DE2363536B2 - Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Anhydro-l-ß-Darabinofuranosyl- 5-fluorcytosin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Anhydro-l-ß-Darabinofuranosyl- 5-fluorcytosinInfo
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Description
2,2'-Anhydro-l/?-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin
(im folgenden als AAFC bezeichnet) ist eine bekannte Verbindung, deren wertvolle medizinische Eigenschaften
von Fox et al., kürzlich beschrieben wurden (Cancer Research 32, 2269 [1972]). Das Herstellungsverfahren
(eine Modifizierung der Methode von K i k u g a w a et al, die in J. Org. Chem. 37, 284 [1972]
beschrieben ist) besteht in der Umsetzung eines Vilsmeier-Haak-Reagenzes mit 5-Fluorcytidin mit anschließender
Isolierung von AAFC in Form des Formiatsalzes durch lonenaustausch-Chromatographie.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von AAFC und dessen
Säureadditionssalzen durch selektive Hydrolyse der 3'-O-Acylgruppe von 3'-O-Acyl-2,2-anhydro-Ij3-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinen
oder deren Säureadditionssalzen. Die 3'-O-Acylderivate von AAFC sind in
der deutschen Offenlegungsschrift 21 12 724 beschrieben und leicht erhältlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein J'-O-Acyl-2,2'-anhydro-l/f-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin
oder ein entsprechendes Säureadditionssalz in stark saurem Medium bei einem pH-Wert von etwa O unter Rückfluß erhitzt.
Gemäß der Erfindung werden AAFC und dessen Säureadditionssalze in hoher Reinheit und mit nahezu
quantitativer Ausbeute erhalten. Die selektive Spaltung der i'-O-Acylbindung bei gleichzeitiger Stabilität der
2,2-Anhydrobindung unter den strengen Hydrolysebedingungen muß als überraschend angesehen werden.
Zwar geben Doerr und Fox (J. Org. Chem. 32, 1462 [1967)) an, dall die Anhydrobindung in der verwandten
Verbindung 2,2-Anhydroarabinosylcytosin stabil in Sauren ist, instabil dagegen in Lösungen mit höherer
! lydroxylioncnkonzcntration. Die gleichen Autoren fanden jedoch, daß das Hytlrochlorid dieser Verbindung
beim Rückflußkochen in I N-Schwefelsäure nach 2 Stunden unter Spaltung tier 2,2'-Anhydrobindung zu
etwa 2 3% Arabitiosylcylosin und etwa 8% Arabinosyliiraiil
hydrolysiert wird.
sind organische Reste wie Ci-Cg-Alkanoylgruppen,
■■z.B. Acetyl, Butyryl, Hexanoyl; monocyclische Aroylgmppen,
wie z.B. Benzoyl; Ci—d-alkylsubstituierte
monocyclische Aroylgruppen, wie z.B. Toluoyl; C4—Cg-Cycloalkanoylgruppen, wie z. B. Cyclopentanoyl
und gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Hydrocarbonoylgruppen, die Schwefel-, Stickstoff- oder
Sauerstoff-Heteroatome enthalten, wie z. B. ThienoyL
Pyrroloyl, Furoyl, Pyrazoloyl, Furazanoyl, Isothiazoioyl,
IndoloyL Eine besonders bevorzugte Acylgruppe ist der Acetylrest
■' Das saure Medium, in dem die selektive Hydrolyse
vor sich geht, soll einen pH-Wert von etwa O haben. Das
Medium kann wäßrig sein oder einen Ci-Q-Alkohol,
vorzugsweise Methanol, bzw. entsprechende Gemische enthalten.
Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie HCl, HBr, H2SO4, HNO3
oder H3PO4 oder Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure
oder Methansulfonsäure, Starke organische Säuren, wie z. B. Oxalsäure oder Trifluoressigsäure können aber
ebenfalls mit Erfolg angewendet werden. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden Mineral-
-'-> säuren, insbesondere HCl, in einem niederen Alkanol,
vorzugsweise in Methanol, verwendet Auf diese Weise wird AAFC in kristalliner Form in hoher Ausbeute
direkt aus dem Reaktionsmedium in Form des Hydrochloride erhalten.
»" Die Reaktion wird bei der Rückflußtemperatur des
Reaktionsgemisches durchgeführt
Die Natur des erhaltenen AAFC-Säureadditionssalzes hängt von der zur Hydrolyse verwendeten Säure
ab. Daher wird z. B. bei Verwendung von Salzsäure im
'■"> Reaktionsmedium AAFC in Form des Hydrochlorides
erhalten, das direkt aus dem Reaktionsgemisch auskristallisiert.
Sind andere Säureadditionssalze erwünscht so kann entweder eine andere Säure zur Hydrolyse verwendet
4» werden, oder aber das Hydrolyseprodukt kann in an sich
bekannter Weise einem Ionenaustausch unterworfen werden. Auf diese Weise kann AAFC z. B. in Form der
folgenden Säureadditionssalze erhalten werden: Formiat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat,
·· Acetat, Oxalat, Succinat, Maleat, Benzoat. Erfindungsgemäß
erhaltene, physiologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze des AAFC können in physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze überführt werden in dem man jene in an sich bekannter Weise, z. B. mit
"■" Ionenaustauschern, behandelt.
20g rohes J'-O-Acetyl^'-anhydro-l/i-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrochlorid
wurde mit 80 ml Vi J-N wäßriger Salzsäure unter kräftigem Rühren
wahrend 20—30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisierte aus dem Reaktionsgemisch schon bei erhöhter Temperatur aus und wurde
nach Zusatz von 250 ml 2-Propanol und Abkühlen unter
'·" leichtem Unterdruck abfiltriert. Es wurden 17 g (98,5%)
2,2'-Anhydro-l//-D-arabinofuranosyl-.5-fluorcytosinhyilrochlorid
erhalten, F. 184" (Zers.).
UV: A,,,.,, = 238 und 280 nm;[.xj /," =43,39°.
UV: A,,,.,, = 238 und 280 nm;[.xj /," =43,39°.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen herge-■
stellt werden:
26 g Fliiorcytidin werden in einem Gemisch aus 20 ml
Dimethylformamid und 2(M) ml Acetonitril suspendiert, und das Gemisch wird his /11111 beginnenden Rückfluß
3 4
unter kräftigem Rühren erhitzt Dann werden 30 g
2-Acetoxy-2-methylpropionsäurechlorid hinzugesetzt Beispie! 2
auszukristallisieren. Es wird noch etwa 30 Minuten unter 5 Methanol und 20 ml methanolischer HCl (gesättigt bei
durch einen harten Filter filtriert Man erhält 32 g 2^'-Anhydro-l^-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinhy-
(97%) 3'-O-Acetyl-2.2'-anhydro-l/?-D-arabinofurano- io drochlorid. Einengung des Filtrates lieferte weitere 3,6 g
syl-S-fluorcytosin-hydrochlorid, F. 270-273°. (Gesamtausbeute 98%).
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 2,2'-An- !iydro-lß-arabinonjranosyl-5-fluorcytosin und seinen
Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3'-O-Acyl-£2'-anhydro-lß-D-arabinofuranosyI-5-fluorcytosin
oder ein entsprechendes Säureadditionssalz in stark saurem Medium bei einem pH-Wert von etwa 0 unter
Rückfluß erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die 3'-O-Acy !gruppe eine Acetylgruppeist
■' ' i·"
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium eine wäßrige
oder eine Ci — Q-alkoholische Mineralsäure ist
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium methanolische
Salzsäure ist
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium wäßrige Salzsäure
ist
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