TW383305B - Process for the preparation of alpha-methyl-2-thiopheneacetic acid derivatives - Google Patents

Description

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 7 ΙΓ 五、發明説明（1 ) 習知技藝 若干α -甲基-2-噻吩乙酸衍生物之製法為已知。所有已 知方法皆使用α-甲基-2-噻盼乙酸作為中間產物（Bull. Soc. Chen.法國1961, 1820頁；法國專利申請案2398068 號；加拿大專利1201442號）。該中間產物之製備顯示有某 些缺點，即，極費工又低產率之過程導致極昂貴或極危險 之反應物如氰化納。此外，與α -甲基-2-噻吩乙酸之最後 反應以得所欲衍生物並非選擇性，仍需要不希望的副產物 與產率降低之費工的最後分離。 發明之概述 頃發現一種α -甲基-2-噻吩乙酸衍生物之新穎製法，其 可克服習知技藝之缺點。 該衍生物具有通式（I) | 1 ίΗ3 R C k —CH C〇〇H /T\ 丨丨(I)

O (其中R為Cl至C5之烷基或芳基）

(其中RI及RII為氫或Cl至C4之烷基或鹵基或硝基或如CH3〇 ，（:H3-CH2-0之烷氧基。 衍生物之製法係藉下列步驟完成： a )將下式之化合物 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公兑） ^ Μ--裝------訂------点--ί (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 A ΙΓ 五、發明説明（2 (其中X為鹵基）在路Μ 士酸之存在下與具有式RC0C1或 (RC0)20之化合物反應以得化合物（II) R—C- 〇

-X (II) b)將化合物（II)與具有式（III)之化合物,111

；00RJ

CHn-CM (III)

Ncoor111 (其中RIII為Cl至C4之烷基及芳基而M為鹼金靥）反應K得 化合物（I A )

COOR

III IIο

-C—— COOR CH, (IA) , : 裝 訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印奴 c)化合物（IA)係用鹼皂化，隨後，其係用礦物酸處理M 得化合物（I)。 發明之詳细說明 依照本發明之甲基-2-噻吩乙酸衍生物之製法之特性 及優點從下列詳细說明將更加明白。 該衍生物具有通式（I) R—C-II 0

ch3I -CH——COOH (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公处） 5 Λ， Β1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) (其中R為Cl至C5之烷基或芳基）

(其中RI及RII為氫或C1至C4之烷基或鹵基或硝基或烷氧基 作為 CH30， ch3-ch2-o)° 依照本發明之衍生物（I)之製法使用起始化合物 s々x (其中X為鹵基，較佳為Br)，其為市面上可得之產物。 該起始產物係在路K 士酸如A1CA 3，ZuCil 2及8「3之存 在下與具有式RC0C1或（RC0)20之化合物（其中R具有上述意 義）反應。 具有式（I I)之化合物

〇 (其中R及X具有上述界定之意義）係K幾乎定量之產率自此 反應獲得。 具有式（II)之化合物為容易结晶之固體*因此，其容易 單離及鈍化。 一般使用之溶劑如二氯甲烷、二氮乙烷、二硫化碳等被 用於反應。 反應溫度並不重要，其範圍可為Ot：至所用溶劑之溫度 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公兑） ; ； 裝 訂.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 五、發明説明（4 ) 。較佳的是，反應溫度之範圍為30¾至50 °C。為了製備化 合物（I)，二烷基丙二酸甲酯之鹼性鹽（m)(較佳的是甲 基二乙基丙二酸甲酯，市面上可得者）係依照下式與化合 物（I I)反應： R——C—— COOR1" I -X + Μ—C—CH，

