SK283475B6 - Spôsob výroby lítnych, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí fludarabín-fosfátu, spôsob čistenia pri výrobe fludarabín-fosfátu a fludarabín-fosfát s čistotou najmenej 99,5 % - Google Patents

Spôsob výroby lítnych, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí fludarabín-fosfátu, spôsob čistenia pri výrobe fludarabín-fosfátu a fludarabín-fosfát s čistotou najmenej 99,5 % Download PDF

Info

Publication number
SK283475B6
SK283475B6 SK887-2000A SK8872000A SK283475B6 SK 283475 B6 SK283475 B6 SK 283475B6 SK 8872000 A SK8872000 A SK 8872000A SK 283475 B6 SK283475 B6 SK 283475B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
fludarabine phosphate
phosphate
sodium
potassium
calcium
Prior art date
Application number
SK887-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8872000A3 (en
Inventor
Ulf Tilstam
Thomas Schmitz
Klaus Nickisch
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7852365&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283475(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SK8872000A3 publication Critical patent/SK8872000A3/sk
Publication of SK283475B6 publication Critical patent/SK283475B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob výroby lítnych, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí fludarabín-fosfátu, ktoré sa môžu používať ako medziprodukty na čistenie fludarabín-fosfátu, a fludarabín-fosfát s čistotou najmenej 99,5 %. Fludarabín-fosfát sa rozpustí vo vode, pridá sa roztok bázy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, vyzráža sa v acetóne a ochladí sa. Vypadnutá zrazenina sa prípadne filtruje a prípadne vysuší. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby lítnych, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí fludarabín-fosfátu, ktoré sa môžu používať ako medziprodukty na čistenie fludarabín-fosfátu a fludarabín-fosfátu s čistotou najmenej 99,5 %.
Doterajší stav techniky
Fludarabín-fosfát má „Intcmational Nonproprictary Name“ (INN) 9-P-D-arabinofuranozyl-2-fluoroadenín-5-O-di-hydrogenfosfát. Prvá syntéza predstupňa fludarabín-fosfátu, 9-P-D-arabinofuranozyl-2-fluroadenínu sa opisuje v US-PS 4 188 378. Táto látka má silné cytotoxické vlastnosti a boli vyrobené jej mnohé deriváty s cieľom redukovať jej vedľajšie účinky. V spise US-PS 4 357 324 sa opisuje 5-fosfát (prodrug), teda fludarabín-fosfát a jeho výroba. V ďalších spisoch, napríklad US-PS 4 210 745, WO 91/08215 a WO 94/12514 sa zverejňujú alternatívne spôsoby výroby.
V súčasnej dobe používaný spôsob výroby vychádza z 9-ft-D-arabinofuranozyl-2-fluroadenínu, ktorý’ reaguje s trimetylfosfátom a fosforoxychloridom (fosforylácia). Tieto edukty sa uvedú do reakcie a následne sa kryštalizujú z vody. Teplota 75 °C, používaná na kryštalizáciu zničí časť substancie, pretože fludarabín-fosfát je pri tejto teplote vo vode termicky nestabilný. Nevýhodné je ďalej, že táto kryštalizácia známa podľa stavu techniky vedie len k malému zlepšeniu čistoty a spôsob sa môže uskutočňovať len s násadami pod asi 1 kg, a to i pre technickú výrobu. Soli fludarabínu opísané DE 41 41 454 Al nie sú podľa zistenia tohto zdroja vyrobiteľná. Pri použití opísaných reakčných podmienok by došlo hlavne k odštiepeniu kyseliny fosforečnej z molekuly.
V US 5 296 589 sa v stĺpci 10, riadky' 37 - 40 opisuje rozpustnosť vo vode sodnej soli fludarabín-fosfátu (2-fluór-ara-adenozín-5-fosfát). Ďalej sa v stĺpci 9, riadky 61 - 69 opisuje, že nie je možné čistiť soľ kryštalizáciou z vody, pretože tieto podmienky by viedli k rozkladu zlúčeniny (pozri tiež DE 195 43 052 Al, WO 92/0312 Al a US 5 506 352).
