JPH093059A - α−メチル−2−チオフェン酢酸誘導体の製法 - Google Patents
α−メチル−2−チオフェン酢酸誘導体の製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【課題】 既知の製法よりも容易で、危険が少なく且つ
低価格を招来し、その上高純度の最終製品を高収率で得
る、α−メチル−2−チオフェン酢酸誘導体の製法を提
供する。 【解決手段】 下記式 〔式中、RはC1〜5アルキル又はアリール、Xはハロ
ゲンを示す〕を有する化合物と、メチルマロン酸ジアル
キルのアルカリ塩との間の反応によることを特徴とす
る、一般式(I) を有するα−メチル−2−チオフェン酢酸誘導体の製
法。
低価格を招来し、その上高純度の最終製品を高収率で得
る、α−メチル−2−チオフェン酢酸誘導体の製法を提
供する。 【解決手段】 下記式 〔式中、RはC1〜5アルキル又はアリール、Xはハロ
ゲンを示す〕を有する化合物と、メチルマロン酸ジアル
キルのアルカリ塩との間の反応によることを特徴とす
る、一般式(I) を有するα−メチル−2−チオフェン酢酸誘導体の製
法。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬学上重要な化合
物であるα-メチル-2-チオフェン酢酸の誘導体の製造
法に関する。
物であるα-メチル-2-チオフェン酢酸の誘導体の製造
法に関する。
【0002】
【従来の技術】α-メチル-2-チオフェン酢酸誘導体に
ついて幾つかの製法が知られている。
ついて幾つかの製法が知られている。
【0003】これら全ての既知の製法は中間体としてα
-メチル-2-チオフェン酢酸を用いている (フランス
化学会紀要1961,p.1820; フランス特許出願 2398068;
カナダ出願 1201442)。
-メチル-2-チオフェン酢酸を用いている (フランス
化学会紀要1961,p.1820; フランス特許出願 2398068;
カナダ出願 1201442)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】前記中間体の製造は非
常に困難であり青酸ソーダのような非常に高価か又は非
常に危険な反応物質を含む低収率の方法であるという幾
つかの欠点を露呈している。
常に困難であり青酸ソーダのような非常に高価か又は非
常に危険な反応物質を含む低収率の方法であるという幾
つかの欠点を露呈している。
【0005】更に望ましい誘導体を得るためのα-メチ
ル-2-チオフェン酢酸による最終反応は選択的ではない
ので、収量の低下を伴う好ましからざる副産物の骨の折
れる最終選別作業が要求される。
ル-2-チオフェン酢酸による最終反応は選択的ではない
ので、収量の低下を伴う好ましからざる副産物の骨の折
れる最終選別作業が要求される。
【0006】
【課題を解決するための手段】今、従来の技術の欠点を
克服できる、α-メチル-2-チオフェン酢酸誘導体の新
製法が見出された。
克服できる、α-メチル-2-チオフェン酢酸誘導体の新
製法が見出された。
【0007】前記誘導体は一般式(I)を有する:
【0008】
【化7】
【0009】ここで R は C1 から C5 までのアルキル
基又はアリール基
基又はアリール基
【化8】 である、ここで RI 及び RII は水素又は C1 から C4
までのアルキル基又はハロゲン又はニトロ基又は CH3O,
CH3-CH2-Oのようなアルキルオキシ基である。
までのアルキル基又はハロゲン又はニトロ基又は CH3O,
CH3-CH2-Oのようなアルキルオキシ基である。
【0010】誘導体の製法は以下の手段により実現され
た: a) 式
た: a) 式
【0011】
【化9】 を有する化合物、ここでXはハロゲン、が化合物(II)
【0012】
【化10】 を得るために式 RCOCl 又は (RCO)2O を有する化合物と
ルイス酸の存在下で反応させられる; b) 化合物(II)は式(III)の化合物と反応させられ
る;
ルイス酸の存在下で反応させられる; b) 化合物(II)は式(III)の化合物と反応させられ
る;
【0013】
【化11】 ここで RIII は C1 から C4 までのアルキル基又はアリ
ール基であり M はアルカリ金属である、そこで化合物
(IA)を得る;
ール基であり M はアルカリ金属である、そこで化合物
(IA)を得る;
【0014】
【化12】 c) 化合物(IA)はアルカリで鹸化され続いて無機酸で
処理されて化合物(I)を得る。
処理されて化合物(I)を得る。
【0015】本発明によるα-メチル-2-チオフェン酢
酸誘導体の製法の特徴と利点は以下の詳細な記述を通し
てより良く指摘されるであろう。
酸誘導体の製法の特徴と利点は以下の詳細な記述を通し
てより良く指摘されるであろう。
【0016】該誘導体は一般式(I)を有する:
【0017】
【化13】
【0018】ここでRは C1 から C5 までのアルキル基
又はアリール基
又はアリール基
【化14】 である、ここで RI 及び RII は水素又は C1 から C4
までのアルキル基又はハロゲン又はニトロ基又は CH3O,
CH3-CH2-Oのようなアルキルオキシ基である。
までのアルキル基又はハロゲン又はニトロ基又は CH3O,
CH3-CH2-Oのようなアルキルオキシ基である。
【0019】本発明による誘導体(I)の製法は出発物
質として
質として
【0020】
