 |
Family
ID=6472453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932382A CZ282907B6 (cs) | 1992-11-10 | 1993-11-08 | Způsob přípravy 3,7-dialkylxanthinů z 3-alkylxanthinů |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5475107A (cs) |
| EP (2) | EP0597377B1 (cs) |
| JP (1) | JP3488490B2 (cs) |
| CN (1) | CN1037442C (cs) |
| AT (2) | ATE225791T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282907B6 (cs) |
| DE (2) | DE59310307D1 (cs) |
| DK (2) | DK0960884T3 (cs) |
| ES (2) | ES2182440T3 (cs) |
| FI (1) | FI113268B (cs) |
| GE (1) | GEP19981226B (cs) |
| GR (1) | GR3034818T3 (cs) |
| HU (1) | HU220600B1 (cs) |
| PL (1) | PL174515B1 (cs) |
| PT (2) | PT960884E (cs) |
| RO (1) | RO112617B1 (cs) |
| RU (1) | RU2114847C1 (cs) |
| SG (1) | SG44749A1 (cs) |
| SK (1) | SK279510B6 (cs) |
| TW (1) | TW225535B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101896484B (zh) * | 2007-12-14 | 2013-06-12 | 百利高贸易（上海）有限公司 | 可可碱生产方法 |
| CN101220032B (zh) * | 2007-12-14 | 2010-06-02 | 百利高贸易（上海）有限公司 | 3_甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法 |
| JP2010195636A (ja) | 2009-02-25 | 2010-09-09 | Fujifilm Corp | 金属酸化物微粒子、金属酸化物微粒子分散液、及び成形体 |
| CN102718764A (zh) * | 2012-07-10 | 2012-10-10 | 石药集团新诺威制药股份有限公司 | 一种3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法 |
| CN104892611B (zh) * | 2015-05-19 | 2017-03-22 | 青岛科技大学 | 一种咖啡因的合成方法 |
| CN108164530A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-06-15 | 安徽省百花香料香精有限公司 | 一种可可碱的环保精制方法 |
| CN109503583A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-03-22 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE222026C (cs) * | 1909-08-29 | 1910-05-18 | ||
| DE864869C (de) * | 1943-11-10 | 1953-01-29 | Hellmut Dr Bredereck | Verfahren zur Herstellung von Theobromin |
| US3737433A (en) * | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
| CH654008A5 (fr) * | 1979-05-22 | 1986-01-31 | Nestle Sa | Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines. |
| IT1200944B (it) * | 1982-08-10 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico |
| DD222026A1 (de) * | 1984-02-29 | 1985-05-08 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von theobromin |
| DE3741883A1 (de) * | 1987-12-10 | 1989-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zum methylieren von xanthinen |
-
1993
- 1993-05-29 TW TW082104265A patent/TW225535B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-03 EP EP93117817A patent/EP0597377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 AT AT99117097T patent/ATE225791T1/de active
- 1993-11-03 DE DE59310307T patent/DE59310307D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 AT AT93117817T patent/ATE195523T1/de active
- 1993-11-03 ES ES99117097T patent/ES2182440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 EP EP99117097A patent/EP0960884B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 ES ES93117817T patent/ES2150929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 DK DK99117097T patent/DK0960884T3/da active
- 1993-11-03 DE DE59310087T patent/DE59310087D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 PT PT99117097T patent/PT960884E/pt unknown
- 1993-11-03 SG SG1996006897A patent/SG44749A1/en unknown
- 1993-11-03 DK DK93117817T patent/DK0597377T3/da active
- 1993-11-03 PT PT93117817T patent/PT597377E/pt unknown
- 1993-11-08 RO RO93-01494A patent/RO112617B1/ro unknown
- 1993-11-08 CN CN93114709A patent/CN1037442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-08 SK SK1248-93A patent/SK279510B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-08 FI FI934928A patent/FI113268B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-08 CZ CZ932382A patent/CZ282907B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 RU RU93050206/04A patent/RU2114847C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 US US08/149,488 patent/US5475107A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-09 PL PL93300996A patent/PL174515B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 JP JP27914393A patent/JP3488490B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-09 HU HU9303170A patent/HU220600B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-09 GE GEAP19931649A patent/GEP19981226B/en unknown
