CZ296366B6 - Zpusob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horecnatých solí fludarabin-fosfátu a zpusob cistení k výrobe fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s cistotou nejméne 99,5 % - Google Patents
Zpusob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horecnatých solí fludarabin-fosfátu a zpusob cistení k výrobe fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s cistotou nejméne 99,5 % Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296366B6 CZ296366B6 CZ20002159A CZ20002159A CZ296366B6 CZ 296366 B6 CZ296366 B6 CZ 296366B6 CZ 20002159 A CZ20002159 A CZ 20002159A CZ 20002159 A CZ20002159 A CZ 20002159A CZ 296366 B6 CZ296366 B6 CZ 296366B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fludarabine phosphate
- sodium
- potassium
- calcium
- purity
- Prior art date
Links
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims abstract description 13
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 11
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 11
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 11
- 239000011591 potassium Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horecnatých solí fludarabin-fosfátu, které se mohou pouzívat jako meziprodukty k cistení fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s cistotou nejméne 99,5 %.
Description
Způsob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí fludarabinfosfátu a způsob čištění k výrobě fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s čistotou nejméně
99,5 %
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a hořečnatých solí fludarabin-fosfátu, které se mohou používat jako meziprodukty k čištění fludarabin-fosfátu a fluio darabin-fosfátu s čistotou nejméně 99,5 %.
Dosavadní stav techniky
Fludarabin-fosfát má „Intemational Nonproprietary Name“ (INN) 9-B-D-arabinofuranosyl-2fluroadenin-5-O-dihydrogenfosfát. První syntéza předstupně fludarabin-fosfátu, 9-B-D-arabinofuranosyl-2-fluroadeninu se popisuje v US 4 188 378. Tato látka vykazuje silné cytotoxické vlastnosti a byly vyrobeny její mnohé deriváty s cílem redukovat její vedlejší účinky. Ve spisu US 4 357 324 se popisuje 5-fosfát (prodrug), tedy fludarabin-fosfát a jeho výroba. V dalších 20 spisech, příkladně US 4 210 745, WO 91/08215 a WO 94/12514 se zveřejňují alternativní způsoby výroby.
V současné době používaný způsob výroby vychází z 9-B-D-arabinofuranosyl-2-fluroadeninu, který reaguje s trimethylfosfátem a fosforoxychloridem (fosforylace). Tyto edukty se uvedou k reakci a následně se krystalují z vody. Teplota 75 °C, používaná ke krystalizaci zničí část substance, protože fludarabin-fosfát je při této teplotě ve vodě termicky nestabilní. Nevýhodné je dále, že tato krystalizace známá podle stavu techniky vede jenom k malému zlepšení čistoty a způsob se může provádět jenom s násadami pod asi 1 kg, a to i pro technickou výrobu. Soli fludarabinu popsané DE 41 41 454 AI nejsou podle zjištění tohoto zdroje vyrobitelné. Při použi30 tí popsaných reakčních podmínek by došlo hlavně k odštěpení kyseliny fosforečné z molekuly.
V US 5 296 589 se ve sloupci 10, řádky 37-40 popisuje rozpustnost ve vodě sodné soli fludarabin-fosfátu (2-fluor-ara-adenosin-5-fosfát). Dále se ve sloupci 9, řádky 61-69 popisuje, že není možné čistit sůl krystalizaci z vody, protože tyto podmínky by vedly k rozkladu sloučeniny (viz také DE 195 43 052 AI, WO 92/0312 AI a US 5 506 352).
Úkolem předloženého vynálezu je dát k dispozici čisticí proces, který povede k výrazně zlepšené jakosti (čistotě) fludarabin-fosfátu a který by se mohl bez problémů používat i při velkoprovozních způsobech při množství převyšujícím 1 kilogram.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a hořečnatých solí 45 fludarabin-fosfátu, při kterém se fludarabin-fosfát suspenduje ve vodě, k tomuto roztoku se za míchání a při teplotách do 30 °C přidá roztok báze alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a tento roztok se pomalu vlije do acetonu o teplotě 45 až 55 °C, ochladí se a vypadlá sraženina se případně filtruje a případně vysuší a tak se popsaným způsobem vyrobí lithné, sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté soli fludarabinfosfátu a následně se uvolní minerální kyselinou.