【化15】 を使用する、ここでXはハロゲン、なるべくなら市場で
容易に入手できる製品である臭素 Br、である。
容易に入手できる製品である臭素 Br、である。
【0021】該出発物質は式 RCOCl 又は (RCO)2O を有
する化合物と反応させられる、ここで R は、AlCl3, Zn
Cl2 又はBF3 のようなルイス酸の存在下で、上記の意味
を持つ。
する化合物と反応させられる、ここで R は、AlCl3, Zn
Cl2 又はBF3 のようなルイス酸の存在下で、上記の意味
を持つ。
【0022】RとXが上記定義の意味を持つ式(II)の
化合物
化合物
【0023】
【化16】 はこの反応から殆ど定量的な収量で得られる。
【0024】式(II)の化合物は容易に結晶化する固体
であるのでそれらは容易に単離、精製できる。
であるのでそれらは容易に単離、精製できる。
【0025】反応には塩化メチレン、ジクロロエタン、
二硫化炭素等のような汎用の溶媒が使用される。
二硫化炭素等のような汎用の溶媒が使用される。
【0026】反応温度は臨界的ではないそしてそれは 0
゜C から使用溶媒の温度までの範囲で可能である。
゜C から使用溶媒の温度までの範囲で可能である。
【0027】なるべくなら反応温度範囲は 30゜C から 5
0゜C までがよい。化合物(I)の製造には、メチルマロ
ン酸ジアルキル(なるべくなら市場で入手し易い、メチ
ルマロン酸ジエチル)のアルカリ塩(III)が以下の図
式に従って化合物(II)と反応させられる:
0゜C までがよい。化合物(I)の製造には、メチルマロ
ン酸ジアルキル(なるべくなら市場で入手し易い、メチ
ルマロン酸ジエチル)のアルカリ塩(III)が以下の図
式に従って化合物(II)と反応させられる:
【0028】
【化17】 ここでRとXは上記定義の意味を持ち、Mは Na, K 及
びLi の中から選ばれたアルカリ金属であり RIII は C1
から C4 までのアルキル基又はアリール基である。
びLi の中から選ばれたアルカリ金属であり RIII は C1
から C4 までのアルキル基又はアリール基である。
【0029】反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチル
エチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル、トリエ
チルアミン、トリブチルアミンから成る群から選ばれた
非プロトン性溶媒中で行われる。
エチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル、トリエ
チルアミン、トリブチルアミンから成る群から選ばれた
非プロトン性溶媒中で行われる。
【0030】反応は化合物(II)の溶液にメチルマロン
酸ジエチルのアルカリ塩(III)を加えるか、又は逆に
メチルマロン酸ジエチルアルカリ塩に化合物(II)の溶
液を加えるかどちらでも変わりなく行われる。
酸ジエチルのアルカリ塩(III)を加えるか、又は逆に
メチルマロン酸ジエチルアルカリ塩に化合物(II)の溶
液を加えるかどちらでも変わりなく行われる。
【0031】反応温度は臨界的ではなくなるべくなら 4
0゜C と120゜C の間で実行される。
0゜C と120゜C の間で実行される。
【0032】低温では遥かに反応時間が長引く。
【0033】前記反応から得られた化合物(IA)は水溶
液中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理され
て鹸化される。
液中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理され
て鹸化される。
【0034】鹸化の最終段階で混合物は塩酸、硫酸など
のような無機酸で酸性化され、既知の技術に従って単
離、精製されて化合物(I)を得る。
のような無機酸で酸性化され、既知の技術に従って単
離、精製されて化合物(I)を得る。
【0035】鹸化の間に以下の図式に従って望ましい生
成物の形成と共に脱炭酸反応も起こることは注記されね
ばならない。
成物の形成と共に脱炭酸反応も起こることは注記されね
ばならない。
【0036】
【化18】 本発明に従った工程は既知の製法よりも容易で、危険が
少なく且つ低価格を結果する、その上それは高純度の最
終製品の形成に導くので薬学分野で使用される特別な精
製法を必要としない。
少なく且つ低価格を結果する、その上それは高純度の最
終製品の形成に導くので薬学分野で使用される特別な精
製法を必要としない。
【0037】前記工程は抗炎症性で鎮痛薬作用を有する
非常に重要な薬学的化合物であるチアプロフェン酸(5
-ベンゾイル-α-メチル-2-チオフェン酢酸誘導体)の
製造に特に有用である。
非常に重要な薬学的化合物であるチアプロフェン酸(5
-ベンゾイル-α-メチル-2-チオフェン酢酸誘導体)の
製造に特に有用である。
【0038】
【実施例】以下に説明する本発明の実験例は実例ではあ
るがそれに限定するものではない。
るがそれに限定するものではない。
【0039】実施例 1 5-ベンゾイル-α-メチル-2-チオフェン酢酸誘導体の
製造:
製造:
【0040】10゜C と 20゜C の間で、3.420 kg の塩化ベ
ンゾイルが12 kg の塩化メチレン中への 3.250 kg の三
塩化アルミニウムの懸濁液に徐々に加えられる。
ンゾイルが12 kg の塩化メチレン中への 3.250 kg の三