-
2000
- 2000-11-10 GR GR20000402505T patent/GR3034818T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL174515B1 (pl) | 1998-08-31 |
| RO112617B1 (ro) | 1997-11-28 |
| FI934928A0 (fi) | 1993-11-08 |
| SK124893A3 (en) | 1994-11-09 |
| ES2182440T3 (es) | 2003-03-01 |
| GR3034818T3 (en) | 2001-02-28 |
| EP0960884A1 (de) | 1999-12-01 |
| DK0597377T3 (da) | 2000-10-16 |
| TW225535B (cs) | 1994-06-21 |
| ATE225791T1 (de) | 2002-10-15 |
| PL300996A1 (en) | 1994-05-16 |
| PT960884E (pt) | 2003-02-28 |
| ES2150929T3 (es) | 2000-12-16 |
| JPH06192260A (ja) | 1994-07-12 |
| ATE195523T1 (de) | 2000-09-15 |
| JP3488490B2 (ja) | 2004-01-19 |
| SG44749A1 (en) | 1997-12-19 |
| EP0597377A1 (de) | 1994-05-18 |
| FI934928A (fi) | 1994-05-11 |
| CN1037442C (zh) | 1998-02-18 |
| PT597377E (pt) | 2000-12-29 |
| EP0597377B1 (de) | 2000-08-16 |
| DE59310307D1 (de) | 2002-11-14 |
| GEP19981226B (en) | 1998-02-11 |
| HU220600B1 (hu) | 2002-03-28 |
| CN1090578A (zh) | 1994-08-10 |
| RU2114847C1 (ru) | 1998-07-10 |
| SK279510B6 (sk) | 1998-12-02 |
| EP0960884B1 (de) | 2002-10-09 |
| US5475107A (en) | 1995-12-12 |
| HUT65847A (en) | 1994-07-28 |
| DE59310087D1 (de) | 2000-09-21 |
| CZ238293A3 (en) | 1994-05-18 |
| FI113268B (fi) | 2004-03-31 |
| DK0960884T3 (da) | 2003-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1760057A1 (en) | Method for producing polyhalogenated diamantane and derivative thereof | |
| US20080275265A1 (en) | Process for the Preparation of (Aminoalkylamino)Alkyl Halides and Conversion to Amifostine | |
| JP3133448B2 (ja) | ３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン・塩酸塩の製造方法 | |
| CZ282907B6 (cs) | Způsob přípravy 3,7-dialkylxanthinů z 3-alkylxanthinů | |
| CA2083766C (en) | Medicinal products and pure preparations of melarsomine dihydrochloride, process for obtaining them and intermediate products obtained | |
| US4072677A (en) | Penicillin synthesis | |
| US5095115A (en) | Preparation of riboflavin 5'-phosphate (fmn) and its sodium salt in a lactone | |
| AU2006226577A1 (en) | Process for the production of methylcobalamin | |
| EP2330107A2 (en) | Improved production method for adefovir dipivoxil | |
| KR100269545B1 (ko) | 3-알킬-크산틴으로부터 3,7-디알킬크산틴을 수득하기 위한 방법 | |
| JP3190434B2 (ja) | 濾過容易な、粗結晶性リボフラビン−５′−リン酸−１ナトリウム塩の製法 | |
| JP2024509051A (ja) | 一酸化窒素供与プロスタグランジン類似体の調製のための方法 | |
| JP4589508B2 (ja) | スルホアルキル化剤の製造法 | |
| US2042259A (en) | Method of purifying aminoarsenobenzenes | |
| US6172224B1 (en) | Process for isolating 2-amino-6-chloro-9-[(1'S,2'R)-1'2'-bis(hydroxymethyl)-cyclopropane-1'-YL]methylpurine and an optical isomer thereof | |
| HUT72060A (en) | Improved process for large-scale production of azapyron compounds | |
| Lukin et al. | New purine derivatives as efficient preparation of nucleoside analogs via alkylation | |
| FI83311B (fi) | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt verksamt natriumsalt av 5,5'-/(2 -hydroxi-1,3-propandinyl)-bis(oxi)/bis/4-oxo-4h-1-benzopyran-2 -karboxylsyrans dinatriumsalt. | |
| JPH0713081B2 (ja) | セルロース誘導体のエーテル化方法 | |
| SK84295A3 (en) | Method of purine preparation | |
| CZ281006B6 (cs) | Spôsob výroby 3,7-dimetyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro 1H-purínu | |
| CA2161046A1 (en) | Process for large-scale production of bms 180048 and analogs | |
| PL131915B1 (en) | Process for preparing complex of n,n-bis-/p-nitrophenyl/-urea and 2-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidine | |
| BG97839A (bg) | Метод за получаване на клиндамицин палмитат хидрохлорид | |
| JPS61207381A (ja) | グリシジルエ−テル類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121108 |