Úlohou predloženého vynálezu je dať k dispozícii čistiaci proces, ktorý povedie k výrazne zlepšenej akosti (čistote) fludarabín-fosfátu a ktorý by sa mohol bez problémov požívať i pri veľkoprevádzkových spôsoboch pri množstvách prevyšujúcich 1 kilogram.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu výroby lítnych, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí fludarabín-fosfátu, pri ktorom sa fludarabín-fosfát suspenduje vo vode, do tohto roztoku sa za miešania a pri teplotách do 30 °C pridá roztok bázy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a tento roztok sa pomaly vleje do acetónu s teplotou 45 až 55 °C, ochladí sa a vypadnutá zrazenina sa prípadne filtruje a prípadne vysuší a tak sa opísaným spôsobom vyrobia lítne, sodné, draselné, vápenaté a horečnaté soli fludarabín-fosfátu a následne sa uvoľnia minerálnou kyselinou.
Ako vhodné bázy sa použijú hydroxidy a uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ktoré sú dobre rozpustné vo vode; napríklad hydroxid lítny, sodný, draselný alebo vápenatý, uhličitan sodný alebo draselný.
Ako bolo prekvapivo objavené, môžu sa soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín fludarabín-fosfátu vyrábať ako stabilné, kryštalické a dobre charakterizovateľné substancie, ktoré je možné čistiť kryštalizáciou. Ukázalo sa, že sa tieto soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín fludarabín-fosfátu môžu bez problémov izolovať, vydrží i skladovanie po dlhší čas, bez toho, aby mali nestabilitu. Obzvlášť vhodné sú lítne, sodné, draselné, vápenaté a horečnaté soli.
Tu sa ukázalo byť obzvlášť výhodné uskutočňovať túto kryštalizáciu z vody/acetónu. Tak sa fludarabín-fosfát rozpustí prídavkom roztoku uhličitanu sodného alebo analogických bázických roztokov iných prvkov a tento vodný roztok sa vyzráža v acetóne. Napríklad sa suspenduje 6,1 kg fludarabín-fosfátu v 35 1 vody, do toho sa pridá 1,79 kg uhličitanu sodného rozpusteného v 7,9 1 vody a tento roztok sa potom vyzráža v 159 1 acetónu pri teplote 45 - 55 °C, výhodne pri teplote 50 °C. Teplota nesmie v žiadnom prípade presiahnuť 60 °C, pretože inak dochádza ako k vedľajšej reakcii k substitúcii fluóru hydroxylom, čo je nežiaduce. Pri ochladení zmesi zostanú nefosfátované deriváty v roztoku, požadovaný produkt kryštalizuje.
Fludarabín-fosfátové soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín pri rozpustení vo vode nevedú k silne kyslým roztokom, ale k takmer neutrálnym roztokom. Spätná konverzia týchto solí na voľný fludarabín-fosfát sa bez problémov uskutočňuje zmiešaním so silnou minerálnou kyselinou. Ako minerálne kyseliny sa používajú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná alebo kyselina fosforečná. Pri uvoľňovaní voľnej bázy zostávajú násobne fosfátované vedľajšie produkty v roztoku.
Nárokované soli fludarabín-fosfátu sa môžu ako predstupne fludarabín-fosfátu bez problémov skladovať po dlhší čas a v prípade potreby uvoľniť účinnú látku.
Vynález sa tiež týka fludarabín-fosfátu s čistotou najmenej 99,5 %. Podľa stavu techniky by sa mohla účinná látka získať v čistote iba asi 98,0 - 98,5 %. Obvyklým spôsobom kryštalizácie, napríklad vo vode, nie je možné presiahnuť stupeň čistoty 98,5 % a to ani vtedy, ak sa rovnaká šarža kryštalizuje opakovane. Problematická je táto obvyklá čistiaca metóda vtedy, ak je čas potrebný na zahriatie a filtráciu napríklad vodného roztoku príliš dlhý; je to čas 25 minút a viac. V tomto prípade dochádza k tvorbe rôznych znečisťujúcich látok, hmotám gumovitého charakteru, ktoré sa už kryštalizáciou nedajú odstrániť.
Spôsobom podľa vynálezu je možné získať fludarabín-fosfát s čistotou napríklad 99,5; 99,55; 99,6; 99,65; 99,7; 99,75; 99,8; 99,9; 99,95 % a to už vtedy, ak sa fludarabin-fosfát čistí spôsobom podľa vynálezu len raz. Je ale tiež možné pre jednu šaržu fludarabín-fosfátu spôsob dvakrát a viackrát opakovať.
