DE19543052A1 - Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren

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DE19543052A1
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Ulf Dr Tilstam
Thomas Dr Schmitz
Klaus Dr Nickisch
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin­ phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-phosphat.
Fludarabin-phosphat ist der "International Nonproprietary Name" (INN) von 9H-Purin-6- amino-2-fluor-9-(5-0-phoshono-β-D-arabinofuranosyl)-dihydrogenphosphat. Die erste Synthese der Vorstufe des Fludarabin-phosphat, dem 9-β-D-Arabinofuranosyl -2- fluroadenin wird in US-PS 4,188,378 beschrieben. Diese Substanz weist stark cytotoxische Eigenschaften auf und es wurden verschiedene Derivate davon, mit dem Ziel der Reduzierung von Nebenwirkungen, hergestellt. Innerhalb der US-PS 4,357,324 wird das 5′- Phosphat (Prodrug), also das Fludarabin-phosphat und dessen Herstellung beschrieben. In weiteren Schriften, beispielsweise US-PS 4,210,745, WO 91/08215, WO94/12514 und DE 41 41 454 A1, werden alternative Herstellungsverfahren beschrieben.
Der derzeit benutzte Herstellungsweg geht von 9-β-D-Arabinofuranosyl -2-fluroadenin aus, das mit Trimethylphosphat und Phosphoroxychlorid umgesetzt wird (Phosphorylisierung). Diese Edukte werden umgesetzt und anschließend aus Wasser kristallisiert. Die bei der Umkristallisation anzuwendende Temperatur von etwa 75°C zerstört einen Teil der Substanz, da Fludarabin-phosphat bei dieser Temperatur thermisch instabil ist. Nachteilig ist weiter, daß diese aus dem Stand der Technik bekannte Umkristallisation nur zu einer schwachen Verbesserung der Reinheit führt und das Verfahren nur in kleinen Ansatzgrößen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Herstellungs- und Reinigungsverfahren bereitzustellen, welches zu einer deutlich verbesserten Qualität von Fludarabin-phosphat führt und was im großtechnischen Verfahren problemlos auch auf große Mengen angewendet werden kann.
Gelöst wird diese Aufgabe gemäß der Lehre der Patentansprüche.
Das beschriebene Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-phosphat geht vom Rohprodukt aus, daß durch Umsetzung von 9-β-D-Arabinofuranosyl-2- fluroadenin mit Trimethylphosphat und Phosphoroxychlorid erhalten wird. Dieses Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus entsalztem Wasser, bei Anwesenheit von 20-200 Gewichtsprozent eines sauren, kationischen Ionenaustauscher bezogen auf die eingesetzte Menge Fludarabin-phosphat und gegebenenfalls Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Mit Vorteil erfolgt die Umkristallisation bei Temperaturen von 70-90°C, vorzugsweise 85-90°C, mit besonderem Vorteil bei 88°C.
Als zu verwendende saure, kationische Ionenaustauscher eignen sich beispielsweise Amberlite, Duolite, IRC 50, Dowex oder deren Gemische davon.
Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält man Fludarabin in einer deutlich verbesserten Qualität und mit einer Gesamtausbeute von über 70%.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
BEISPIEL 1
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser bei 88°C gelöst und heiß filtriert. Die klare Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 Tage gerührt, um aus dem Gel ein Kristallisat zu erhalten, anschließend wird abgesaugt und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Das erhaltene Kristallisat wird getrocknet, 6,0 g (60% d. Th.).
BEISPIEL 2
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser bei 88°C gelöst und 15 g Ionenaustauscher A252 C werden zugegeben. Die Lösung mit dem Tauscher wird 8 Min. gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei RT stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 5,4 g (54% d. Th.).
BEISPIEL 3
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser bei 88°C gelöst und 15 g Ionenaustauscher A252 C und 2 g Aktiv Kohle werden zugegeben. Die Mischung wird 8 Min. gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei RT stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 5,0 g (50% d.Th.).
BEISPIEL 4
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser bei 88°C gelöst und 15 g Ionenaustauscher Duolite CU 33 wird zugegeben. Die Lösung mit dem Tauscher wird 8 Min. gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung darf von alleine auf Raumtemperatur kommen. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei RT stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 5,2 g (52% d.Th.).
BEISPIEL 5
20,0 g (54,8 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser bei 88°C gelöst und 4 g Ionenaustauscher IRC 50 zugegeben. Die Lösung mit dem Tauscher wird 8 Min. gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung darf von alleine auf Raumtemperatur kommen. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei RT stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 14,4 g (72% d.Th.).
BEISPIEL 6
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser + 88°C gelöst und 2 g Ionenaustauscher AXAD-7 wird zugegeben. Die Lösung mit dem Tauscher wird 8 Min. gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung darf von alleine auf Raumtemperatur kommen. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei RT stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 7,4 g (74% d.Th.).
BEISPIEL 7
10,0 g (27,4 mmol) Fludarabin-phosphat wird in 150 ml Wasser + 88°C gelöst und 15 g Ionenaustauscher Dowex SOX2-200 wird zugegeben. Die Lösung mit dem Tauscher wird 8 Min. gerührt und anschließend schnell filtriert. Die klare Lösung darf von alleine auf Raumtemperatur kommen. Die Kristallsuspension wird über Nacht bei RT stehengelassen, anschließend wird abgesaugt und das Kristallisat mit Wasser und Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 6,5 g (65% d.Th.).

