DE19543052A1 - Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im VerfahrenInfo
- Publication number
- DE19543052A1 DE19543052A1 DE1995143052 DE19543052A DE19543052A1 DE 19543052 A1 DE19543052 A1 DE 19543052A1 DE 1995143052 DE1995143052 DE 1995143052 DE 19543052 A DE19543052 A DE 19543052A DE 19543052 A1 DE19543052 A1 DE 19543052A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- fludarabine phosphate
- phosphate
- water
- purification
- acidic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin
phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern zur Herstellung und
Reinigung von Fludarabin-phosphat.
Fludarabin-phosphat ist der "International Nonproprietary Name" (INN) von 9H-Purin-6-
amino-2-fluor-9-(5-0-phoshono-β-D-arabinofuranosyl)-dihydrogenphosphat. Die erste
Synthese der Vorstufe des Fludarabin-phosphat, dem 9-β-D-Arabinofuranosyl -2-
fluroadenin wird in US-PS 4,188,378 beschrieben. Diese Substanz weist stark
cytotoxische Eigenschaften auf und es wurden verschiedene Derivate davon, mit dem
Ziel der Reduzierung von Nebenwirkungen, hergestellt. Innerhalb der US-PS 4,357,324
wird das 5′- Phosphat (Prodrug), also das Fludarabin-phosphat und dessen Herstellung
beschrieben. In weiteren Schriften, beispielsweise US-PS 4,210,745, WO 91/08215,
WO94/12514 und DE 41 41 454 A1, werden alternative Herstellungsverfahren
beschrieben.
Der derzeit benutzte Herstellungsweg geht von 9-β-D-Arabinofuranosyl -2-fluroadenin
aus, das mit Trimethylphosphat und Phosphoroxychlorid umgesetzt wird
(Phosphorylisierung). Diese Edukte werden umgesetzt und anschließend aus Wasser
kristallisiert. Die bei der Umkristallisation anzuwendende Temperatur von etwa 75°C
zerstört einen Teil der Substanz, da Fludarabin-phosphat bei dieser Temperatur
thermisch instabil ist. Nachteilig ist weiter, daß diese aus dem Stand der Technik
bekannte Umkristallisation nur zu einer schwachen Verbesserung der Reinheit führt
und das Verfahren nur in kleinen Ansatzgrößen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Herstellungs- und
Reinigungsverfahren bereitzustellen, welches zu einer deutlich verbesserten Qualität
von Fludarabin-phosphat führt und was im großtechnischen Verfahren problemlos auch
auf große Mengen angewendet werden kann.
Gelöst wird diese Aufgabe gemäß der Lehre der Patentansprüche.
Das beschriebene Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-phosphat
geht vom Rohprodukt aus, daß durch Umsetzung von 9-β-D-Arabinofuranosyl-2-
fluroadenin mit Trimethylphosphat und Phosphoroxychlorid erhalten wird. Dieses
Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus entsalztem Wasser, bei Anwesenheit von
20-200 Gewichtsprozent eines sauren, kationischen Ionenaustauscher bezogen auf
die eingesetzte Menge Fludarabin-phosphat und gegebenenfalls Zusatz von Aktivkohle
umkristallisiert.
Mit Vorteil erfolgt die Umkristallisation bei Temperaturen von 70-90°C, vorzugsweise
85-90°C, mit besonderem Vorteil bei 88°C.
Als zu verwendende saure, kationische Ionenaustauscher eignen sich beispielsweise
Amberlite, Duolite,
IRC 50, Dowex oder deren Gemische davon.
Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält man Fludarabin in einer
deutlich verbesserten Qualität und mit einer Gesamtausbeute von über 70%.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser bei 88°C gelöst und
heiß filtriert. Die klare Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 Tage
gerührt, um aus dem Gel ein Kristallisat zu erhalten, anschließend wird abgesaugt und
mit Wasser und Ethanol gewaschen. Das erhaltene Kristallisat wird getrocknet,
6,0 g (60% d. Th.).
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser bei 88°C gelöst und
15 g Ionenaustauscher A252 C werden zugegeben. Die Lösung mit dem Tauscher wird
8 Min. gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung wird auf
Raumtemperatur abgekühlt. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei RT
stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und
Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 5,4 g (54% d. Th.).
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser bei 88°C gelöst und
15 g Ionenaustauscher A252 C und 2 g Aktiv Kohle werden zugegeben. Die Mischung
wird 8 Min. gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung wird auf
Raumtemperatur gekühlt. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei RT
stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und
Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 5,0 g (50% d.Th.).
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser bei 88°C gelöst und
15 g Ionenaustauscher Duolite CU 33 wird zugegeben. Die Lösung mit dem Tauscher
wird 8 Min. gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung darf von alleine
auf Raumtemperatur kommen. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei RT
stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und
Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 5,2 g (52% d.Th.).
20,0 g (54,8 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser bei 88°C gelöst und 4
g Ionenaustauscher IRC 50 zugegeben. Die Lösung mit dem Tauscher wird 8 Min.
gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung darf von alleine auf
Raumtemperatur kommen. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei RT
stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und
Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 14,4 g (72% d.Th.).
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser + 88°C gelöst und 2 g
Ionenaustauscher AXAD-7 wird zugegeben. Die Lösung mit dem Tauscher wird 8 Min.
gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung darf von alleine auf
Raumtemperatur kommen. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei RT
stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und
Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 7,4 g (74% d.Th.).
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser + 88°C gelöst und
15 g Ionenaustauscher Dowex SOX2-200 wird zugegeben. Die Lösung mit dem
Tauscher wird 8 Min. gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung darf
von alleine auf Raumtemperatur kommen. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei
RT stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und
Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 6,5 g (65% d.Th.).
