RO112617B1 - Procedeu pentru obtinerea 3,7-dialchilxantinelor - Google Patents

Procedeu pentru obtinerea 3,7-dialchilxantinelor Download PDF

Info

Publication number
RO112617B1
RO112617B1 RO93-01494A RO9301494A RO112617B1 RO 112617 B1 RO112617 B1 RO 112617B1 RO 9301494 A RO9301494 A RO 9301494A RO 112617 B1 RO112617 B1 RO 112617B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
process according
carbon atoms
chloride
ether
formula
Prior art date
Application number
RO93-01494A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Korb
Hans-Wolfram Flemming
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of RO112617B1 publication Critical patent/RO112617B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea 3,7-dialchil-xantinelor cu formula generală I :
(i) în care : Rn și Ra , independent unul de altul, reprezintă alchil cu 1-6 atomi de carbon, cu lanț drept sau ramificat.
3,7-dialchilxantinele nesubstituite, precum și cele substituite în poziția 1, sunt în principal materii prime sau intermediari pentru obținerea de medicamente. Astfel, de exemplu, compusul
3,7-dimetilxantina, theobromina , poate fi folosit ca materie primă pentru obținerea substanței active medicamentoase pentoxifilină , US 3737433 , cu formula
și a unor compuși asemănători, care posedă proprietăți vasoterapeutice.
Pentru obținerea pentoxifilinei VIII, conform invenției, trebuie ca theobromina să fie folosită cu o puritate suficient de ridicată. Au un efect supărător mai ales compusul inițial 3-metilxantină (II, R^CHg), compusul supra-metilat cofeină (IX) și compusul izomer teofilină (X) :
CH3 CHS (IX) (X) precum și impurități colorante.
Se cunosc procedee pentru obținerea 3,7-dialchilxantinelor cu formula I, prin alchilarea xantinelor. Pentru aceasta se folosesc drept agenți de alchilare sulfatul de dimetil, carbonatul de dimetil și clorură de metil, clorură de etil, clorură de pentil, sulfatul de dietil, sulfatul de dipropil, carbonatul de dietil sau carbonatul de dipropil .
Procedeele cu sulfat de dimetil ca agent de metilare pentru obținerea theobrominei din 3-metilxantină sunt indicate în publicația de brevet DD 222026. In funcție de metoda de metilare aplicată, se obține theobromină cu randamente de 65 până la 76 % din cel teoretic, față de theobromina pură . Totuși, la procedeele cu randamente ridicate în theobromină, mai rezultă încă cantități mari de compuși secundari, care trebuie îndepărtați printr-o treaptă de purificare suplimentară, datorită cerințelor de calitate impuse pentru prepararea substanțelor active farmaceutic.
Procedeul cu carbonat de dimetil ca agent de metilare, DE 3741883, este un procedeu la presiune înaltă, care poate fi realizat numai în autoclave speciale , care rezistă la presiuni de 80 până la 160 bari. Randamentele realizate sunt în acest caz între 65,8 și 73,2 % din cel teoretic, în theobromină pură, cu un conținut de cel puțin 99,6 %, care a fost determinat teoretic prin HPLC .
Procedeul cu clorură de metil drept agent de metilare pentru obținerea de theobromină (CS 267 100) într-un mediu apos sau apos/alcoolic prezintă randamente ridicate. Totuși, este vorba aici despre o theobromină, care este foarte impurificată cu produse secundare, căci punctele de topire indicate sunt foarte diferite de punctul de topire a theobrominei pure. De exemplu, un amestec din theobromină pură și cca. 5 % 3-metil-xantină prezintă încă un punct de topire mai ridicat cu 100 °C față de theobromina obținută conform CS 267100. De aceea trebuie să se presupună ca, în produsul izolat mai sus sunt conținute cantități apreciabile de cofeină (IX) și eventual theofilină (X), care trebuie îndepărtate prin purificare. Pierderea de randament la prelucrarea în
RO 112617 Bl continuare ar trebui să fie destul de importantă.
