PL88485B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,2 - anhydro-l|3-D-arabinofuranozylo-5-fluorocytozyny. 2,2-anhydro-lp-D-arabinofuranozylo-5-fluorocytozyna zwana dalej AAFC, jest znanym zwiazkiem, którego cenne wlasnosci lecznicze zostaly opisane w Cancer Research, 32,2269,1972. Sposób wytwarzania, bedacy odmiana spo¬ sobu opisanego w J.Org.Chem. 37, 284 (1972), polega na reakcji odczynnika Vilsmeiera-Haaka z 5-fluorocyty- dyna i nastepujacym wyodrebnieniu AAFC w postaci soli mrówczanowej metoda chromatografii na wymienia¬ czach jonowych.

Wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu wytwarzania AAFC i jej soli, utworzonych przez przylaczenie kwasu przez selektywna hydrolizegrupy 3 '-0-acylowej 3' -0-acy- lo-2,2'-anhydro-ip-D-arabinofuranozylo-5-fluorocy- tozyn lub ich soli addycyjnych utworzonych przez przy¬ laczenie kwasów. Pochodne 3 -0-acylowe AAFC sa omówione w opisie patentowym RFN DOS nr 2 112 724 i sa latwe do otrzymania.

W sposobie wedlug wynalazku mozna wytworzyc AAFC i jej sole addycyjne utworzone przez przylaczenie kwasów o wysokiej czystosci i z prawie ilosciowa wydajnoscia, przez hydrolize kwasowa 3 -0-acylo-2,2 -anhydro-lp-D- arabinofuranozylo-5-fluorocytozyn lub ich soli addycyj¬ nych, utworzonych przez przylaczenie kwasów. Selektyw¬ ne rozszczepienie wiazania 3-0-acylowego przy jedno¬ czesnej trwalosci wiazania 2,2-anhydro w warunkach hydrolizy nalezy uwazac za nieoczekiwane, ze wzgledu na to, ze pokrewny zwiazek 2,2'-anhydroarabinozylo-cy- tozyna ulega rozszczepieniu w wodnym roztworze w tem- peraturze pokojowej w ciagu 15 minut ilosciowo z wytwor rzeniem arabinozylocytozyny. Ponadto, w J. Org. Chem. 37,284(1972) wykazano, zezwiazek jestnietrwaly w kwas¬ nym roztworze wodnym. Z publikacji (J. Org. Chem. 32, 1462 (1967) wynika, ze wiazanie anhydro w 2,2 -anhydro- arabinozylocytozynie jest trwale w wodzie lub w kwasach, natomiast jest nietrwale w roztworach o duzym stezeniu jonów wodorotlenowych. Ponadto podano, ze wymieniony zwiazek w postaci wolnej jest stosunkowo mocna zasada, która w wodzie samorzutnie hydrolizuje z wytworzeniem arabinozylocyzozy.

Odpowiednimi grupami 3 -0-acylowymi substancji wyjsciowej sa reszty organiczne, jak grupy alkanoilowe o 1-8 atomach wegla, np. grupa acetylowa, butyrylowa, heksanoilowa; jednopierscieniowe grupy aryloilowe, jak np. grupa benzoilowa, jednopierscieniowe grupy aryloilo¬ we podstawione grupami alkilowymio 1-3 atomachwegla, jak np. grupa toluilowa; grupy cykloalkanoilowe o 4-8 atomach wegla, jak np. cyklopentanoilowa i nasycone lub nienasycone heterocykliczne grupy hydrokarbonoilowe, zawierajace heteroatomy siarki, azotu lub tlenu, jak np. grupa tionylowa, piroloilowa, furoilowa, pirazoloilowa, furazanoilowa, izotiazoloilowa, indoloilowa itd. Szczegól¬ nie zalecana grupa acylowa jest grupa acetylowa.

Srodowisko kwasne, w którym zachodzi selektywna hydroliza, powinno miec celowo wartosci pH ponizej okolo 3, korzystnie okolo 0. Srodowisko moze byc wodne lub moze zawierac alkohol o 1-4 atomach wegla, korzystnie metanol, ewentualnie odpowiednie mieszaniny.

Kwasami odpowiednimi do stosowania w sposobie we- 88485 164'88485 dlug wynalazku sa kwasy nieorganiczne, np. kwasy mine¬ ralne, jak HC1, HBr, H2S04, HN03 lub H3PO4, lub kwasy sulfonowe, jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas meta- nosulfonowy. Mocne kwasy organiczne, jak np. kwas szczawiowy lub kwas trójfluorooctowymozna takze stoso¬ wac z dobrymi wynikami. Wkorzystnej odmianie sposobu wedlug wynalazku stosuje sie kwasy mineralne, w szcze¬ gólnosci HC1, w nizszym alkoholu, korzystnie w metanolu.

W ten sposób wytwarza sie AAFC w postaci krystalicznej z duza wydajnoscia bezposrednio ze srodowiska reakcji w postaci chlorowodorku. .