Jako vhodné báze se použijí hydroxidy a uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, které jsou dobře rozpustné ve vodě; příkladně hydroxid lithný, sodný, draselný nebo vápenatý, uhličitan sodný nebo draselný.
-1 CZ 296366 B6
Jak bylo překvapivě objeveno, mohou se soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin fludarabin-fosfátu vyrábět jako stabilní, krystalické a dobře charakterizovatelné substance, které je možné čistit krystalizací. Ukázalo se, že se tyto soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin fludarabin-fosfátu mohou bez problémů izolovat, vydrží i skladování po delší dobu, aniž by vykazovaly nestabilitu. Obzvláště vhodné jsou lithné, sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté soli.
Zde se ukázalo být obzvláště výhodné, provádět tuto krystalizací z vody/acetonu. Tak se fludarabin-fosfát rozpustí přídavkem roztoku uhličitanu sodného nebo analogických bazických roztoků jiných prvků a tento vodný roztok se vysráží v acetonu. Příkladně se suspenduje 6,1 kg fludarabinfosfátu v 35 i vody, do toho se přidá 1,79 kg uhličitanu sodného rozpuštěného v 7,9 1 vody a tento roztok se pak vysráží ve 159 1 acetonu při teplotě 45-55 °C, s výhodou při teplotě 50 °C. Teplota nesmí v žádném případě přestoupit 60 °C, protože jinak dochází jako k vedlejší reakci k substituci fluoru hydroxylem, což je nežádoucí. Při ochlazení směsi zůstanou nefosfátované deriváty v roztoku, požadovaný produkt krystaluje.
Fludarabin-fosfátové soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin při rozpuštění ve vodě nevedou k silně kyselým roztokům, nýbrž k téměř neutrálním roztokům. Zpětná konverze těchto solí na volný fludarabin-fosfát se bez problémů provádí smícháním se silnou minerální kyselinou. Jako minerální kyseliny se používají příkladně kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná. Při uvolňování volné báze zůstávají násobně fosfátované vedlejší produkty v roztoku.
Nárokované soli fludarabin-fosfátu se mohou jako předstupně fludarabin-fosfátu bez problémů skladovat po delší dobu a v případě potřeby uvolnit účinnou látku.
Vynález se také týká fludarabin-fosfátu o čistotě nejméně 99,5 %. Podle stavu techniky by se mohla účinná látka získat v čistotě pouze asi 98,0 - 98,5 %. Obvyklým způsobem krystalizace, příkladně ve vodě, není možné přesáhnout stupeň čistoty 98,5 % a to ani tehdy, jestliže se stejná šarže krystaluje opakovaně. Problematická je tato obvyklá čisticí metoda tehdy, jestliže je doba potřebná pro zahřátí a filtraci příkladně vodného roztoku příliš dlouhá; jsou to doby 25 minut a více. V tomto případě dochází ke tvorbě různých znečisťujících látek, hmotám gumovitého charakteru, které se již krystalizací nedají odstranit.
Způsobem podle vynálezu je možné získat fludarabinfosfát o čistotě příkladně 99,5; 99,55; 99,6; 99,65; 99,7; 99,75; 99,8; 99,9; 99,95 % a to již tehdy, jestliže se fludarabin-fosfát čistí způsobem podle vynálezu jenom jednou. Je ale také možné pro jednu šarži fludarabin-fosfátu způsob dvakrát a vícekrát opakovat.
Následující příklady provedení mají vynález blíže vysvětlit.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dvojsodná sůl fludarabin-fosfátu
5,0 g fludarabin-fosfátu o čistotě 98,5 % se suspenduje ve 30 ml vody a míchá po dobu 3-5 minut. K této suspenzi se za míchání a při teplotě do 30 °C přidá 6,5 ml roztoku sody (18,5 hmotnostních %). Po ukončení přidávání se směs míchá 15 minut a následně se odfiltruje nerozpuštěný materiál. Takto získaný čirý roztok se pomalu vysráží v acetonu (teplota 50 °C). Domíchává se dvě hodiny a ochladí se. Vypadlá sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší; získá se 5,0 g dvojsodné soli fludarabin-fosfátu, 98 % teorie.
-2CZ 296366 B6
Teplota tání: 235 °C, čistota 98,5 %.