Se mai cunoaște un procedeu pentru obținerea de 3-metil-7-propil-xantină (CS 267 796), procedeul părând să fie îmbunătățit prin adaos de cantități mici de catalizatori pentru, o trecerea în faze intermediare, cum ar fi, săruri de tetraalchilamoniu sau săruri de dimetilbenzil-alchilamoniu cu 8 până la 18 atomi de carbon. Totuși, exemplele arată că adaosul de cca. 0,26 mmoli bromură de dimetilbenzilalchilamoniu duce la o micșorare a randamentului cu 5 % , punctele de topire a produselor obținute, cu sau fără catalizator fiind, aceleași .
Apoi exemplele menționate în publicația de brevet CS 267100 arată că, la depuneri mai mari, randamentele sunt mai mici. Acest fapt a fost descris și în publicația de brevet DD 222026. încercările proprii la care mărimea depunerilor a fost de o sută de ori mai mare arată, în condițiile descrise în brevetul CS 267796, o micșorare evidentă a randamentului.
Obiectul invenției îl constituie un procedeu pentru prepararea 3,7-dialchilxantinelor, care constă în aceea că o 3alchilxantină cu formula II:
o H
în care R.] reprezintă alchil cu 1-6 atomi de carbon, cu lanț drept sau ramificat, se trece în fază apoasă cu un agent bazic în sarea ei și această sare se aduce în reacție în prezența cel puțin a unui compus cauternar de amoniu și/sau a unui compus de fosfoniu cu formulele III si IV :
R3 'R |I R4 ---N +--- RS χ- R>--- p*---R10 X (III)(IV) în care: R3 până la R10 sunt identici sau diferiți și reprezintă, independent unul de altul, alchil cu 1-20 atomi de carbon, cu lanț drept sau ramificat , benzii sau fenil, și X reprezintă un anion, întrun amestec de două faze cu un agent de alchilare cu 1 până la 6 atomi de carbon și alchilarea se efectuează în prezența unui polieter linear cu formula V :
Rqi - O - (Y)n - R12 (V) în care: Riq și R12 sunt identici sau diferiți și reprezintă, independent unul de altul, alchil cu 1-3 atomi de carbon și Y reprezintă un radical din grupa -CH2CH2-O- sau -CH2-CH2-CH2-O- și n reprezintă un număr întreg de la 1 până la 8.
Prin procedeul conform invenției se obțin, de preferință, 3,7-dialchilxantinele cu formula I, în care R·! și R2 independent unul de altul, reprezintă alchil cu 1-3 atomi de carbon .
Pentru procedeu, 3,7-dialchilxantine deosebit de preferate sunt:
- 3,7-dimetilxantina , compus cu formula I cu R1 = R2 = -CH3
- 3-etil-7-propilxantina , compus cu formula I, cu R., = CH2-CH3 și
R2 = -CH2-CH2-CH3
- 3-metil-7-propilxantina , compus cu formula I, cu R., = -CH3 și
R2 = -CH2-CH2-CH3.
Este avantajoasă selectivitatea surprinzător de mare a alchilării în poziția 7 pe xantină, pe când în poziția 1 nu are loc în cea mai mare parte. Apoi, compușii cu formulele III și/sau IV precum și eventual cu formula V pot fi separate ușor de faza apoasă și pot să fie utilizați pentru reacții în continuare .
Agenții bazici preferați sunt hidroxizii alcalini și/sau carbonații alcalini, ca de exemplu hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, carbonatul acid de sodiu, carbonatul acid de potasiu, carbonatul de sodiu sau carbonaul de potasiu.
Sunt avantajoși compușii utilizați de amoniu cuaternar sau fosfoniu cu formulele III și IV, care sunt greu solubili sau deloc solubili în apă. Compușii cuaternari preferați de amoniu sau fosfoniu
RO 112617 Bl cu formulele III și IV sunt clorura de metiltrioctilamoniu, hidroxidul de metiltricaprilamoniu, hidroxidul de metil-tricapril-amoniu, clorura de etiltrioctilamoniu, clorura de etiltrioctilfosfoniu și bromura de hexadeciltributilfosfoniu.