Nasledujúce príklady uskutočnenia majú vynález bližšie vysvetliť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Dvojsodná soľ fludarabín-fosfátu
5,0 g fludarabín-fosfátu s čistotou 98,5 % sa suspenduje v 30 ml vody a mieša počas 3-5 minút. Do tejto suspenzie sa za miešania a pri teplote do 30 °C pridá 6,5 ml roztoku sódy (18,5 hmotnostných %). Po ukončení pridávania sa zmes mieša 15 minút a následne sa odfiltruje nerozpustný materiál. Takto získaný číry roztok sa pomaly vyzráža v acetóne (teplota 50 °C). Domiešava sa dve hodiny a ochladí sa. Vypadnutá zrazenina sa odfiltruje, premyje acetónom a vysuší; získa sa 5,0 g dvojsodnej soli fludarabin-fosfátu, 98 % teórie.
Teplota topenia: 235 °C, čistota 98,5 % Analýza:
Vypočítané: pre C10H11FNa2N5O7P x H,0 (445,20) C 26,98; H 3,39; F 4,27; N 15,73; P 6,96; Na 10,33 Nájdené:
C 27,15; H 3,93; N 15,72; P 6,15; Na 9,65 IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 a 980 cm·1.
NMR (DjO): 4,05 - 4,22 m (3H; H-4; oba H-5); 4,45 - 4,60 m (2H; H-2 aH-3); 6,2 d (1H; H-l); 8,45 s (1H; H-8).
Príklad 2
Uvoľnenie fludarabin-fosfátu z dvojsodnej soli
5,0 g dvojsodnej soli fludarabin-fosfátu podľa príkladu 1 sa počas 3-5 minút rozpustí v 35 ml vody. Roztok sa filtruje, pomaly sa zmieša s 5 ml kyseliny chlorovodíkovej (37 %) a mieša sa 1 - 2 hodiny. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa ľadovou vodou a etanolom a získa sa 4,0 g fludarabin-fosfátu, 90 % teórie.
Teplota topenia: 202 - 203 °C, čistota 99,6 % Analýza:
Vypočítané: pre C10H13FN5O7P (365,21) C 32,89; H 3,59; F 5,20; N 19,17; P 8,48; Nájdené:
C 32,81; H 3,65; N 19,03; P 8,41;
IR (KBr): 3443, 3326, 3123, 2925, 2950 - 2100, 1663, 1591, 1211, 1126 a 1050 cm1.
NMR (DMSO): 3,94 - 3,99 m (1H; H-4); 4,06 - 4,14 m (3H; H-3; oba H-5); 4,14 - 4,18 m (1H; H-2); 5,4 - 6,1 široký (protóny OH); 6,17 d (1 H; H-l); 7,6 - 8,0 široký (protóny NH); 8,14 s (1H; H-l) 9-11 široký (P-OH).
Príklad 3
Dvojlítna soľ fludarabin-fosfátu
10,0 g fludarabin-fosfátu s čistotou 97,4 % sa suspenduje v 70 ml vody v priebehu asi 5 minút a zmieša sa s vodným roztokom hydroxidu lítneho (10 %). Tento roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti následne sa filtruje. Takto získaný číry roztok sa vyzráža v 250 ml acetónu (pri teplote 50 °C) a domieša sa počas jednej hodiny. Vypadnutá zrazenina sa odfiltruje, premyje acetónom a získa sa po vysušení 4,3 g dvojlítnej soli fludarabin-fosfátu (90 % teórie).
Teplota topenia: 240 - 260 °C, čistota 98,5 % Analýza:
Vypočítané: pre C^HnFLijNsOjP x 3 H2O (431,12) C 27,86; H 3,98; F 4,41; N 16,25; P 7,18; Li 3,22 Nájdené:
C 27,15; H 3,86; N 15,76; P 6,72; Li 3,05 NMR (D2O): 4,05 - 4,22 m (H-4 ; H-5); 4,45 - 4,55 m (H-2 a H-3); 6,25 d (H-l); 8,50 s (H-8).
Uvoľnenie podľa príkladu 2 poskytne fludarabín-fosfát s čistotou 99,85 %.