塩化アルミニウムの懸濁液に徐々に加えられる。
【0041】混合物が 10 分間攪拌された後で 3.600 k
g の2-ブロモチオフェンが 0゜C と5゜C の間で徐々に加
えられる。 混合物は 15゜C で1時間攪拌されて、氷、
水及び塩化水素の混合液中に注ぎ込まれる。有機相が分
離され、乾燥濃縮されて残った生成品は第二ブタノール
から結晶化されて乾燥される。融点 73-75゜C で高速液
体クロマトグラフィー(HPLC)による純度>99% を持つ
5.500 kg の 5-ベンゾイル-2-ブロモチオフェンが得
られる。 収率は92.7% に等しい。
g の2-ブロモチオフェンが 0゜C と5゜C の間で徐々に加
えられる。 混合物は 15゜C で1時間攪拌されて、氷、
水及び塩化水素の混合液中に注ぎ込まれる。有機相が分
離され、乾燥濃縮されて残った生成品は第二ブタノール
から結晶化されて乾燥される。融点 73-75゜C で高速液
体クロマトグラフィー(HPLC)による純度>99% を持つ
5.500 kg の 5-ベンゾイル-2-ブロモチオフェンが得
られる。 収率は92.7% に等しい。
【0042】600 g のジメチルホルムアミドへの 54 g
の水素化ナトリウムの 60% 懸濁液に、温度を 10゜C と
20゜C の間に維持したまま、260 g のメチルマロン酸ジ
エチルをゆっくりと加える。その後混合液はナトリウム
メチルマロン酸ジエチルの形成を完了させるために 20゜
C で2時間攪拌される。
の水素化ナトリウムの 60% 懸濁液に、温度を 10゜C と
20゜C の間に維持したまま、260 g のメチルマロン酸ジ
エチルをゆっくりと加える。その後混合液はナトリウム
メチルマロン酸ジエチルの形成を完了させるために 20゜
C で2時間攪拌される。
【0043】別個に製造された溶解している 300 g の
5-ベンゾイル-2-ブロモチオフェンの 600 ml のジメ
チルホルムアミドへの溶液が温度を 80゜C に上げてゆっ
くり加えられる。その後反応混合液はこの温度で2時間
以上維持される。
5-ベンゾイル-2-ブロモチオフェンの 600 ml のジメ
チルホルムアミドへの溶液が温度を 80゜C に上げてゆっ
くり加えられる。その後反応混合液はこの温度で2時間
以上維持される。
【0044】そこで混合液は 30゜C に冷却されて 500 g
のトルエンと 1500 g の水が加えられる。
のトルエンと 1500 g の水が加えられる。
【0045】相が分離される、水の相を除いて、有機相
は 500 ml の水で洗滌されて水の相は再び除かれる。
は 500 ml の水で洗滌されて水の相は再び除かれる。
【0046】有機相は乾燥濃縮されて残った油分は 500
g のメタノールで処理される。
g のメタノールで処理される。
【0047】得られた溶液は還流加温されて 30% 水酸
化ナトリウム500 g が鹸化のために加えられる。添加が
終わってから混合液は1時間還流が保持され、それから
メタノールを全て除去するために蒸留される。
化ナトリウム500 g が鹸化のために加えられる。添加が
終わってから混合液は1時間還流が保持され、それから
メタノールを全て除去するために蒸留される。
【0048】水 800 g とトルエン 800 g が加えられて
その混合液は硫酸で pH 2-3 まで酸性化される。
その混合液は硫酸で pH 2-3 まで酸性化される。
【0049】水の相を除いて、有機相は水で洗滌されて
水の相は再び除かれる。有機相は真空で乾燥濃縮されて
残留液は1500 g のアセトンで処理される。そこで 50 g
のイソプロピルアミンがアセト溶液に加えられる。5-
ベンゾイル-α-メチル-2-チオフェン酢酸のイソプロピ
ルアミンの塩が沈殿する、0゜C で濾過されてアセトンで
入念に洗滌される。
水の相は再び除かれる。有機相は真空で乾燥濃縮されて
残留液は1500 g のアセトンで処理される。そこで 50 g
のイソプロピルアミンがアセト溶液に加えられる。5-
ベンゾイル-α-メチル-2-チオフェン酢酸のイソプロピ
ルアミンの塩が沈殿する、0゜C で濾過されてアセトンで
入念に洗滌される。
【0050】斯くして得られた塩は 1000 g の脱イオン
水に溶解させられる、溶液は脱色用炭素で処理されて、
希燐酸で pH 3 まで酸性化される。
水に溶解させられる、溶液は脱色用炭素で処理されて、
希燐酸で pH 3 まで酸性化される。
【0051】純粋の5-ベンゾイル-α-メチル-2-チオ
フェン酢酸が沈澱し濾過されて、水で入念に洗滌され 5
0゜C で乾燥させられる。
フェン酢酸が沈澱し濾過されて、水で入念に洗滌され 5
0゜C で乾燥させられる。
【0052】以下の特性を有する 305 g の白色生成品
が得られた:力価 99.98%、 HPLC純度 99.9%。
が得られた:力価 99.98%、 HPLC純度 99.9%。
【0053】実施例 2 ナトリウムメチルマロン酸ジエチルと5-ベンゾイル-2
-ブロモチオフェン間の反応でジメチルホルムアミドの
代わりにトルエンを用いるという別の手段で実施例1が
繰り返された。実施例1と同じ特性を有する生成品が得
られた。
-ブロモチオフェン間の反応でジメチルホルムアミドの
代わりにトルエンを用いるという別の手段で実施例1が
繰り返された。実施例1と同じ特性を有する生成品が得
られた。
【0054】実施例 3 ナトリウムメチルマロン酸ジエチルと5-ベンゾイル-2