Poliesterii preferați cu formula V sunt etilenglicoldibutileter, dietilenglicoldibutileter, trietilenglicoldibutileter, tetraetilenglicoldibutileter, dietilenglicoletil-terțbutileter, propilen-glicoldibutileter, dipropilenglicoldibutileter, polienglicoldibutileter, și polipropilenglicoldibutileter cu lungimi diferite ale lanțului de eter, n în formula V având semnificația 2 până la 8.
Agenții preferați de alchilare sunt halogenurile de alchil cu 1-6 atomi de carbon, cum ar fi clorura de alchil, bromura de alchil, fluorură de alchil sau iodura de alchil, mai ales clorura de metil, clorura de etil sau clorura de propil; sulfatul de dialchil cu 1-6 atomi de carbon, cum ar fi sulfatul de dimetil, de dietil, de dipropil, de dibutil, de dipentil sau de dihexil ; sau carbonatul de dialchil cu 1-6 atomi de carbon, cum ar fi carbonatul de dimetil de dietil, de dipropil, de dibutil, de dipentil sau de dihexil.
Prin noțiunea de anion se înțeleg radicalii de clorură, bromură, sulfat acid sau hidroxid .
Prin noțiunea de alchil se înțeleg radicali de hidrocarbură, cum ar fi, metil, etil, propil, butii, pentil sau hexil .
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin selectiv 3,7-dialchilxantinele din 3-alchilxantine, cu randamente ridicate și, în același timp, cu purități foarte ridicate și randamente foarte bune în spațiu și timp.
Pentru o mai bună lămurire a invenției arătăm următoarele ;
3-alchilxantinele cu 1-6 atomi de carbon, ca substanțe inițiale pentru reacția de alchilare conform invenției, se pot obține prin procedee cunoscute din literatură, de exemplu prin sinteza Trauben modificată , Enzyklopadie der Tehnischen Chimie Ullmann, ediția 4, voi. 19 , 1980, pag. 579 .
La trepta de procedeu [a] se pro6 cedează în așa fel încât mai întâi 3alchilxantina cu 1-6 atomi de carbon să fie trecută în faza apoasă cu hidroxid alcalin și/sau carbonat alcalin, ca de exemplu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonat acid de sodiu, carbonat acid de potasiu, carbonat de potasiu sau carbonat de sodiu, în sarea corespunzătoare. De preferință, se folosește pentr 1 □□ mol 3-alchil-xantină 100 până la 120 mol din hidroxizii alcalini sau carbonații alcalini menționați mai înainte.
Apoi, se adaugă în treapta de procedeu (b) , la soluția de sare de 3-alchilxantină sau suspensia de sare de alchilxantină, un compus cuaternar de amoniu sau fosfoniu cu formulele III sau IV. Se mai pot folosi și amestecuri de compuși de amoniu și/sau fosfoniu. Compușii cu formula III și/sau IV nu sunt solubili în apă sau numai greu solubili. De aceea, se formează un amestec cu două faze, constând din faza apoasă și faza formată de compușii de amoniu și/sau fosfoniu cu formulele III și IV. Prin noțiunea de amestec în două faze se înțelege un amestec de două faze lichide - faza apoasă și faza care conține compușii de amoniu și/sau fosfoniu cu formulele III și IV. Compusul în două faze nu conține de regulă alte limite solid/ lichid. Totuși, poate apărea ca, la temperaturi scăzute și concentrații ridicate, să se formeze floculări de săruri de xantină. Amestecul în două faze se agită și se amestecă prin metode obișnuite, cu care se realizează o bună distribuție a fazelor.
De preferință, se folosesc pentru 100 mol 3-alchilxantin cu formula II, 5 până la 100 mol din compușii cu formulele III și/sau IV, de preferință, 10 până la 60 mol, mai ales 10 până la 50 mol.
Eventual, pentru accelerarea în continuare a reacției, se poate adăuga un polieter cu formula V. De preferință, se folosește pentru 100 mol 3-alchilxantină cu formula II, 3 până la 100 mol de polieter linear cu formula V, de preferință,5 până la 80 mol, mai ales 10
RO 112617 Bl până la 50 mol.
