JP2009040797A - リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも99.5%の純度を有するリン酸フルダラビン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、リン酸フルダラビンを精製するための中間生成物として使用することができるリン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、そして少なくとも 99.5 %の純度を有するリン酸フルダラビンに関する。
【選択図】なし
Description
ここで特に水/アセトンから結晶させると有利であることが明らかになった。従って、リン酸フルダラビンに、炭酸ナトリウム溶液又は類似する他の元素の塩基性溶液を加えて溶解し、この水溶液を、アセトンに注入する。例として挙げるとリン酸フルダラビン 6.1 kg を、水 35 l に懸濁させて、水 7.9 lに溶かした炭酸ナトリウム 1.79 kgを加え、この溶液を、45〜55℃、好ましくは50℃においてアセトン150 l に注入する。温度が上昇し、60℃を超えることがあってはならない。その場合には、副反応として、ヒドロキシルによるフッ素の置換反応が発生して望ましくない。混合物を冷却することにより、リン酸化されていない誘導体は、溶液中に残り、所望する生成物が、結晶として得られる。
リン酸フルダラビン二ナトリウム
純度 98.5 %のリン酸フルダラビン 5.0 gを、水 30 mlに懸濁して約3〜5分間の攪拌を行う。この懸濁液を攪拌しながら30℃未満の温度において、カセイソーダ溶液(18.5重量%)6.5 mlを添加する。添加が終了してから、混合物に15分の攪拌を与え、引き続いて不溶性物質を濾過する。このようにして得られた透明な溶液を、アセトン(50℃において)に緩慢に注入する。その後、2時間の攪拌を行い、冷却する。沈降した沈澱を、濾過し、アセトンによる洗浄を行い、そして乾燥する。リン酸フルダラビン二ナトリウム 5.0 gが、理論値の98%として得られる。
融点:235℃;純度:98.5%
分析:C10H11FNa2 N5 O7 P×2H2 O (445.20) について
計算値: 炭素 26.98;水素 3.39; フッ素 4.27; 窒素 15.73; リン 6.96;
ナトリウム 10.33
実験値: 炭素 27.15;水素 3.93; 窒素 15.72; ナトリウム 9.65;リン 6.15
IR(KBr):3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100, 及び 980c m-1
NMR(D2 O):4.05-4.22 m (3H; H-4' ; 両H-5' ); 4.45-4.60 m (2H; H-2'及びH-3 ' ); 6.2 d (1H; H-1'); 8.45 s (1H; H-8)
リン酸フルダラビン二ナトリウムからのリン酸フルダラビンの遊離抽出
実施例1によるリン酸フルダラビン二ナトリウム 5.0 gを、3〜5分の間に水 35 mlに溶かす。この溶液を濾過して塩酸(37%)5 mlを緩慢に加えて1〜2時間の攪拌を与える。沈降した沈澱を、吸引濾過し、氷水とエタノールによる洗浄を行うと、リン酸フルダラビン 4.0 gが、理論値の90%として得られる。
融点:202〜203℃;純度:99.6%
分析:C10H13FN5 O7 P (365.21) について
計算値: 炭素 32.89;水素 3.59; 窒素 19.17; フッ素 5.20; リン 8.48
実験値: 炭素 32.81;水素 3.65; 窒素 19.03; リン 8.41
IR(KBr):3443, 3326, 3123, 2925, 2950-2100, 1663, 1591, 1211, 1126, 及び1 050cm-1
NMR(DMSO):3.94-3.99 m (1H; H-4'); 4.06-4.14 m (3H; H-3' ; 両H-5'); 4.1 4-4.18 m (1H; H-2'); 5.4-6.1ブロード (OHプロトン); 6.17 d (1 H; H-1'); 7.6-8.0 ブロード(NH-プロトン); 8.14 s (1H; H-1') 9-11ブロード(P-OH)
リン酸フルダラビン二リチウム
純度 97.4 %のリン酸フルダラビン 10.0 g を、水 70 mlに入れて約5分の間に懸濁し、水酸化リチウム(10%)の水溶液を加える。この溶液に室温のもとで1時間の攪拌を与え、引き続いて濾過する。このようにして得られた透明な溶液を、アセトン 250 ml (50℃において)の中へ緩慢に注入して、その後、1時間の攪拌を行う。沈降した沈澱を、濾過し、アセトンによる洗浄を行い、そして乾燥するとリン酸フルダラビン二リチウム 4.3 gが得られる(理論値の 90 %) 。
融点:240〜260℃;純度:98.5%
分析:C10H11FLi2 N5 O7 P×3H2 O (431.12) について
計算値: 炭素 27.86;水素 3.98; フッ素 4.41; 窒素 16.25; リン 7.18;
リチウム 3.22
