DE2363536A1 - Verfahren zur herstellung von 2,2'anhydro-1beta-d-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2,2'anhydro-1beta-d-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinInfo
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Description
it'Dez. 1973
RAN 4O6O/59
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von 2,2-Anhydro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluoroytosln
2,2-Anhydro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin
(im folgenden als AAFC bezeichnet) ist eine bekannte Verbindung, deren wertvolle medizinische Eigenschaften von Fox et al,
kürzlich beschrieben wurden (Cancer Research ^2, 2269 (1972)).
Das Herstellungsverfahren (eine Modifizierung der Methode von Kikugawa et al, die in J. Org.Chem. 21, 284 (1972) beschrieben
ist) besteht in der Umsetzung eines Vilsmeier-Haak Reagenzes mit 5-Fluorcytidin mit anschi!essender Isolierung von AAFC
in Form des Formiatsalzes durch Ionenaustausch-Chromatographie.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von AAFC und dessen Säureadditionssalzen
durch selektive Hydrolyse der 3'-0-Acylgrüppe von 3'-0-Acyl-2,2-anhydro-lß-D-aräbinofuranoayl-5-fluorcytosinen
oder deren Säureadditionssalzen. Die 3'-0-Acylderivate von AAFC sind
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Mez/2.11.73
in der Deutschen Offenlegungssohrift No. 2 112 724 beschrieben
und leicht erhältlich. ·
Gemäss der vorliegenden Erfindung können AAFC und dessen Säureadditionssalze in hoher Reinheit und mit nahezu
quantitativer Ausbeute durch saure Hydrolyse von J5'-Q-Acyl-2,2-anhydro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluoreytosinen
bzw. deren Säureadditionssalzai erhalten werden. Die selektive Spaltung
der ^'-O-Acylbindung bei gleichzeitiger Stabilität der 2,2-Anhydrobindung
unter den Hydrolysebedingungen muss als Überraschend angesehen werden, im Hinblick auf den Hinweis von
Kikugawa et al. (wie oben zitiert, Seite 286),dass die verwandte Verbindung 2,2-Anhydroarabinosylcytosin in wässriger
Lösung innerhalb von 15 Minuten bei Raumtemperatur quantitativ
zu Aräblnosylcytosin gespalten wird. Darüber hinaus wurde
auf Seite 287 des genannten Artikels gezeigt, dass die Verbindung in saurer wässriger Lösung labil ist. Demgegenüber
gaben Doerr und Fox (J.Org.Chem. ^2, 1462 (I967)) an, dass
die Anhydrobindung in 2,2-Anhydroarabinosylcytosin stabil in Wasser oder Säuren ist, instabil dagegen in Lösungen mit
höherer Hydroxylionenkonzentration. Ferner wurde angegeben^ dass die genannte Verbindung in freier Form eine relativ
starke Base 1st, die in Wasser zu Aräblnosylcytosin auto-=
hydrolysiert.
Geeignete 3'-O-Acylgruppen des Ausgangsmaterials sind
organische Reste wie C^g-Alkanoylgruppen, z.B. Acetyl,
Butyryl, HexanoyIj monocyclische Aroylgruppen, wie z.B.
Benzoyli C, ,-alkylsübstitüierte monocyclische Aroylgruppen,
wie z.B. Toluoylj C^ o-Cyeloalkanoylgruppen, wie z.B. Cyclopentanoyl
und gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Hydrocarbonoyigruppen, die Schwefel··, Stickstoff- oder Sauerstoff-Heteroatome
enthalten, wie z.B. Thionyl, Pyrroloyl, Furoyl, Pyrazolbyl, Furazanoyl, Isothiazoloyl, Indoloyl und so weiter.
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Eine besonders bevorzugte Acylgruppe 1st der Acetylrest.
Das saure Medium, in dem die selektive Hydrolyse vor sich geht, soll zweckmässigerweise einen pH-Wert unter
etwa 3 haben, vorzugsweise einen pH-Wert von etwa 0. Das
Medium kann wässrig sein oder einen C, ^.-Alkohol vorzugsweise
Methanol, bzw. entsprechende Gemische enthalten.
Für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete Säuren
sind anorganische Säuren, beispielsweise Mineralsäuren, wie
HCl, HBr, HpSOi,, HNO, oder HJPO1^ oder Sulfonsäuren,wie
p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, Starke organische
Säuren, wie z.B. Oxalsäure oder Trifluoressigsäure können aber ebenfalls mit Erfolg angewendet werden. In bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung werden Mineralsäuren, insbesondere HCl,in einem niederen Alkenol, vorzugsweise in Methanol, verwendet.