In plus, se poate adăuga, pentru o separare îmbunătățită a amestecului în două faze a amestecului de reacție menționat mai sus, a compușilor cu formulele III , IV și V, un solvent organic, ca de exemplu, heptan.ciclohexan, dimetilcicloxexan, acetat de butii, acetat de amil, dioxan, anison sau alcool amilic. Totuși, de preferință, se lucrează fără solvenți suplimentari.
In mod avantajos, solventul adăugat este greu solubil în apă sau deloc. Cantitățile de solvent folosite pot varia în intervale mari și pot fi determinate ușor de un specialist în materie.
Apoi, se adaugă agentul de alchilare. Pentru metilarea a, de exemplu., 100 mol de 3-metilxantină, sunt necesari 102 până la 150 mol clorură de metil, mai ales 105 până la 140 mol, de preferință, 10 până 120 mol, sau 102 până la 150 mol, sulfat de dimetil, mai ales 105 până la 105 mol, de preferință 110 până la 120 mol.
Temperatura de reacție poate varia între limite largi. Ea este în general la -10 până la +140 °C, de preferință de la 40 până la 110 °C.
La procedeul de alchilare cu clorură de metil se ajunge la o suprapresiune în vasul de reacție de până la 5 bar, astfel încât reacția poate avea loc în aparate obișnuite pentru reacții chimice.
Timpul de reacție este, în general, între 1 oră și 4 ore.
La reacția de alchilare cu sulfat de dimetil, acidul metilsulfuric care se formează în timpul reacției este neutralizat prin adaosul încet de hidroxid alcalin, carbonat alcalin, hidroxid alcalinopământos sau carbonat alcalin-pământos.
După trecerea timpului de reacție, se separă fazele amestecului în două faze. Apoi se tratează mai întâi 3,7dialchilamina floculată având formula I, cu hidroxid alcalin și/sau hidroxid de metal alcalino-pământos și/sau carbonat alcalin, până ce se formează o emulsie. Pentru aceasta sunt necesari, de regulă, la debitele de mai sus, cca. 80 până la
120 moli.
Fazele amestecului în două faze se separă apoi, prin metode obișnuite, una de alta. Faza organică, în care există în principal compușii cu formula III și/sau IV precum și eventual compușii cu formula V, se poate folosi direct sau după spălare cu apă pentru o nouă reacție de alchilare. Faza apoasă, care conține acum sare de 3,7-dialchilxantină și impuritățile, se tratează cu agenți de filtrare pe bază de celuloză sau acid silicic sau cărbune activ și se filrează. Filtratul se încălzește și se tratează repede cu un acid mineral până la valoarea pH favorabilă pentru separarea produșilor secundari, 3,7-dialchilxantina pură precipitându-se. Ca acizi minerali se folosesc, de exemplu, acid clorhidric, acid sulfuric și acid azotic. Se poate folosi și acidul carbonic.
Temperatura de precipitare este, în general, de cca. 50 până la 110 °C, mai ales, 75 până la 105 °C, de preferință la 85 până la 95 °C. După precipitare, valoarea pH a soluției este, în general, de 7 până la 10.
Consumul în acid mineral este, în general, de 88 până la 110 mol.
Substanța solidă se izolează apoi prin absorție și se spală cu apă pentru îndepărtarea produselor secundare .
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Intr-un reactor se pun întâi 2000 ml apă, 400 g 3-metilxantină, 310 g leșie de sodă caustică 33 % , 20 g bicarbonat de sodiu și 200 g clorură de metil-trioctilamoniu. După ce reactorul se închide etanș, se conduc la 50 °C 135 g clorură de metil, apoi se lasă să se mai reacționeze la cca. 110 °C, până ce presiunea interioară nu mai scade. Reactorul se răcește la 60 °C și se evacuează într-un timp scurt. Apoi se adaugă 310 g leșie de sodă caustică 33 % și se separă apoi faza organică. Aceasta se spală cu 100 ml apă. Clorură de metil-trioctilamoniu astfel recuperată se poate folosi din nou pentru metilarea următoare, Se tratează faza apoasă cu cărbune activ și se filtrează
RO 112617 Bl soluția. Apoi se precipită theobromina la 85 până la 95 °C prin picurare de 252 g, în total, de acid clorhidric apos, cu concentrația de 37 % . După uscare până la greutate constantă, se obțin 367 g theobromină cu un conținut de 99,5 % (HPLC) : punct de topire 350,5 până la 351 °C. Aceasta înseamnă un randament de 84,5 % a valorii teoretice, față de produsul introdus, 3-metilxantină.