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-phosphat aus 9-β-D- arabinofuranosyl-2-fluoroadenin, Trimethylphosphat und Phorphoroxychlorid, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene feste Reaktionsprodukt (Kristallisat) aus entsalzten Wasser bei Anwesenheit von 20-200 Gew.% sauren, kationischen Ionenstauscher, bezogen auf die eingesetzte Menge Fludarabin-phosphat und gegebenenfalls Aktivkohle, umkristallisiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umkristallisation bei Temperaturen von 70-90°C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als saurer Ionenaustauscher Amberlite, Duolite, ICR 50, Dowex oder Gemische davon verwendet werden.
4. Verwendung von sauren Ionenaustauscher zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-phosphat.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999029710A2 (de) * 1997-12-11 1999-06-17 Schering Aktiengesellschaft Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat
WO2004078105A2 (fr) * 2003-02-27 2004-09-16 Sanofi-Synthelabo Composition de fondaparinux sodique de haute purete
US7148207B2 (en) 2001-12-20 2006-12-12 Schering Aktiengesellschaft Oral fludara of high-purity formulation with quick release of active ingredient
CZ302300B6 (cs) * 2001-06-28 2011-02-09 ENICHEM S. p. A. Zpusob cištení cyklohexanonoximu

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4357324A (en) * 1981-02-24 1982-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4357324A (en) * 1981-02-24 1982-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999029710A2 (de) * 1997-12-11 1999-06-17 Schering Aktiengesellschaft Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat
WO1999029710A3 (de) * 1997-12-11 1999-09-10 Schering Ag Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat
AU739574B2 (en) * 1997-12-11 2001-10-18 Alcafleu Management Gmbh & Co. Kg Method for producing fludarabin phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99.5 per cent pure
JP2009040797A (ja) * 1997-12-11 2009-02-26 Bayer Schering Pharma Ag リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも９９．５％の純度を有するリン酸フルダラビン
US7547776B1 (en) 1997-12-11 2009-06-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Process for the production of fludarabine-phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts and purification process for the production of fludarabine-phosphate and fludarabine-phosphate with a purity of at least 99.5%
CZ302300B6 (cs) * 2001-06-28 2011-02-09 ENICHEM S. p. A. Zpusob cištení cyklohexanonoximu
US7148207B2 (en) 2001-12-20 2006-12-12 Schering Aktiengesellschaft Oral fludara of high-purity formulation with quick release of active ingredient
WO2004078105A2 (fr) * 2003-02-27 2004-09-16 Sanofi-Synthelabo Composition de fondaparinux sodique de haute purete
WO2004078105A3 (fr) * 2003-02-27 2004-10-28 Sanofi Synthelabo Composition de fondaparinux sodique de haute purete

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