-ブロモチオフェン間の反応が5-ベンゾイル-2-ブロモ
チオフェンの溶液にナトリウムメチルマロン酸ジエチル
の溶液を加えて行うという別の手段で実施例1が繰り返
された。
-ブロモチオフェン間の反応が5-ベンゾイル-2-ブロモ
チオフェンの溶液にナトリウムメチルマロン酸ジエチル
の溶液を加えて行うという別の手段で実施例1が繰り返
された。
【0055】実施例1と同じ特性を有する生成品が僅か
に高い収率で得られた。
に高い収率で得られた。
【0056】実施例 4 生の生成品が以下の方法で精製されると云う別の手段で
実施例1が繰り返された。
実施例1が繰り返された。
【0057】鹸化後生成品は硫酸溶液との処理により沈
澱させられて炭酸ナトリウム溶液で再び溶解させられ
る。
澱させられて炭酸ナトリウム溶液で再び溶解させられ
る。
【0058】得られた溶液はトルエンで抽出され、活性
炭素で処理され最後に硫酸溶液で処理された。
炭素で処理され最後に硫酸溶液で処理された。
【0059】良質ではあるが完全に白色ではない製品が
得られた。
得られた。
【0060】実施例 5 5-アセチル-α-メチル-2-チオフェン酢酸の製造:
【0061】この製造は塩化ベンゾイルの代わりに等価
の量の塩化アセチルを用いて実施例1に記載した方法に
従って行われた。
の量の塩化アセチルを用いて実施例1に記載した方法に
従って行われた。
【0062】得られた製品は 99.9% の HPLC 純度を有
した。
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エギディオ モレイナリ イタリア国、22030 ロンゴーネ アル セグリノ、ヴィア マンツォーニ 12 (72)発明者 ファブリツィオ ツィニッティ イタリア国、24060 カサッツァ、 ヴィ ア ヴァーレ 7
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式(I)を有するα-メチル-2-チ
オフェン酢酸誘導体の製法。 【化1】 ここで R は C1 から C5 までのアルキル基又はアリー
ル基 【化2】 である、ここで RI 及び RII は水素又は C1 から C4
までのアルキル基又はハロゲン又はニトロ基、又はメト
キシ又はエトキシ基であり、以下の手段で特徴付けられ
る: a) 式 【化3】 を有する化合物、ここでXはハロゲン、が化合物(II) 【化4】 を得るために式 RCOCl 又は (RCO)2O を有する化合物と
ルイス酸の存在下で反応させられる; b) 化合物(II)は式(III)の化合物と反応させられ
る; 【化5】 ここで RIII は C1 から C4 までのアルキル基又はアリ
ール基であり M はアルカリ金属である、そこで化合物
(IA)を得る; 【化6】 c) 化合物(IA)はアルカリで鹸化され続いて無機酸で
処理されて化合物(I)を得る。 - 【請求項2】 手段 a) で使用される前記ルイス酸がAl
Cl3, ZnCl2 及び BF3より成る群から選ばれることを特
徴とする、請求項1に記載の製法。 - 【請求項3】 手段 a) の反応が塩化メチレン、ジクロ
ロエタン及び二硫化炭素より成る群の中から選ばれた一
つの溶媒中で行われることを特徴とする、請求項1に記
載の製法。 - 【請求項4】 手段 a) の反応が 30゜C から 50゜C まで
の温度範囲で行われることを特徴とする、請求項1に記
載の製法。 - 【請求項5】 手段 b) の反応がジメチルホルムアミ
ド、ジメチルエチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテ
ル、トリエチルアミン及びトリブチルアミンから成る群
から選ばれた一つの溶媒中で行われることを特徴とす
る、請求項1に記載の製法。 - 【請求項6】 手段 b) の反応が 40゜C から 120゜C ま
での温度範囲で行われることを特徴とする、請求項1に
記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT95A001297 | 1995-06-16 | ||
IT95MI001297A IT1276738B1 (it) | 1995-06-16 | 1995-06-16 | Processo per la preparazione di derivati dell'acido -metil-2- tiofeneacetico |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH093059A true JPH093059A (ja) | 1997-01-07 |
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ID=11371830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8151004A Pending JPH093059A (ja) | 1995-06-16 | 1996-06-12 | α−メチル−2−チオフェン酢酸誘導体の製法 |
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---|---|
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EP (1) | EP0748802B1 (ja) |