COOR

III

COOR

III R—C-II 〇 -C——CH-,

MX

COOR

III

II

III

IA 經濟部中央標隼局—工消費合作社印裝 (其中R及X具有上述界定之意義，M為選自Me，K及Li之鹼 金屬而RIII為Cl至C4之烷基或芳基）。 反應係在非質子性溶劑中進行，該溶劑選自二甲基甲醯 胺、二甲基乙基乙醯胺、二甲基亞碾、苯、甲苯、二甲苯 、二嗶烷、二甲氧乙烷、二乙二醇、二甲醚、三乙胺及三 丁胺。 反應可藉將二乙基丙二酸甲酯（III)之鹼性鹽加入化合 物（II)之溶液内，或逆向操作，即，將化合物（II)之溶液 加入二乙基丙二酸甲酯之鹼性鹽而實施。 反應溫度並不重要，其較佳在40與120°C之間作用。較 低溫度會將反應時間拖長。 自所述反應所得之化合物（IA)係藉與氫氧化納或氫氧化 鉀於水溶液内處理而皂化。 在皂化終止時，混合物係用礦物酸如鹽酸、硫酸等酸化 *獲得化合物（I )，其係依照習知技藝單離及純化。 -----^---^--參------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項苒填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公兑） 7 Λ五、發明説明（5 ) 須知，在皂化時，去羧化作用及依照下式之所欲產物之 形成亦會發生。

C-CH3 + 2〇Η· COOR1'1

COOR 111

C-CH3 COO* COO*

2ROH

+ HC03 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 依照本發明之方法較習知方法更容易、危險性更低且更 便宜，而且，其可形成具有較高純度之最終產物，因此， 其不需要特殊純化用於醫藥領域。 該方法特別可用來製備tiaprofenic酸（5 -苯甲醢基-α -甲基-2-噻吩乙酸），其為具有抗發炎及鎮痛活性之極重要 醫藥化合物。 下列實驗例被記載供例示性但非限制本發明之目的。 實施例1 5 -苯甲醯基-ct -甲基-2-噻吩乙酸之製備 將3.4201^苯甲醢基氯在10與201〇之間，緩慢加入3.250 Kg三氯化鋁於12Kg二氯甲烷内之懸浮液中。 在終止時*將混合物攪拌10分鐘，然後在〇與5C之間， 媛慢加人之3.600kg 2-溴噻吩。 將混合物在1 5 下攪拌1小時，然後將其澆入冰、水與 -----:---：--扣衣------IT------,,i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210X 297公兑） 8 五、發明説明（6 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氯化氫之混合物内。將有機相分離並乾煉濃縮，殘餘產物 係自第二丁醇结晶並乾煉。可得具有熔點為73-75 t：及 HPLC純度>993!:之5.500Kg 5-苯甲醯基-2-溴噻吩。其產率 等於 9 2 . 7 ：!：。 保持溫度在10與20t!之間*將260g二乙基丙二酸甲酯锾 慢加入54s氫化納在60%於600s二甲基甲醢胺内之懸浮液中 。在終止時，在20它下將混合物授拌2小時K完成二乙基 丙二酸甲納之形成。 媛慢加人分開製備溶解300g 5-苯甲醢基-2-溴噻吩於 600πΑ二甲基甲醢胺內之溶液，並.使溫度升至80t!。在终 止時，將反應混合物保持在此溫度下歷2小時Μ上。然後 將混合物冷卻在30¾並加人500g甲苯及1500g水。 將相分離，除去水相並用50〇BJl水洗滌有機相，再除去 水相。 將有機相乾燥濃縮而殘餘油係用500g甲醇處理。 將所得溶液回流加溫並加入500g 303!氫氧化納供皂化。 當加人完成時，將混合物保持回流歷1小時，然後將其蒸 餾以除去所有甲醇。 加入800g水及800g甲苯，而混合物係用硫酸酸化至pH 2-3 〇 除去水相，用水洗滌有櫬相，再除去水相。有櫬相被乾 煉真空濃縮而殘餘物係用1500g丙酮處理。然後，將50S異 丙胺加人丙酮溶液中。5-苯甲豳基- a-甲基-2-噻吩乙酸 之異丙胺之鹽沈澱並在0Ϊ：下被過漶及用丙酮仔细洗滌之。 --------II-- II. I—·—— H 一eJ 1 - ! i ------ I. , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 9 o63〇y5 Λ 1Γ 五、發明説明（7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 如 此 所 得 之 鹽 溶 解 於 1 000s去離子水中， 溶液係用去 色 碳 處 理 9 然 後 用 稀 釋 m 酸 酸化至 ρΗ3 ( ) 純 5- 苯 甲 醱 基 -a - 甲 基 -2 -噻吩乙酸沈澱且被過濾，用 水 仔 细 洗 滌 並 乾 燥 至 50¾ 〇 可得250s具 有下 列特性之白色 產 物 ： 當 量 純 度 99 .98¾ 9 HPLC 純 度 99 . 9¾ 實 施 例 2 除 了 使 用 甲 苯 來 取 代 二 甲 基甲醯 胺供 二乙 基丙二酸甲納 與 5- 苯 甲 醯 基 -2 -溴噻吩間之反應Μ外， 重複實施例1之程 序 0 可 得 具 有 與 實 施 例 1相同特性之產物。 實 施 例 3 除 實 施 二 乙 基 丙 二 酸 甲 納與5- 苯甲 醯基 -2 -溴噻盼間 之 反 懕 $ 將 二 乙 基 丙 二 酸 甲 納之溶 液加 入5 - 苯甲醯基-2- 溴 噻 吩 之 溶 液 内 以 外 9 重 複 實施例 1之程序< > 可 得 具 有 略 高 產 率 之 具 有 與實施 例1相同特性之產物。 實 施 例 4 除 —jy 粗 產 物 係 藉 下 面 方 法 純化Μ 外， 重複 實施例1之程序 在 皂 化 後 ， 產 物 係 藉 硫 酸 溶液之 處理 而沈 澱，然後再用 碳 酸 納 溶 液 溶 解 之 0 所 得 溶 液 係 用 甲 苯 萃 取 用活性 碳處 理及 最後用硫酸溶 液 處 理 0 可 得 一 具 有 良 好 品 質但非 完美 白色 之產物。 實 施 例 5 5- -乙 豳 基 -< y - .甲 基 -2 :-噻吩乙酸之製備 此 項 製 備 係 依 昭 /、、、 實 施 例 1所述之方法 ，使用乙醯氯來取 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公摄） 10 1 Π _ Γ π 「 Α7 〇 C) Ο 〇 u ^ Β7 五、發明説明（8 ) % 9 9 9 為 度 施純 實LC 量HP 等有 K具 氛物 醚產 甲得 苯所 代 之 —--------—裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ i線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐〉

Claims (1)

1. 1. 一種ct-甲基-2 -噻吩.乙酸衍生物之製法，該衍生物具 有通式（I) (I) (其中R為C1至C5之烷基或芳基） RI. (其中RI及RII為氫或C1至C4之烷基或鹵基或硝基或是甲氧 基或乙氧基， 衍生物之製法係藉下列步驟完成： a )將下式之化合物 -X (其中X為鹵基）在路Μ 士酸之存在下與具有式RC0C1或 (R C 0 ) 2 0之化合物反應Μ得化合物（I I) 、\吕 線 (請先閱讀背面之注意事項罗4寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R—C-II 0 (II) b )將化合物（I I)與具有式（I I I)之化合物,111 CH-3-CM ：00RJ (III) ：00R 工工工 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1

   1. 一種ct-甲基-2 -噻吩.乙酸衍生物之製法，該衍生物具 有通式（I) (I) (其中R為C1至C5之烷基或芳基） RI. (其中RI及RII為氫或C1至C4之烷基或鹵基或硝基或是甲氧 基或乙氧基， 衍生物之製法係藉下列步驟完成： a )將下式之化合物 -X (其中X為鹵基）在路Μ 士酸之存在下與具有式RC0C1或 (R C 0 ) 2 0之化合物反應Μ得化合物（I I) 、\吕 線 (請先閱讀背面之注意事項罗4寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R—C-II 0 (II) b )將化合物（I I)與具有式（I I I)之化合物,111 CH-3-CM ：00RJ (III) ：00R 工工工 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1

   A8 B8 ^_ 六、申請專利範圍 (其中RIII為Cl至C4之烷基及芳基而Μ為鹼金靥）反應K得 化合物（I A) - COOR1" 了 （IA) J—c——ch3 s | COOR1" c )化合物（I A )係用鹼皂化，隨後，其係用礦物酸處理以 得化合物（I)。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a)所用之該 路 K 士酸係選自 AilCil3，ZnCAz 及 BF3。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a)之反應係 於選自二氯甲烷、二氯乙烷及二硫化碳之溶劑內實施。 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a)之反應係 在溫度範圍為30至50 °C下赏施。 5. 如申請專利範圍第1項之方法*其中步驟b)之反應係 於選自二甲基甲醢胺、二甲基乙基乙_胺、二甲基亞碾、 苯、甲苯、二甲苯、二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇、二 甲醚、三乙胺及三丁胺之溶劑内實施。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟b)之反應係 在溫度範圍為40至1201C下實施。 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝"線-« ' * (請先閱讀背面之注意事項再从寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2