Auf diese Weise wird AAPC in kristalliner Form in hoher Ausbeute direkt aus dem Reaktionsmedium in Form des
Hydrochlorids erhalten.
Die für die Umsetzung erforderliche Temperatur ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung. Im allgemeinen wird
eine Temperatur im Bereich von etwa 20° bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches angewandt. Vorzugsweise
wird die Reaktion.bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Tatsache, dass die 2,2-Anhydrobindung
unter diesen strengen Bedingungen intakt bleibt, muss als überraschend angesehen werden.
Es ist ohne weiteres klar, dass die Natur des erhaltenen AAFC-Säureadditionssalzes von der zur Hydrolyse verwendeten
Säure abhängt. Daher wird z.B. bei Verwendung von Salzsäure im .Reaktionsmedium AAFC in Form des Hydrochlorides erhalten,
das direkt aus dem Reaktionsgemisch auskristallisiert.
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Sind andere Säureadditionssalze erwünscht, so kann entweder eine andere Säure zur Hydrolyse verwendet werden, oder aber
das Hydrolyseprodukt kann in an sich bekannter Weise einem Ionenaustausch unterworfen werden. Auf diese Weise kann AAFC
z.B. in Form der folgenden Säureadditionssalze erhalten
werden: Formiat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Oxalat, Succinat, Maleat, Benzoat usw. Erfindungsgemäss
erhaltene, physiologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze
des AAFC können in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden in dem man jene in an sich
bekannter Weise, z.B. mit Ionenaustauschern,behandelt.
20 g rohes 3l-0-Acetyl-2,2l-anhydro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrochlorid
wurde mit 80 ml 3N wässriger Salzsäure unter kräftigem Rühren während 20-30
Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisierte aus dem Reaktionsgemisch schon bei erhöhter
Temperatur aus und wurde nach Zusatz von 250 ml 2-Propanol und Abkühlen unter leichtem Unterdruck abfiltriert. Es
wurden 17 g (98,5$) 2,2'-Anhydro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrochlorid
erhalten, F. 184° (Zers.). = 238 und 280 nmj [a]^5 « 43,59°.
XJ
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
26 g Fluorcytidin werden in einem Gemisch aus 20 ml Dimethylformamid und 200 ml Acetonitril suspendiert und das
Gemisch wird bis zum beginnenden Rückfluss unter kräftigem Rühren erhitzt, Dann werden 30 g 2-Acetoxy-2-methylpropionsäurechlorid
hinzugesetzt. Kurz nach Erhalt einer klaren Lösung beginnt das Reaktionsprodukt in Form voluminöser weisser
Nadeln auszukristallisieren. Es wird noch etwa 30 Minuten
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unter Rühren weiter zum Rückfluss erhitzt, Dann wird das
Reaktionsprodukt abgekühlt, mit 500 bis 1000 ml Aceton aufgeschlämmt
und unter vermindertem Druck durch einen harten Filter filtriert. Man erhält 32 g (97$) 3'-0-Acetyl-2,2'-anhydro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrochlorid,
F. 270-275°.
33 S 3'-0-Acetyl-2,2'-anhydro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosin-hydrochlorid
wurden mit 600 ml Methanol und 20 ml methanolischer HCl (gesättigt bei 25°) während 45 Minuten
zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionsproduktes wurde unter vermindertem Druck filtriert. Man erhielt 24,4 g
reines 2,2'-Anhydro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosinhydrochlorid.
Einengung des Filtrates lieferte weitere 3*6 g (Gesamtausbeute 98$).
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Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Anhydro-lß-D-aräbinofuranosyl-5-fluorcytosin
und seinen Säureadditionssalzen,
dadurch gekennzeichnet, dass man die 3'-O-Acylgruppe
eines 3*-O-Acyl-2,2'-anhydro-lß-D-arabinofuranosyl-5-fluorcytosins
oder eines Säureadditionssalzes davon durch Umsetzung mit einem sauren Medium bei einer Temperatur zwischen
etwa 20° und der RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches selektiv hydrolysiert.
2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass die 3'-0-Acylgruppe eine Acetylgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder ,2, dadurch gekennzeichnet«
dass das Reaktionsgemisch zum Rückfluss erhitzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichnet,
dass das saure Medium eine wässerige oder C, nalkoholische Mineralsäure ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet s
dass das saure Medium methanolische Salzsäure ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet;
dass das saure Medium wässerige Salzsäure ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass das saure Medium einen pH-Wert aufweist,
der kleiner ist als 3·
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