Príklad 4
Dvojdraselná soľ fludarabin-fosfátu
5,0 g fludarabin-fosfátu s čistotou 96,1 % sa rozpustí v 30 ml vody; do tohto roztoku sa pri teplote do 30 °C pridá 6,5 ml roztoku uhličitanu draselného (18,5 hmotnostných %). Mieša sa ešte 15 minút, potom sa odfiltruje nerozpustný materiál. Takto získaný číry roztok sa vyzráža v acetóne pri teplote 50 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a dve hodiny sa domiešava. Vypadnutá zrazenina sa odfiltruje a dvakrát premyje acetónom. Získa sa 4,5 g dvojdraselnej soli fludarabin-fosfátu.
Teplota topenia: 220 - 230 °C, čistota 98,55 % IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 a 980 cm1.
NMR (D2O): 4,0 - 4,2 m (H-4; H-5); 4,4 - 4,60 m (H-2 a H3); 6,25 d (H-l); 8,5 s (H-8).
Uvoľnenie podľa príkladu 2 poskytne fludarabín-fosfát s čistotou 99,80 %.
Príklad 5
Horečnatá soľ fludarabin-fosfátu
10,0 g fludarabin-fosfátu s čistotou 97,5 % sa suspenduje v 100 ml vody v priebehu asi 5 minút; do tohto roztoku sa pridá oxid horečnatý. Zmes sa domiešava 1 hodinu pri teplote miestnosti a následne sa filtruje. Číry roztok sa vyzráža v 200 ml acetónu, domieša sa počas jednej hodiny a kryštalizát sa oddelí filtráciou. Získa sa 10 g horečnatej soli fludarabin-fosfátu (95 % teórie). Teplota topenia: 260 °C, čistota 98,45 % Analýza:
Vypočítané: pre ClcH, TMgN5O7P x 2 H2O (423,525) C 28,36; H 3,57; F 4,49; N 16,54; P 7,31; Mg 5,74 Nájdené:
C 27,99; H 3,92; N 16,38; Mg 5,54
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 a 980 cm1.
NMR (D2O): 4,0 - 4,2 m (H-4; H-5); 4,5 - 4,60 m (H-2 aH-3); 6,2 d (H-l); 8,4 s (H-8).
Uvoľnenie podľa príkladu 2 poskytne fludarabín-fosfát s čistotou 99,5 < 5 %.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby lítnych, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí fludarabin-fosfátu, vyznačujúci sa tým, že sa fludarabín-fosfát rozpusti vo vode, k tomuto roztoku sa za miešania a pri teplotách do 30 °C pridá roztok bázy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a tento roztok sa vyzráža v acetóne s teplotou 45 až 55 °C, ochladí sa a vypadnutá zrazenina sa prípadne filtruje a prípadne vysuší.
  2. 2. Spôsob výroby fludarabin-fosfátu, vyznačujúci sa tým, že sa vyrobia Utne, sodné, draselné, vápenaté a horečnaté soli podľa nároku 1 a následne sa uvoľnia minerálnou kyselinou.
  3. 3. Spôsob výroby fludarabin-fosfátu, vyznačujúci sa tým, že sa vyrobia lítne, sodné, draselné, vápenaté a horečnaté soli vo forme stabilnej pri skladovaní podľa nároku 1 a následne sa uvoľnia minerálnou kyselinou.
  4. 4. Spôsob čistenia fludarabín-fosfátu, vyznačujúci sa tým, že sa surový fludarabín-fosfát rozpusti vo vode, k tomuto roztoku sa za miešania a pri teplotách do 30 °C pridá roztok bázy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a tento roztok sa pomaly vyzráža v acetóne s teplotou 45 až 55 °C, ochladí sa a vypadnutá zrazenina sa filtruje a prípadne vysuší a získa sa vo forme stabilnej pri skladovaní ako lítnej, sodnej, draselnej, vápenatej alebo horečnatej soli a následne sa táto forma stabilná pri skladovaní rozpustí vo vode a okyslí sa minerálnou kyselinou a vypadnutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší.
  5. 5. Fludarabín-fosfát s čistotou najmenej 99,5 %.
  6. 6. Fludarabín-fosfát s čistotou vyššou ako 99,55 %.
    Ί. Fludarabín-fosfát s čistotou vyššou ako 99,6 %.
  7. 8. Fludarabín-fosfát s čistotou vyššou ako 99,7 %.
  8. 9. Fludarabín-fosfát s čistotou vyššou ako 99,8 %.
  9. 10. Fludarabín-fosfát s čistotou vyššou ako 99,85 %.