Determinarea HPLC. Pregătirea probei
- 50 mg theobromină (probă) întro suspensie de apă 90 ml apă; se adaugă
- 1 ml de leșie caustică 1 M și proba se dizolvă până la limpezire; apoi se acidulează cu ;
- 2 ml acid acetic 1 M și se umple în balonul de măsurare până la 100 ml apă.
Soluții de comparație ; se dizolvă ca mai sus 1 mg cofeină, 3-metilxantină și teofilină.
Condiții de analiză:
- Cantitatea injectată = 10 ul
- Coloana = RP 8 ,250 -4, 10 um R.Lichrosorb , Fa. E. Merck, Darmstadt,
- Debitul de curgere = 1 ml/min.
- Faza mobilă = 80 % în voi. KH2P04 0,1 % în soluție % în volum metanol
- Detecție = Detector UV 273 nm
- Timpul de funcționare = 20 min
- Timpul de retenție = 3-metilxantină 4,05 min, teobromină 5,47 min, cofeina 11,15
Determinarea punctului de curgere: punctele de curgere s-au determinat cu termoanaliză diferențială cu sistemul Mettler TA 3000.
Exemplul 2. Intr-un reactor se pun mai întâi 2000 ml apă, 400 g de 3metilxantină, 310 g leșie de sodă caustică 33 % , 20 g bicarbonat de sodiu, 200 g clorură de metilen-trioctilamoniu și 100 g eter dietilenglicoldibutilic. După ce reactorul se închide etanș, se introduc la cca. 50 °C 134 g clorură de metilen. Apoi se mai lasă să reacționeze la cca. 90 °C mai departe, până când presiunea interioară nu mai scade. Reactorul se răcește la cca. 50 °C și se evacuează într-un timp scurt. Apoi se adaugă 310 g leșie de sodă caustică 33 % și se separă apoi faza organică. Aceasta se spală cu 100 ml apă. Clorură de metil-trioctilamoniu astfel recuperată și eterul dietilenglicoldibutilic astfel recuperat se pot folosi din nou pentru metilarea următoare. Faza apoasă se tratează cu cărbune activ și soluția se filtreză. Apoi se precipită, la 85 până la 95 °C, teobromină formată, prin adaos prin picurare de, în total, cca. 252 g de acid clorhidric 37 % . După uscare până la greutatea constantă se obțin 376 g teobromină cu un conținut de 99,5 % (HPLC). Aceasta înseamnă un randament de 86,5 % față de valoarea teoretică față de produsul inițial 3-metil-xantină.
Exemplul 3. Intr-un agitator se introduc mai întâi 2000 ml apă, 400 g 3-metil-xantină, 294 g leșie caustică 33 %, 200 g clorură de metil-trioctilamoniu și 100 g eter trietilenglicoldibutilic. Apoi se adaugă, prin picurare la cca. 50 până la 60 °C , 351 g sulfat de dimetil. Spre sfârșitul adaosului se mai adaugă, prin picurare, 16 g leșie caustică 33 % la amestecul de reacție. Apoi se mai lasă să reacționeze la cca. 60 °C. Se răcește și se adaugă 310 g leșie caustică 33 % . Apoi se separă faza organică . Aceasta se spală cu 100 ml apă . Clorură de metil-trioctilamoniu și eterul trAetilenglicoldibutilic astfel recuperați se pot folosi pentru metilarea următoare . Faza apoasă se tratează cu cărbune activ și se filtreză . Apoi se precipită, la 85 până la 95 °C, teobromină, prin adaos de total 250 g acid clorhidric 37 % . După răcire se absoarbe teobromină și se spală cu apă . După uscare până la greutatea constantă, se obțin 361 g teobromină cu un conținut de 99,5 % (HPLC). Randamentul este stfel 83,2 % din cel teoretic față de produsul inițial 3metilxantina .