Temperaturakonieczna do przeprowadzenia reakcji nie ma zasadniczego znaczenia. Na ogól stosuje sietemperatu¬ re w zakresie od okolo 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Korzystnie prowadzi sie reakcje w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Fakt, ze w takich os¬ trych warunkach zwiazek 2,2-anhydro pozostajenienaru- szony, nalezy uznac za nieoczekiwany.

Jest jasne, ze rodzaj soli utworzonej przez przylaczenie kwasu do AAFC zalezy od rodzaju kwasu uzytego do hydrolizy. Tak np. przy uzyciu kwasu solnego w srodowi¬ sku reakcji otrzymuje sie AAFC w postaci chlorowodorku, który krystalizuje bezposrednio z mieszaniny rakcyjnej.

Jesli pozadane sa inne sole addycyjne, utworzone przez przylaczenie kwasu, to mozna albo uzyc innego kwasu do hydrolizy, lub tez mozna poddac produkt w znany spoób wymianie jonowej. W ten sposób mozna otrzymac AAFC w postaci np. nastepujacych soli addycyjnych utworzo¬ nych przez przylaczenie kwasu, jak mrówczar., chlorowo¬ dorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, octan, szcza¬ wian, bursztynian, maleinian, benzoesan itd. So.'e addycyj¬ ne AAFC, utworzone sposobem wedlug wynalazku przez przylaczenie kwasu, nie znoszone pod wzgledem fizjologi¬ cznym, mozna przeprowadzic w sole znoszone pod wzgle¬ dem fizjologicznym, przez dzialanie na nie w znanysposób, np. przy uzyciu wymienników jonowych.

Przyklad I. 20 gsurowego chlorowodorku 3'-0-acety- lo-2,2 -anhydro-1p-D-arabinofuranozylo-5-fluorocy- tozyny ogrzewa sie z 80 ml 3N roztworu wodnego kwa¬ su solnego z jednoczesnym silnym mieszaniem podczas minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Produkt reakcji krystalizuje z mieszaniny reakcyjnej juz w podwyz¬ szonej temperaturze, odsadza sie go po dodaniu 250 ml propanolu-2 i ochlodzeniu pod lekkim podcisnieniem.

Otrzymuje sie 17 g) 98,5%) chlorowodorku 2,2 -anhydro- lp-D-arabinofuranozylo-5-fluorocytozyny, temperatura topnienia wynosi 184°C z rozkladem. Widmo w nadfiolecie kna* = 238 i 280 Jim; [a]" = 43,39°.

Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: 40 45 50 26 g fluorocytydyny zawiesza sie w mieszaninie 20 ml dwumetyloformamidu i 200 ml acetonitrylu i mieszanine ogrzewa azdo temperaturywrzenia pod chlodnicazwrotna z jednoczesnym silnym mieszaniem.

Nastepnie dodaje sie 30 g chlorowodorku kwasu 2-ace- toksy-2-metylopropinowego. W krótkim czasie po utwo¬ rzeniu sie klarownego roztworu zaczyna wykrystalizowy- wac produkt reakcji w postaci bialych igiel o znacznej objetosci. Ogrzewa sie nadal w ciagu okolo 30 minut z jednoczesnym mieszaniem do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie produkt reakcji, przyrza¬ dza zawiesine z 500 1000 ml acetonu i odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem przez twardy saczek. Otrzymuje sie 32 g (97%) chlorowodorku 3 '-0-acetylo-2,2 '-anhydro-1P-D- arabinofuranozylo-5-fluorocytozyny, temperatura topnie¬ nia wynosi 270-273°C.

Przyklad II. 33 g chlorowodorku 3'-0-acetylo-2,2'- anhydro-1P-D-arabinofuranozylo-5-fluorocytozyny ogrzewa sie z 600 ml metanolu i 20 ml metanolowego roztworu HC1 nasyconego w temperaturze 25°, w ciagu 45 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu produkt reakcji odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem.

Otrzymuje sie24,4 gczystego chlorowodorku 2,2'-anhy¬ dro-1P-D-arabinozylo-5-fluorocytozyny. Odparowanie przesaczu daje dalsze 3,6 g. (Laczna wydajnosc wynosi 98%).

Claims (6)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 2,2'-anhydro-1P-D-arabinofu- razonylo-5-fluoro-cytozyny, znamienny tym, ze 3 -0-acy- lo-2,2-anhydro-1p-D-arabinofurazynylo-5-fluorocytozy- ne lub jej sól addycyjna z kwasem poddaje sie hydro¬ lizie w kwasnym srodowisku w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i otrzyma¬ ny zwiazek przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 3-0-acylo-2,2'anhydro- 1p-D-arabinofuranozylo-5-fiuorocytozyne.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwasne srodowisko stosuje sie roztwór kwasumineralnego w wodzie lub alkoholu o 1-4 atomach wegla.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako kwasne srodowisko stosuje sie metanolowy roztwórkwasu solnego.

5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako kwasne srodowisko stosuje sie wodny roztwór kwasu solnego.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwasne srodowisko ma wartosc pH ponizej 3. JcYYTF.LNiA j Sklad wykonano w DSP, zam. 6148 Druk w UPPRL, naklad 125 + 20 egz. Cena zl 10,-