SK887-2000A 1997-12-11 1998-11-30 Spôsob výroby lítnych, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí fludarabín-fosfátu, spôsob čistenia pri výrobe fludarabín-fosfátu a fludarabín-fosfát s čistotou najmenej 99,5 % SK283475B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19756289 1997-12-11
PCT/EP1998/007651 WO1999029710A2 (de) 1997-12-11 1998-11-30 Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8872000A3 SK8872000A3 (en) 2001-03-12
SK283475B6 true SK283475B6 (sk) 2003-08-05

Family

ID=7852365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK887-2000A SK283475B6 (sk) 1997-12-11 1998-11-30 Spôsob výroby lítnych, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí fludarabín-fosfátu, spôsob čistenia pri výrobe fludarabín-fosfátu a fludarabín-fosfát s čistotou najmenej 99,5 %

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6046322A (sk)
EP (1) EP1047704B2 (sk)
JP (2) JP4261051B2 (sk)
KR (2) KR100532898B1 (sk)
AT (2) ATE231880T1 (sk)
AU (1) AU739574B2 (sk)
CA (1) CA2313486A1 (sk)
CZ (1) CZ296366B6 (sk)
DE (2) DE29825173U1 (sk)
DK (1) DK1047704T4 (sk)
ES (1) ES2190136T5 (sk)
HK (1) HK1033831A1 (sk)
HU (1) HU226997B1 (sk)
IL (1) IL136283A (sk)
NO (1) NO315324B1 (sk)
PL (1) PL195712B1 (sk)
SI (1) SI1047704T2 (sk)
SK (1) SK283475B6 (sk)
TW (1) TW424093B (sk)
WO (1) WO1999029710A2 (sk)
ZA (1) ZA9811338B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ296366B6 (cs) 1997-12-11 2006-02-15 Schering Aktiengesellschaft Zpusob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horecnatých solí fludarabin-fosfátu a zpusob cistení k výrobe fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s cistotou nejméne 99,5 %
KR100381930B1 (ko) * 2000-03-16 2003-04-26 (주)바이오니아 유전자 변형 농산물 검출방법 및 검출용 프라이머
CA2469491A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Kerrie Setiawan Composition for viral preservation
DE10164510A1 (de) * 2001-12-20 2003-07-10 Schering Ag Orale Fludara reinst Formulierung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffes
CA2487070A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Sicor Inc. Aqueous fludarabine phosphate composition
EP1464708A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-06 Pro. Bio. Sint. S.p.A. A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2-fluoroadenine
US7698201B2 (en) * 2006-09-14 2010-04-13 The Prudential Insurance Company Of America Financial instrument utilizing an optional benefit election
CN103040855B (zh) * 2012-12-28 2014-05-14 海南锦瑞制药股份有限公司 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法
EP3342778B1 (en) * 2015-08-28 2022-01-12 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of fludarabine phosphat, preparation method therefor, and application thereof
CN109265505A (zh) * 2018-09-12 2019-01-25 连云港杰瑞药业有限公司 一种磷酸氟达拉滨异构体杂质的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE756704A (fr) 1969-09-26 1971-03-01 Parke Davis & Co Procede de production du 5'-phosphate de 9-(beta-d- arabinofuranosyl) adenine et de ses sels
US4188378A (en) * 1978-01-04 1980-02-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Anticancer and antiviral activity of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4210745A (en) * 1978-01-04 1980-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4357324A (en) * 1981-02-24 1982-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
DE3323621A1 (de) 1982-07-08 1984-03-01 Yamasa Shoyu K.K., Choshi, Chiba Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tier
US5110919A (en) * 1989-12-04 1992-05-05 Ash Stevens, Inc. Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates
DK0487719T3 (da) * 1990-06-27 1999-05-17 Ash Stevens Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 9-beta-D-arabinofuranosyl-2-fluoradenin-5'-phosphat
US5602246A (en) 1992-11-25 1997-02-11 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine
FR2701027B1 (fr) * 1993-02-01 1997-07-18 Warner Lambert Co Procede de synthese ameliore du 9-(beta-d-arabinofuranosyl)adenine 5'-phosphate.