実験値: 炭素 27.15;水素 3.86; 窒素 15.76; リチウム 3.05; リン 6.72
NMR(D2 O):4.05-4.22 m (H-4'; H-5' ); 4.45-4.55 m (H-2'及びH-3'); 6.25 d (H-1'); 8.50 s (H-8)
実施例2の方法により酸を遊離させると、純度 99.85%のリン酸フルダラビンが得られる。
リン酸フルダラビン二カリウム
純度 96.1 %のリン酸フルダラビン 5.0 gを、水 30 mlに溶解し、この溶液に30℃未満の温度において、炭酸カリウム溶液(18.5重量%)6.5 mlを添加する。その後、15分間の攪拌を行ってから、固形物を濾過する。このようにして得られた透明な溶液を、50℃においてアセトンの中へ緩慢に注入して、室温まで冷却し、その後、2時間の攪拌を行う。沈降した沈澱を、濾過、そしてアセトンにより2回洗浄する。リン酸フルダラビン二カリウム 4.5 gが得られる。
融点:220〜230℃;純度: 98.55%
IR(KBr):3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100, 及び 980c m-1
NMR(D2 O):4.0-4.2 m (H-4'; H-5' ); 4.4-4.60 m (H-2' 及び H-3' ); 6.25 d (H-1'); 8.5 s (H-8)
実施例2の方法により酸を遊離させると、純度 99.80%のリン酸フルダラビンが得られる。
フルダラビンマグネシウム塩
純度 97.5 %のリン酸フルダラビン 10.0 g を、水 100 ml に加え、約5分の間に懸濁し、この溶液に酸化マグネシウムを加える。この混合物に、室温のもとで1時間の攪拌を与え、引き続いて濾過する。この透明な溶液を、アセトン 200mlに注入し、1時間の攪拌を行ってから濾過により結晶を分離する。リン酸フルダラビンマグネシウム 10.0 g (理論値の95%) が得られる。
融点:260℃;純度: 98.45%
分析:C10H11FMgN5 O7 P×2H2 O (423.525)について
計算値: 炭素 28.36;水素 3.57; フッ素 4.49; マグネシウム 5.74; 窒素 16.54;
リン 7.31
実験値: 炭素 27.99; 水素 3.92; マグネシウム 5.54; 窒素 16.38
IR(KBr):3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100, 及び 980c m-1
NMR(D2 O):4.0-4.2 m (H-4'; H-5' ); 4.5-4.60 m (H-2' 及び H-3' ); 6.2 d ( H-1'); 8.4 s (H-8)
実施例2の方法により酸を遊離させると、純度 99.55%のリン酸フルダラビンが得られる。
Claims (10)
- リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を製造する方法において、リン酸フルダラビンを、水に溶解し、この溶液を攪拌しながら30℃未満の温度においてアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩基性溶液を添加し、この溶液を、45〜55℃に加温したアセトンに注入、冷却、そして沈降した沈澱を、必要な場合には、濾過し、必要な場合には乾燥する方法。
- リン酸フルダラビンを製造する方法において、そのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を、請求項1によって製造し、引き続いて鉱酸を用いてリン酸フルダラビンを遊離させる方法。
- リン酸フルダラビンを製造する方法において、そのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を、請求項1によって貯蔵に安定な形で製造し、引き続いて鉱酸を用いてリン酸フルダラビンを遊離させる方法。
- リン酸フルダラビンを精製する方法において、粗製のリン酸フルダラビンを水に溶解させ、攪拌しながら、この溶液に30℃未満の温度においてアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩基性溶液を添加し、これを45〜55℃に加温したアセトンに緩慢に注入、冷却、そして沈降した沈澱を、濾過、必要な場合には、乾燥し、そのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム塩として貯蔵に安定な形にして採取し、引き続いて、この貯蔵安定型物質を、水に溶かし、鉱酸により酸性とし、ここで沈降した沈澱を、濾過、そして乾燥する方法。
- 少なくとも 99.5 %の純度を有するリン酸フルダラビン。
- 99.55 %を超える純度を有するリン酸フルダラビン。
- 99.6%を超える純度を有するリン酸フルダラビン。
- 99.7%を超える純度を有するリン酸フルダラビン。
- 99.8%を超える純度を有するリン酸フルダラビン。
- 99.85 %を超える純度を有するリン酸フルダラビン。
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