Analýza:
Vypočteno: pro C|0HnFNa2N5O7P x H2O (445, 20)
C 26,98; H 3,39; F 4,27; N 15,73; P 6,96; Na 10,33.
Nalezeno:
C 27,15; H 3,93; N 15,72; P 6,15; Na 9,65
IR(KBr): 3420, 3340, 3200,2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 a 980 cm*1.
NMR (D2O): 4,05-4,22 m (3H; H-4; oba H-5); 4,45-4,60 m (2H; H-2 a H-3); 6,2 d (1H; H-l); 8,45 s (1H; H-8).
Příklad 2
Uvolnění fludarabin-fosfátu z dvoj sodné soli
5,0 g dvojsodné soli fludarabin-fosfátu podle příkladu 1 se během 3-5 minut rozpustí v 35 ml vody. Roztok se filtruje, pomalu se smíchá s 5 ml kyseliny chlorovodíkové (37 %) a míchá se 1-2 hodiny. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se ledovou vodou a ethanolem a získá se 4,0 g fludarabin-fosfátu, 90 % teorie.
Teplota tání: 202-203 °C, čistota 99,6 %.
Analýza:
Vypočteno: pro C10H13FN5O7P (365, 21)
C 32,89; H 3,59; F 5,20; N 19,17; P 8,41;
Nalezeno:
C 32,81; H 3,65; N 19,03; P 8,41;
IR (KBr): 3443, 3326, 3123,2925,2950-2100, 1663, 1591, 1211, 1126 a 1050 cm’1.
NMR (DMSO): 3,94-3,99 m (1H; H-4); 4,06A14 m (3H; H-3; oba H-5); 4,14-4,18 m (1H; H-2); 5,4-6,1 široký (protony OH); 6,17 d (1H; H-l); 7,6-8,0 široký (protony NH); 8,14 s (1H; H-l) 911 široký (P-OH).
Příklad 3
Dvojlithná sůl fludarabin-fosfátu
10,0 g fludarabin-fosfátu o čistotě 97,4% se suspenduje v 70 ml vody v průběhu asi 5 minut a smíchá se s vodným roztokem hydroxidu lithného (10 %). Tento roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, následně se filtruje. Takto získaný čirý roztok se vysráží v 250 ml acetonu (při teplotě 50 °C) a domíchá se po dobu jedné hodiny. Vypadlá sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a získá se po vysušení 4,3 g dvojlithné soli fludarabin-fosfátu (90 % teorie).
-3CZ 296366 B6
Teplota tání: 240-260 °C, čistota 98,5 %.
Analýza:
Vypočteno: pro CioHnFLŮNsOyP x 3 H2O (431,12)
C 27,86; H 3,98; F 4,41; N 16,25; P 7,18; Li 3,22.
Nalezeno:
C 27,15; H 3,86; N 15,76; P 6,72; Li 3,05.
NMR (D2O): 4,05-4,22 m (H-4; H-5); 4,45-4,55 m (H-2 a H-3); 6,25 d (H-l); 8,50 s (H-8).
Uvolnění podle příkladu 2 poskytne fludarabin-fosfát o čistotě 99,85 %.
Příklad 4
Dvojdraselná sůl fludarabin-fosfátu
5,0 g fludarabin-fosfátu o čistotě 96,1 % se rozpustí ve 30 ml vody; k tomuto roztoku se při teplotě do 30 °C přidá 6,5 ml roztoku uhličitanu draselného (18,5 hmotnostních %). Míchá se ještě 15 minut, potom se odfiltruje nerozpuštěný materiál. Takto získaný čirý roztok se vysráží v acetonu při teplotě 50 °C, ochladí se na teplotu místnosti a dvě hodiny se domíchává. Vypadlá sraženina se odfiltruje a dvakrát promyje acetonem. Získá se 4,5 g dvojdraselné soli fludarabin-fosfátu.
Teplota tání: 220-230 °C, čistota 98,55 %.
IR(KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 a 980 cm'1.
NMR (D2O): 4,0-4,2 m (H-4; H-5); 4,4-4,60 m (H-2 a H-3); 6,25 d (H-l); 8,5 s (H-8).
Uvolnění podle příkladu 2 poskytne fludarabin-fosfát o čistotě 99,80 %.
