DD222026A1

DD222026A1 - Verfahren zur herstellung von theobromin

Info

Publication number: DD222026A1
Application number: DD26040184A
Authority: DD
Inventors: Harald Niegel; Herbert Goldner; Wolfgang Sauer; Helmut Krahnefeld; Gottfried Faust
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1984-02-29
Filing date: 1984-02-29
Publication date: 1985-05-08

Abstract

Reines Theobromin läßt sich durch Methylierung von 3-Methylxanthin mit Dimethylsulfat dadurch herstellen, dass man das 3-Methylxanthin in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen in Gegenwart von mindestens der 1,5-molaren Mange an Alkalicarbonat oder Gemischen von Alkalicarbonat und Alkalilauge mit Dimethylsulfat in 30-70 %igem Überschuß unter Erwärmen methyliert.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Theobromin.

Djeses wird sowohl selbst als pharmazeutische Wirksubstanz verwendet als auch als Zwischenprodukt für die Herstellung eiper Reihe von durchblutungsfördernden Mitteln eingesetzt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, 3-Methylxanthin mit Dimethylsulfat in Gegenwart von Alkalilauge, gegebenenfalls unter Zusatz von Alkaliacetat und gegebenenfalls unter Zusatz von Alkoholen, insbesondere Methanol, zu Theobromin zu methylieren (H. Bredereck, Ber. dtsch. Chem. Ges., 83, 201-211 (1950), insbesondere Seiten 208 und 210; ferner DE-PS 864869).

Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß zwar bei Ansätzen von ί und 2g noch Ausbeuten von 91-92% derTheorie erzielt werden, daß diese aber bei zunehmender Ansatzgröße absinken (Bredereck, loc. cit. S.208).

So betragen die Ausbeuten nach diesem Verfahren bei 1-Mol-Ansätzen nur noch 65-70% der Theorie, wie eigene Versuche zeigten. '

Ein weiterer Nachteil·dieses Verfahrens ist jedoch, daß das so gewonnene¹ Theobromin noch ca. 3-5% unumgesetztes 3-Methylxanthin enthält, was sich nachteilig auf die nachfolgenden Umsetzungen auswirkt und auch die Qualität der Folgeprodukte herabsetzt.

Auch bei der von V. M.Likhacheva, N.G.Zaloznagy und G.T.Maevshaya, Khirri. Farm. Zh. 1975, 9 (7), 48 angegebenen Verfahrensweise, 3-Methylxanthin in Gegenwart von wäßriger Kalilauge bei höheren Temperaturen mit Dimethylsulfat zu methylieren, erhält man ein Rohtheobromin, das noch 5-7% 3-Methylxanthin enthält. Die von den Autoren angegebene ' Ausbeute an Rohtheobromin von 73-76% würde sich um den Anteil des 3-Methylxanthins verringern, so daß nur ca. 70% ,Rohtheobromin erhalten würden. Da aber bei der alkalischen Umfällung zwecks Reinigung nie 100% des eingesetzten Rphtheobromins zurückgewonnen werden, liegt die Ausbeute noch unter 70%.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, Theobromin in einem für die großtechnische Produktion leicht und überschaubar gestalteten MethylierungsVerfahren aus 3-Methylxanthin ohne Chloroformextraktion in guten Ausbeuten und in hoher Reinheit herzustellen, wobei insbesondere kein Ausgangsprodukt im Rohtheobromin enthalten ist.

Die nachfolgende Tabelle zeigt den Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens über den derzeitigen Stand der Technik im ganz besonderen Maße an der Reinheit des Theobromins. Die Reinheitsbestimmung erfolgte dünnschichtchromatographisch.

Methylierungsverfahren, Einsatzprodukte ti	Ausbeute in %, bezogen auf 3-Methylxanthin beil-Mol-Ansatz	Reinheit % 3-Methylxanthin	Bemerkung
nfach DE-PS 864869 KbH/KAc/MeOH	65-70	3-5	Chloroform extraktion
nach Khim. Farm. ZH 1975,9 (7), 48	73-76	5-7	keine Chloro formextraktion
^₂C(VMeOH	70-73	0	keine Chloro formextraktion

Darlegung des Wesens der Erfindung .

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, für die großtechnische Produktion ein Verfahren zu erarbeiten, das es gestattet, Theobromin in guten Ausbeuten und hoher Reinheit auf einfache Weise herzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man 3-Methylxanthin in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen in Gegenwart von mindestens der 1,5 molaren Menge an Alkalicarbonat oder Gemischen von Alkalicarbonat und Alkalilauge mit einem 30-70%igen Überschuß an Dimethylsulfat unter Erwärmen methyliert.

Qabei kann der Alkohol in einer Menge von 10 bis 100% bezogen auf die eingesetzte Wassermenge eingesetzt werden.