Claims (16)

  1. Revendicări
    1. Procedeu pentru obținerea
    3,7-dialchil-xantinelor cu formula geneRO 112617 Bl (I) în care : R., și R2, independent unul de altul, reprezintă alchil cu 1-6 atomi de carbon, cu lanț drept sau ramificat, caracterizat prin aceea că, o 3,7-dialchilxană cu formula II:
    o H în care: R1 reprezintă alchil cu 1-6 atomi de carbon, cu lanț drept sau ramificat, se trece în fază apoasă cu un agent bazic în sarea ei și această sare se aduce în reacție în prezența cel puțin a unui compus cauternar de amoniu și/sau a unui compus de fosfoniu cu formulele III și IV :
    r3r’ |I R4 M + r5 χ- R* p* R10 X' (III)(IV) în care: R3 până la R10 sunt identici sau diferiți și reprezintă, independent unul de altul, alchil cu 1-20 atomi de carbon, cu lanț drept sau ramificat, benzii sau fenil, și X reprezintă un anion, într-un amestec de două faze cu un agent de alchilare cu 1 până la 6 atomi de carbon și alchilarea se efectuează în prezența unui polieter linear cu formula V:
    R-n - O - (Y)n - R-12 (V) în care: R^ și R12 sunt identici sau diferiți și reprezintă, independent unul de altul alchil cu 1-3 atomi de carbon și Y reprezintă un radical din grupa -CH2-CH20- sau -CH2-CH2-CH2-0- și n reprezintă un număr întreg de la 1 până la 8 .
  2. 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, se prepară 3,7-dialchilxantinele cu formula
    1, în care R., și R2, independent unul de altul, reprezintă alchil cu 1-3 atomi de carbon .
  3. 3. Procedeu conform revendicării
    2, caracterizat prin aceea că, se prepară 3-etil-7-propilxantina sau 2-metilxantina .
  4. 4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, se utilizează cel puțin un compus de amoniu cu formula III sau un compus de fosfoniu cu formula IV, fiecare din ei fiind insolubil în apă sau cel puțin solubil în apă.
  5. 5. Procedeu conform revendicării 1 , caracterizat prin aceea că, agentul bazic este un hidroxid de metal alcalin, un carbonat de metal alcalin sau un amestec din aceștia .
  6. 6. Procedeu conform revendicării 1 , caracterizat prin aceea că, agentul bazic este hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonat acid de sodiu, carbonat acid de potasiu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu; și compusul cuaternar de amoniu sau de fosfoniu este clorura de metiltrioctilamoniu, hidroxid de metiltrioctilamoniu, clorura de metiltricaprilamoniu, hidroxid de metiltricaprilamoniu, clorura de etiltrioctilamoniu, clorură de etiltrioctilfosfoniu sau bromura de hexadeciltributilfosfoniu, iar poliesterul este eter etilenglicoldibutilic, eter dietilenglicoldi-butilic, eter trietilenglicoldibutilic, eter tetraetilenglicoldibutilic, eter dietilenglicoletilterțbutilic, eter propilenglicoldibutilic, eter dipropilenglicoldibutilic, eter polietilenglicoldibutilc, sau eter polipropilenglicoldibutilic.
  7. 7. Procedeu conform revendicării 1 , caracterizat prin aceea că, agentul de alchilare este halogenura de alchil cu 1-5 atomi de carbon în radicalul alchil , sulfatul de dialchil cu 1-5 atomi de carbon sau carbonatul de dialchil cu 1-5 atomi de carbon în radicalul alchil.
  8. 8. Procedeu conform revendică
    RO 112617 Bl rilor 1 și 7, caracterizat prin aceea că, agentul de alchilare este clorură de metil, clorură de etil, clorură de propil sau sulfatul de meitil .