DE19543052A1 (de) * 1995-11-06 1997-05-07 Schering Ag Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren
IT1276126B1 (it) 1995-11-14 1997-10-27 Archimica Spa Procedimento per la preparazine di 9-((2-idrossietossi)metil) guanina
CZ296366B6 (cs) 1997-12-11 2006-02-15 Schering Aktiengesellschaft Zpusob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horecnatých solí fludarabin-fosfátu a zpusob cistení k výrobe fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s cistotou nejméne 99,5 %
US6174873B1 (en) 1998-11-04 2001-01-16 Supergen, Inc. Oral administration of adenosine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999029710A3 (de) 1999-09-10
ES2190136T3 (es) 2003-07-16
CZ296366B6 (cs) 2006-02-15
JP4261051B2 (ja) 2009-04-30
ATE231880T1 (de) 2003-02-15
SI1047704T2 (sl) 2008-02-29
IL136283A0 (en) 2001-05-20
ZA9811338B (en) 1999-06-10
US7547776B1 (en) 2009-06-16
AT8617U1 (de) 2006-10-15
JP2001525418A (ja) 2001-12-11
CA2313486A1 (en) 1999-06-17
AU2155099A (en) 1999-06-28
AU739574B2 (en) 2001-10-18
TW424093B (en) 2001-03-01
NO20002962D0 (no) 2000-06-09
EP1047704B1 (de) 2003-01-29
IL136283A (en) 2006-10-31
KR100532898B1 (ko) 2005-12-05
ES2190136T5 (es) 2008-03-01
CZ20002159A3 (cs) 2000-09-13
DK1047704T4 (da) 2008-03-25
HUP0100169A3 (en) 2002-04-29
KR20050085937A (ko) 2005-08-29
KR20010032919A (ko) 2001-04-25
PL341659A1 (en) 2001-04-23
HK1033831A1 (en) 2001-09-28
PL195712B1 (pl) 2007-10-31
HUP0100169A1 (hu) 2001-11-28
EP1047704A2 (de) 2000-11-02
WO1999029710A2 (de) 1999-06-17
DE59807096D1 (de) 2003-03-06
US6046322A (en) 2000-04-04
JP2009040797A (ja) 2009-02-26
SK8872000A3 (en) 2001-03-12
NO315324B1 (no) 2003-08-18
NO20002962L (no) 2000-06-09
DK1047704T3 (da) 2003-06-23
EP1047704B2 (de) 2007-11-07
DE29825173U1 (de) 2005-12-22
HU226997B1 (en) 2010-04-28
SI1047704T1 (en) 2004-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009040797A (ja) リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも９９．５％の純度を有するリン酸フルダラビン
JP2921580B2 (ja) アスコルビン酸−２−ホスフェートの製造法、Ｋ１±０．３Ｍｇ１±０．１５−Ｌ−アスコルベート−２−ホスフェートおよび５，６−イソプロピリデン−アスコルビン酸の製造法
JPH0643400B2 (ja) トラセミドの安定な変態の製法
KR20080031475A (ko) 결정형의 졸레드로닉산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는약학 조성물
CZ20013658A3 (cs) Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh
CA2000937C (en) Preparation of riboflavin-5&#39;-phosphate (5&#39;-fmn) and its sodium salt, and of riboflavin-4&#39;,5&#39;-cyclophosphoric acid ester chloride as an intermediate
KR100375957B1 (ko) D4t 동질이상 i 형의 제조방법
US3855245A (en) Process for the manufacture of derivatives of beta-phenylpyruvic acid
US3705150A (en) Process for the preparation of 21-deoxy - 21-n-(n&#39;-methylpiperazinyl)-prednisolone and salts thereof
MXPA00004877A (en) Method for producing fludarabin phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99.5%pure
US4308383A (en) N-(3-(1&#39;-3&#34;-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile
CN116253759A (zh) 一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法
JPS63159393A (ja) ８−ハロゲノコルジセピン及びその製造法
US6008413A (en) Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene)
EP1871751A1 (en) Preparing salts of dihydroxychlorotriazine
JPS5978156A (ja) ガベキサ−ト酸塩の新規製法
JPH0225483A (ja) ２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸三水和物の製造方法
JPH05132470A (ja) ３−アミノピラジン−２−カルボン酸の製造法および該カルボン酸のアルカリ金属塩の取得方法
KR20000017955A (ko) 치오살리실산(또는 2-메르캅토벤조익산)의 제조방법
HU181483B (hu) Eljárás ( + )-apovinkaminsav-etilészter tisztítására

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ALCAFLEU MANAGEMENT GMBH & CO. KG, SCHOENEFELD, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE

Effective date: 20091007

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20131130