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KR (1) | KR970001342A (ja) |
AT (1) | ATE200081T1 (ja) |
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DE (1) | DE69612237T2 (ja) |
IT (1) | IT1276738B1 (ja) |
TW (1) | TW383305B (ja) |
ZA (1) | ZA965092B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006508082A (ja) * | 2002-10-14 | 2006-03-09 | クラリアント・ライフ・サイエンス・モレキユールズ(イタリア)・エツセ・ピー・アー | 2,5−二置換3−アルキルチオフェンの調製方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9743820B2 (en) | 2010-02-26 | 2017-08-29 | Whirlpool Corporation | User interface for dishwashing cycle optimization |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4159986A (en) * | 1969-11-12 | 1979-07-03 | Roussel Uclaf | Novel thiophene-acetic acids |
GB1584120A (en) * | 1977-07-21 | 1981-02-04 | Sagami Chem Res | Process for the preparation of thiophene derivatives and thiophene derivatives obtained therethrough |
ES504690A0 (es) * | 1981-08-11 | 1982-05-16 | Madaus Cerafarm Lab | Procedimiento para la preparacion de acidos de 2-(3'-tienil)propionicos 5'-sustituidos |
FR2537138A1 (fr) * | 1982-12-03 | 1984-06-08 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives de l'acide 2-thiophene acetique |
FR2537137B1 (fr) * | 1982-12-03 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives de l'acide 2-thiophene acetique et produits intermediaires necessaires pour leur preparation |
ES8707505A2 (es) * | 1986-06-03 | 1987-08-01 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n.541.911 por procedimiento de obtencion de nuevos derivados de alfa-(alquilaminopropionil)-tiofeno sustituidos en el anillo tiofenico |
GB8609452D0 (en) * | 1986-04-17 | 1986-05-21 | Ici Plc | Fungicides |
-
1995
- 1995-06-16 IT IT95MI001297A patent/IT1276738B1/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-06-10 AT AT96109230T patent/ATE200081T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1996-06-14 CA CA002178992A patent/CA2178992C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-15 TW TW085107242A patent/TW383305B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-15 KR KR1019960022204A patent/KR970001342A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006508082A (ja) * | 2002-10-14 | 2006-03-09 | クラリアント・ライフ・サイエンス・モレキユールズ(イタリア)・エツセ・ピー・アー | 2,5−二置換3−アルキルチオフェンの調製方法 |
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IT1276738B1 (it) | 1997-11-03 |
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