  9. 9. Procedeu conform revendicării 5
    1, caracterizat prin aceea că, se utilizează 5 până la 100 moli de compus de amoniu cuaternar sau de compus de fosfoniu pentru 100 moli de 3-alchilxantină . 10
  10. 10. Procedeu conform revendicărilor 1 și 8, caracterizat prin aceea că, se utilizează 10 până la 60 moli de compus de amoniu cuaternar sau de compus de fosfoniu pentru 100 moli de 15 3-alchilxantină .
  11. 11. Procedeu conform revendicărilor 1 și 9, caracterizat prin aceea că, se utilizează 10 până la 50 moli de compus de amoniu cuaternar sau de 20 compus de fosfoniu pentru 100 moli de 3-alchilxantină .
  12. 12. Procedeu conform revendi cării 1, caracterizat prin aceea că, alchilarea este efectuată la o temperatură de -10 °C până la 140°C .
  13. 13. Procedeu conform revendicărilor 1 și 11, caracterizat prin aceea că, temperatura este de -40 °C până la 110 °C .
  14. 14. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, raportul molar al 3-alchilxantinei față de agentul de alchilare este 1:1,02 până la 1,5 .
  15. 15. Procedeu conform revendicărilor 1 și 13 , caracterizat prin aceea că, raportul molar al 3-alchilxantinei față de agentul de alchilare este 1:1,08 până la 1,2
  16. 16. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, compusul de amoniu cuaternar sau compusul de fosfoniu și polieterul se pot recircula de la o reacție anterioară a procedeului.
    Președintele comisiei de invenții: chim.Marin Elena
    Examinator: ing.Orășeanu Cornelia
RO93-01494A 1992-11-10 1993-11-08 Procedeu pentru obtinerea 3,7-dialchilxantinelor RO112617B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4237814 1992-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO112617B1 true RO112617B1 (ro) 1997-11-28

Family

ID=6472453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO93-01494A RO112617B1 (ro) 1992-11-10 1993-11-08 Procedeu pentru obtinerea 3,7-dialchilxantinelor

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5475107A (ro)
EP (2) EP0597377B1 (ro)
JP (1) JP3488490B2 (ro)
CN (1) CN1037442C (ro)
AT (2) ATE225791T1 (ro)
CZ (1) CZ282907B6 (ro)
DE (2) DE59310307D1 (ro)
DK (2) DK0960884T3 (ro)
ES (2) ES2182440T3 (ro)
FI (1) FI113268B (ro)
GE (1) GEP19981226B (ro)
GR (1) GR3034818T3 (ro)
HU (1) HU220600B1 (ro)
PL (1) PL174515B1 (ro)
PT (2) PT960884E (ro)
RO (1) RO112617B1 (ro)
RU (1) RU2114847C1 (ro)
SG (1) SG44749A1 (ro)
SK (1) SK279510B6 (ro)
TW (1) TW225535B (ro)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101896484B (zh) * 2007-12-14 2013-06-12 百利高贸易（上海）有限公司 可可碱生产方法
CN101220032B (zh) * 2007-12-14 2010-06-02 百利高贸易（上海）有限公司 3_甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法
JP2010195636A (ja) 2009-02-25 2010-09-09 Fujifilm Corp 金属酸化物微粒子、金属酸化物微粒子分散液、及び成形体
CN102718764A (zh) * 2012-07-10 2012-10-10 石药集团新诺威制药股份有限公司 一种3-甲基-7-丙基黄嘌呤的制备方法
CN104892611B (zh) * 2015-05-19 2017-03-22 青岛科技大学 一种咖啡因的合成方法
CN108164530A (zh) * 2018-01-24 2018-06-15 安徽省百花香料香精有限公司 一种可可碱的环保精制方法
CN109503583A (zh) * 2018-12-14 2019-03-22 南京纽邦生物科技有限公司 1,7-二甲基黄嘌呤及其中间体的制备方法、中间体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE222026C (ro) * 1909-08-29 1910-05-18
DE864869C (de) * 1943-11-10 1953-01-29 Hellmut Dr Bredereck Verfahren zur Herstellung von Theobromin
US3737433A (en) * 1964-09-05 1973-06-05 Albert Ag Chem Werke Certain oxoalkyldimethylxanthines
CH654008A5 (fr) * 1979-05-22 1986-01-31 Nestle Sa Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines.