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-phosphat aus 9-β-D-
arabinofuranosyl-2-fluoroadenin, Trimethylphosphat und Phorphoroxychlorid,
dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene feste Reaktionsprodukt (Kristallisat)
aus entsalzten Wasser bei Anwesenheit von 20-200 Gew.% sauren, kationischen
Ionenstauscher, bezogen auf die eingesetzte Menge Fludarabin-phosphat und
gegebenenfalls Aktivkohle, umkristallisiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umkristallisation
bei Temperaturen von 70-90°C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als
saurer Ionenaustauscher Amberlite, Duolite, ICR 50, Dowex oder Gemische davon
verwendet werden.
4. Verwendung von sauren Ionenaustauscher zur Herstellung und Reinigung von
Fludarabin-phosphat.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1995143052 DE19543052A1 (de) | 1995-11-06 | 1995-11-06 | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1995143052 DE19543052A1 (de) | 1995-11-06 | 1995-11-06 | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19543052A1 true DE19543052A1 (de) | 1997-05-07 |
Family
ID=7777807
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1995143052 Ceased DE19543052A1 (de) | 1995-11-06 | 1995-11-06 | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19543052A1 (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999029710A2 (de) * | 1997-12-11 | 1999-06-17 | Schering Aktiengesellschaft | Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat |
WO2004078105A2 (fr) * | 2003-02-27 | 2004-09-16 | Sanofi-Synthelabo | Composition de fondaparinux sodique de haute purete |
US7148207B2 (en) | 2001-12-20 | 2006-12-12 | Schering Aktiengesellschaft | Oral fludara of high-purity formulation with quick release of active ingredient |
CZ302300B6 (cs) * | 2001-06-28 | 2011-02-09 | ENICHEM S. p. A. | Zpusob cištení cyklohexanonoximu |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4357324A (en) * | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
-
1995
- 1995-11-06 DE DE1995143052 patent/DE19543052A1/de not_active Ceased
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4357324A (en) * | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999029710A2 (de) * | 1997-12-11 | 1999-06-17 | Schering Aktiengesellschaft | Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat |
WO1999029710A3 (de) * | 1997-12-11 | 1999-09-10 | Schering Ag | Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat |
AU739574B2 (en) * | 1997-12-11 | 2001-10-18 | Alcafleu Management Gmbh & Co. Kg | Method for producing fludarabin phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99.5 per cent pure |
JP2009040797A (ja) * | 1997-12-11 | 2009-02-26 | Bayer Schering Pharma Ag | リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも99.5%の純度を有するリン酸フルダラビン |
US7547776B1 (en) | 1997-12-11 | 2009-06-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for the production of fludarabine-phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts and purification process for the production of fludarabine-phosphate and fludarabine-phosphate with a purity of at least 99.5% |
CZ302300B6 (cs) * | 2001-06-28 | 2011-02-09 | ENICHEM S. p. A. | Zpusob cištení cyklohexanonoximu |
US7148207B2 (en) | 2001-12-20 | 2006-12-12 | Schering Aktiengesellschaft | Oral fludara of high-purity formulation with quick release of active ingredient |
WO2004078105A2 (fr) * | 2003-02-27 | 2004-09-16 | Sanofi-Synthelabo | Composition de fondaparinux sodique de haute purete |
WO2004078105A3 (fr) * | 2003-02-27 | 2004-10-28 | Sanofi Synthelabo | Composition de fondaparinux sodique de haute purete |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2354142B1 (de) | Verfahren zur Herstellung des stabilen, amorphen Calciumsalzes von (6S)-N(5)-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure | |
AT8617U1 (de) | Fludarabin-phosphat mit mindestens 99,5 -iger reinheit | |
CH680731A5 (de) | ||
CH635344A5 (en) | Process for the preparation of d,l-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts | |
DE2331223C2 (de) | S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
DE2926847C2 (de) | ||
DE2225694C3 (de) | Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE19543052A1 (de) | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren | |
DE3116067C2 (de) | ||
DE2711225C2 (de) | ||
DE2003859A1 (de) | Pteridin-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE3928032C2 (de) | Organogermaniumverbindungen und Verfahren zu ihrer Erzeugung | |
DE3903715A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-phosphonomethylimino-diessigsaeure | |
DE69307894T2 (de) | Ng-monomethyl-l-arginin-hydrochlorid-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE69025859T2 (de) | Wasserfreie Kristalle von 4-Carbamoyl-1-beta-D-ribofuranosyl-imidazolium-5-Olat | |
DE2738498C3 (de) | H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-acetamido-2desoxy- ß -D-glucopyranosyl)- harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE69012213T2 (de) | Phenylessigsäurederivat. | |
EP0191940B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol-thiolen | |
EP1116724A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (IrCODC1)2 | |
AT324556B (de) | Verfahren zur herstellung von cephalexinmonohydrat | |
EP0466164B1 (de) | Verfahren zur Herstellung 2-Chlor-1,7-dihydropurin-6-on und Verfahren zu dessen Reinigung | |
DE1643507B2 (de) | Verfahren zur herstellung von gemischen aus dl-metionin und calciumsalzen der phosphorsaeure und deren verwendung als zusatz zu tierfuttermitteln | |
DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP1690855B1 (de) | Mischung umfassend Phenylen-bis-benzimidazol-tetrasulfonsäure-dinatriumsalz | |
DE1545838C3 (de) | 7-(2-Azidooctanamido)-cephalosporansäure, deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8131 | Rejection |