D,ie Reaktion wird vorteilhaft bei Temperaturen von 40-100°C, vorzugsweise jedoch bei 65-80⁰C, durchgeführt.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß im Falle der Verwendung eines Gemisches aus Alkalicarbonat und Alkalilauge dieses bis zu 50 Mol-% Alkalilauge enthält.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß 3-Methylxanthin in Wasser angeschlämmt

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wird, dazu mindestens die 1,5 molare Menge Alkalicarbonat gegeben und das Gemisch unter Rühren und Erwärmen in Lösung gebracht wird. Nun gibt man den niederen aliphatischen Alkohol in Mengen von 10-100%, bezogen auf das Wasservolumen dazu und tropft die Dimethylsulfatmenge in der Wärme schnell zu, wobei ein Temperaturanstieg zu beobachten ist. Das Theobromin fällt bereits während des Zutropfens aus dem Reaktionsgemisch aus und nach dem Abkühlen wird abgesaugt und gut mit Wasser nachgewaschen. Gebildetes Coffein und Theophyllin verbleiben unter diesen Bedingungen in der schwach alkalischen Mutterlauge und nur das Rohtheobromin bleibt zurück.

Ausführungsbeispiele '

Beispiel 1

166g 3-Methylxanthin werden in 1000ml Wasser angeschlämmt und mit 210g Pottasche versetzt. Das Gemisch wird auf 90-95°C erhitzt, wobei das 3-Methylxanthin in Lösung geht. Man läßt auf 65-70⁰C abkühlen und gibt 100 ml Methanol dazu. Nun tropft man in ca. 20-30 Minuten 198g Dimethylsulfat so zu, daß die Temperatur bis auf 85°C ansteigt, rührt dabei 1 Stunde nach und läßt abkühlen. Der pH-Wert hat sich auf 8-8,5 eingestellt. Nun saugt man ab und wäscht gut mit Wasser nach. Nach dem Trocknen erhält man 129g & 73% der Theorie Rohtheobromin, das frei von 3-Methylxanthin, Coffein und Theophyllin ist. ,

Beispiel 2

166g 3-Methylxanthin werden in 750ml Wasser angeschlämmt und mit 159g Soda versetzt. Das Gemisch wird auf 90-95⁰C erhitzt, wobei das 3-Methylxanthin in Lösung geht. Man läßt auf 80⁰C abkühlen und gibt 100ml iso-Propanol dazu. Nun tropft man in ca. 20-30 Minuten 198 g Dimethylsulfat so zu, daß die Temperatur bis auf 90^cC ansteigt, rührt dabei 1 Stundenach und läßt kaltrühren. Der pH-Wert hat sich auf 8-8,5 eingestellt. Man saugt ab und wäscht gut mit Wasser nach. Nach dem Trocknen erhält man 126g = 70% der Theorie Rohtheobromin, das frei von 3-Methylxanthin, Coffein und Theophyllin ist.

Beispiel 3

30g (0,75MoI) Natriumhydroxid und 105g (0,75MoI) Kaliumkarbonat werden in 1000ml Wasser gelöst. Anschließend werden 166g (1 Mol) 3-Methylxanthin zugegeben und das Gemisch auf 70-75⁰C erhitzt, wobei sich das 3-Methylxanthin als Alkalisalz löst. Zu der Lösung tropft man in ca. 30 Minuteri 198g (1,5MoI) 96%iges Dimethylsulfat bei 70-75⁰C zu und rührt 1 Stunde bei

dieser Temperatur nach. . . .

Das Gemisch wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 126g = 70% der Theorie Rohtheobromin, das kein Coffein und Theophyllin und weniger als 1 % 3-Methylxanthin enthält.

Claims

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Erfindungsansprüche:

1.,; Verfahren zur Herstellung Von Theobromin durch Methylierung von 3-Methylxanthin mit Dimethylsulfat in wäßrigcalkoholischer Lösung in Gegenwart einer Base, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methylxanthin in Wasser oder einem '^Gemisch aus Wasser und einem niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen in Gegenwart von mindestens der 1,5

. ^molaren Menge an Alkalicarbonat oder Gemischen von Alkalicarbonat und Alkalilauge mit Dimethylsulfat in 30-70%igem i. Überschuß unter Erwärmen methyliert.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol in einer Menge von 10 bis 100%, bezogen auf die * eingesetzte Wassermenge, eingesetzt wird.
3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylierung bei Temperaturen von 40 bis 100⁰C, i vorzugsweise 65 bis 80°C, durchgeführt wird.
4.· Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch von Alkalicarbonat und Alkalilauge bis zu ^ 50 Mol-% Alkalilauge enthält.