IT1200944B (it) * 1982-08-10 1989-01-27 Malesci Sas Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico
DD222026A1 (de) * 1984-02-29 1985-05-08 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von theobromin
DE3741883A1 (de) * 1987-12-10 1989-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zum methylieren von xanthinen

Also Published As

Publication number Publication date
PL174515B1 (pl) 1998-08-31
FI934928A0 (fi) 1993-11-08
SK124893A3 (en) 1994-11-09
ES2182440T3 (es) 2003-03-01
GR3034818T3 (en) 2001-02-28
EP0960884A1 (de) 1999-12-01
DK0597377T3 (da) 2000-10-16
TW225535B (ro) 1994-06-21
ATE225791T1 (de) 2002-10-15
PL300996A1 (en) 1994-05-16
PT960884E (pt) 2003-02-28
ES2150929T3 (es) 2000-12-16
JPH06192260A (ja) 1994-07-12
ATE195523T1 (de) 2000-09-15
JP3488490B2 (ja) 2004-01-19
SG44749A1 (en) 1997-12-19
EP0597377A1 (de) 1994-05-18
FI934928A (fi) 1994-05-11
CN1037442C (zh) 1998-02-18
PT597377E (pt) 2000-12-29
EP0597377B1 (de) 2000-08-16
DE59310307D1 (de) 2002-11-14
GEP19981226B (en) 1998-02-11
HU220600B1 (hu) 2002-03-28
CN1090578A (zh) 1994-08-10
RU2114847C1 (ru) 1998-07-10
SK279510B6 (sk) 1998-12-02
CZ282907B6 (cs) 1997-11-12
EP0960884B1 (de) 2002-10-09
US5475107A (en) 1995-12-12
HUT65847A (en) 1994-07-28
DE59310087D1 (de) 2000-09-21
CZ238293A3 (en) 1994-05-18
FI113268B (fi) 2004-03-31
DK0960884T3 (da) 2003-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1760057A1 (en) Method for producing polyhalogenated diamantane and derivative thereof
RO112617B1 (ro) Procedeu pentru obtinerea 3,7-dialchilxantinelor
CN102260288B (zh) 一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法
EP0347045B1 (en) Process for producing cyanamide from calcium cyanamide
US5905175A (en) Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via oxidation of 1-chloro-3,3-dimethylbutane with dimethyl sulfoxide
JPS62201840A (ja) 桂皮酸類の製法
US3429924A (en) Process for the manufacture of c-nitrosoarylamines
CA1331198C (en) Process for the preparation of 4,4'-dinitrostilbene-2, 2'-disulfonic acid
US2357261A (en) Preparation of dicyandiamide salts
CN111018744B (zh) 合成乙脒的方法、乙脒及其应用和维生素b1
KR100269545B1 (ko) 3-알킬-크산틴으로부터 3,7-디알킬크산틴을 수득하기 위한 방법
Suwiński et al. Reactions of 1-arenesulfonyl-4-nitroimidazoles with aniline in aqueous methanol solution
GB1581856A (en) Process for the manufacture of alkoxymethylsilazanes
JP2002536426A (ja) 対称及び非対称の炭酸エステルの製造方法
JPH0625090A (ja) ネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートの製造方法
US2753376A (en) Preparation of aminoacetophenones
Dehmlow et al. Influence of phase transfer catalyst structure on the E: Z ratio in the O-alkylation of an enolate
CN116874416A (zh) 一种4-碘-3-甲氧基吡啶的制备方法
JP3998075B2 (ja) ポドフィロトキシンの脱メチル化法
JPS6248654A (ja) Ｎ−アルキルアミノフエノ−ル類の製造法
JPH0656758A (ja) ２−ナフトール−６−スルホン酸塩の製造方法
JPH03255044A (ja) １，３ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼンの製法
JPH0337536B2 (ro)
JPH06184039A (ja) ６−アセチル−１，１，２，３，３，５−ヘキサメチルインダンの製造法
JPS6267053A (ja) １，４−ジブロモベンゼンのアミノ化方法