Příklad 5
Hořečnatá sůl fludarabin-fosfátu
10,0 g fludarabin-fosfátu o čistotě 97,5 % se suspenduje v 100 ml vody v průběhu asi 5 minut; k tomuto roztoku se přidá oxid hořečnatý. Směs se domíchává 1 hodinu při teplotě místnosti, následně se filtruje. Čirý roztok se vysráží v 200 ml acetonu, domíchá se po dobu jedné hodiny a krystalizát se oddělí filtrací. Získá se 10 g hořečnaté soli fludarabin-fosfátu (95 % teorie).
Teplota tání: 260 °C, čistota 98,45 %.
Analýza:
Vypočteno: pro CtoHnFMgNjCbP x 2 H2O (423,525)
C 28,36; H 3,57; F 4,49; N 16,54; P 7,31; Mg 5,74.
-4CZ 296366 B6
Nalezeno:
C 27,99; H 3,92; N 16,38; Mg 5,54.
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 a 980 cm'.
NMR (D2O): 4,0-4,2 m (H-4; H-5); 4,5-4,60 m (H-2 a H-3); 6,2 d (H-l); 8,4 s (H-8).
Uvolnění podle příkladu 2 poskytne fludarabin-fosfát o čistotě 99,5<5 %.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Způsob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a hořečnatých solí fludarabinfosfátu, vyznačující se tím, že se fludarabin-fosfát rozpustí ve vodě, k tomuto roztoku se za míchání a při teplotách do 30 °C přidá roztok báze alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a tento roztok se vysráží v acetonu o teplotě 45 až 55 °C, ochladí se a vypadlá sraženina se případně filtruje a případně vysuší.
2. Způsob výroby fludarabin-fosfátu, vyznačující se tím, že se vyrobí lithné, sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté soli podle nároku 1 a následně se uvolní minerální kyselinou.
3. Způsob výroby fludarabin-fosfátu, vyznačující se tím, že se vyrobí lithné, sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté soli ve formě stabilní při skladování podle nároku 1 a následně se uvolní minerální kyselinou.
4. Způsob čištění fludarabin-fosfátu, vyznačující se tím, že se surový fludarabinfosfát rozpustí ve vodě, k tomuto roztoku se za míchání a při teplotách do 30 °C přidá roztok báze alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a tento roztok se pomalu vysráží v acetonu o teplotě 45 až 55 °C, ochladí se a vypadlá sraženina se filtruje a případně vysuší a získá se ve formě stabilní při skladování jako lithné, sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté soli a následně se tato forma stabilní při skladování rozpustí ve vodě a okyselí se minerální kyselinou a vypadlá sraženina se odfiltruje a vysuší.
5. Fludarabin fosfát o čistotě nejméně 99,5 %.
6. Fludarabin fosfát o čistotě vyšší než 99,55 %.
7. Fludarabin fosfát o čistotě vyšší než 99,6 %.
8. Fludarabin fosfát o čistotě vyšší než 99,7 %.
9. Fludarabin fosfát o čistotě vyšší než 99,8 %.
10. Fludarabin fosfát o čistotě vyšší než 99,85 %.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19756289 | 1997-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002159A3 CZ20002159A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ296366B6 true CZ296366B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=7852365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002159A CZ296366B6 (cs) | 1997-12-11 | 1998-11-30 | Zpusob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horecnatých solí fludarabin-fosfátu a zpusob cistení k výrobe fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s cistotou nejméne 99,5 % |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6046322A (cs) |
| EP (1) | EP1047704B2 (cs) |
| JP (2) | JP4261051B2 (cs) |
| KR (2) | KR100532898B1 (cs) |
| AT (2) | ATE231880T1 (cs) |
| AU (1) | AU739574B2 (cs) |
| CA (1) | CA2313486A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296366B6 (cs) |
| DE (2) | DE29825173U1 (cs) |
| DK (1) | DK1047704T4 (cs) |
| ES (1) | ES2190136T5 (cs) |
| HU (1) | HU226997B1 (cs) |
| IL (1) | IL136283A (cs) |
| NO (1) | NO315324B1 (cs) |
| PL (1) | PL195712B1 (cs) |
| SI (1) | SI1047704T2 (cs) |
| SK (1) | SK283475B6 (cs) |
| TW (1) | TW424093B (cs) |
| WO (1) | WO1999029710A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9811338B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226997B1 (en) | 1997-12-11 | 2010-04-28 | Alcafleu Man Gmbh & Co Kg | Method for producing lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts of fludarabin phosphate purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99,5% pure |
| KR100381930B1 (ko) * | 2000-03-16 | 2003-04-26 | (주)바이오니아 | 유전자 변형 농산물 검출방법 및 검출용 프라이머 |
| CA2469491A1 (en) | 2001-12-12 | 2003-06-19 | Kerrie Setiawan | Composition for viral preservation |
