CN101220032B - 3_甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是提供更有生产价值的3-甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法：用3-甲基黄嘌呤二钠盐在碳酸钠存在下，丙酮做溶剂，与硫酸二甲酯反应，再酸化制得。本法用丙酮做溶剂，减少了硫酸二甲酯的水解损耗；碳酸钠提供甲化反应的碱性条件，pH值适中。滴加硫酸二甲酯进行甲化反应，具有选择性好，收率高于其它甲化工艺10％以上。丙酮回收套用，本反应比较完全，副产咖啡因少，所得可可碱粗品HPLC分析含量大于99％。非常适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲化制备可可碱的新方法。
背景技术
可可碱(英文名：Theobromine，3，7-二甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-酮)是一种黄嘌呤类的中枢兴奋药，一般的制备方法为：(1)由黄嘌呤甲化制备可可碱，黄嘌呤溶于氢氧化钠水溶液中，控制PH：8.2～8.5，滴加硫酸二甲酯进行甲化。(2)由3-甲基黄嘌呤溶于氢氧化钠、碳酸钠，碳酸钾等碱性水溶液中，通过滴加硫酸二甲酯进行甲化。以上方法存在着以下不足之处：原料反应不彻底、收率低(60～70％)、副产咖啡因多。
发明内容
本发明的目的是提供更有生产价值的制备可可碱的方法，反应比较完全，收率高。
本发明一种利用3-甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法，其特征是：用3-甲基黄嘌呤二钠盐在碳酸钠存在下，丙酮做溶剂，与硫酸二甲酯反应，再酸化制得。
用硫酸二甲酯做甲化剂，碳酸钠提供甲化碱性条件，丙酮做反应溶剂，微回流条件下甲化3-甲基黄嘌呤钠，得到可可碱。
反应条件为：重量比3-甲基黄嘌呤二钠盐∶碳酸钠∶硫酸二甲酯＝1∶0.3～0.5∶0.95。3-甲基黄嘌呤二钠盐∶溶剂＝1g∶4～6ml，反应温度：55～60℃，滴加硫酸二甲酯时间3～5小时，反应时间0.5～1.5小时，反应完成后，降温用工业盐酸酸化到PH4～6过滤，用少量水洗涤得湿品可可碱，70℃烘干得粗品可可碱。
最适条件：重量比3-甲基黄嘌呤二钠盐∶碳酸钠∶硫酸二甲酯＝1∶0.303∶0.95，3-甲基黄嘌呤二钠盐∶溶剂＝1g∶4ml，温度：55℃～60℃，滴加硫酸二甲酯时间3～3.5小时，反应时间0.5小时，反应完成后，降温用工业盐酸酸化到PH＝6。
此法用丙酮做溶剂，减少了硫酸二甲酯的水解损耗；碳酸钠提供甲化反应的碱性条件，PH值适中。滴加硫酸二甲酯进行甲化反应，具有选择性好，收率高于其它甲化工艺10％以上。硫酸二甲酯用量比其它工艺也少，碳酸钠价格低，用量也少，用3-甲基黄嘌呤二钠盐(3MEX·2Na)代替3-甲基黄嘌呤(3MEX)，无须做成3-甲基黄嘌呤投料；丙酮回收套用，本反应比较完全，副产咖啡因少，所得可可碱粗品HPLC分析含量大于99％。非常适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
在带有搅拌的500ml四口反应瓶中，加入3-甲基黄嘌呤二钠盐63克、丙酮304ml、碳酸钠19.1克，搅拌下慢慢升温至微回流55℃，滴加硫酸二甲酯60克，3.5小时加完，再在55℃继续反应0.5小时，常压下将丙酮蒸出，加水50ml，用32％工业盐酸30℃中和至PH到6，过滤，40℃温水10ml洗，抽干，70℃烘干得可可碱粗品，收率84.3％。
实施例2：
在带有搅拌的1000ml四口反应瓶中，加入3-甲基黄嘌呤二钠盐126克、丙酮610ml、碳酸钠38.5克，搅拌下慢慢升温至微回流55℃，滴加硫酸二甲酯120克，3.5小时加完，再在57℃继续反应0.5小时，常压下将丙酮蒸出，加水100ml，用32％盐酸30℃中和至PH到6，过滤，40℃温水20ml洗，抽干70℃烘干得可可碱粗品，收率84.9％。
实施例3：
带有搅拌的500ml四口反应瓶中，加入3-甲基黄嘌呤二钠盐63克、丙酮304ml、碳酸钠31克，搅拌下慢慢升温至微回流55℃，滴加硫酸二甲酯60克，4小时加完，再在60℃继续反应1小时，常压下将丙酮蒸出，加水40ml，用32％盐酸30℃中和至PH到5，过滤，40℃温水15ml洗，抽干70℃烘干得可可碱粗品，收率86.75％。
Claims (4)
1.一种3_甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法，其特征是：用3-甲基黄嘌呤二钠盐在碳酸钠存在下，丙酮做溶剂，与硫酸二甲酯反应，再酸化制得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：3-甲基黄嘌呤二钠盐与硫酸二甲酯反应温度为55～60℃，滴加硫酸二甲酯时间3～5小时，反应时间0.5～1.5小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是：以重量计，3-甲基黄嘌呤二钠盐∶碳酸钠∶硫酸二甲酯＝1∶0.3～0.5∶0.95，3-甲基黄嘌呤二钠盐∶溶剂＝1g∶4～6ml。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：反应完成后降温、酸化到PH为4～6，过滤，洗涤、烘干得可可碱。
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