| DE10164510A1 (de) * | 2001-12-20 | 2003-07-10 | Schering Ag | Orale Fludara reinst Formulierung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffes |
| AU2003231834A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Sicor Inc. | Aqueous fludarabine phosphate composition |
| EP1464708A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-06 | Pro. Bio. Sint. S.p.A. | A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2-fluoroadenine |
| US7698201B2 (en) * | 2006-09-14 | 2010-04-13 | The Prudential Insurance Company Of America | Financial instrument utilizing an optional benefit election |
| CN103040855B (zh) * | 2012-12-28 | 2014-05-14 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法 |
| EP3342778B1 (en) * | 2015-08-28 | 2022-01-12 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of fludarabine phosphat, preparation method therefor, and application thereof |
| CN109265505A (zh) * | 2018-09-12 | 2019-01-25 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种磷酸氟达拉滨异构体杂质的合成方法 |
| WO2025038371A1 (en) * | 2023-08-11 | 2025-02-20 | Purdue Research Foundation | Salt-loaded solid lipid nanoparticles loaded with an active agent |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE756704A (fr) | 1969-09-26 | 1971-03-01 | Parke Davis & Co | Procede de production du 5'-phosphate de 9-(beta-d- arabinofuranosyl) adenine et de ses sels |
| US4210745A (en) * | 1978-01-04 | 1980-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| US4188378A (en) * | 1978-01-04 | 1980-02-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Anticancer and antiviral activity of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| US4357324A (en) * | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| DE3323621A1 (de) | 1982-07-08 | 1984-03-01 | Yamasa Shoyu K.K., Choshi, Chiba | Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tier |
| US5110919A (en) | 1989-12-04 | 1992-05-05 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates |
| WO1992000312A1 (en) * | 1990-06-27 | 1992-01-09 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 9-beta-d-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine 5'-phosphate |
| US5602246A (en) | 1992-11-25 | 1997-02-11 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine |
| FR2701027B1 (fr) * | 1993-02-01 | 1997-07-18 | Warner Lambert Co | Procede de synthese ameliore du 9-(beta-d-arabinofuranosyl)adenine 5'-phosphate. |
| DE19543052A1 (de) * | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren |
| IT1276126B1 (it) | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazine di 9-((2-idrossietossi)metil) guanina |
| HU226997B1 (en) | 1997-12-11 | 2010-04-28 | Alcafleu Man Gmbh & Co Kg | Method for producing lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts of fludarabin phosphate purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99,5% pure |
| US6174873B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-01-16 | Supergen, Inc. | Oral administration of adenosine analogs |
-
1998
- 1998-11-30 HU HU0100169A patent/HU226997B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 JP JP2000524302A patent/JP4261051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-30 DK DK98965703T patent/DK1047704T4/da active
- 1998-11-30 KR KR10-2000-7006262A patent/KR100532898B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-30 CZ CZ20002159A patent/CZ296366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 IL IL136283A patent/IL136283A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 KR KR1020057012396A patent/KR20050085937A/ko not_active Ceased
- 1998-11-30 PL PL98341659A patent/PL195712B1/pl unknown
- 1998-11-30 DE DE29825173U patent/DE29825173U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 DE DE59807096T patent/DE59807096D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 CA CA002313486A patent/CA2313486A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-30 WO PCT/EP1998/007651 patent/WO1999029710A2/de active IP Right Grant
- 1998-11-30 ES ES98965703T patent/ES2190136T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 EP EP98965703A patent/EP1047704B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 SK SK887-2000A patent/SK283475B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 AU AU21550/99A patent/AU739574B2/en not_active Ceased
- 1998-11-30 SI SI9830374T patent/SI1047704T2/sl unknown
- 1998-11-30 AT AT98965703T patent/ATE231880T1/de active
- 1998-12-10 US US09/208,587 patent/US6046322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 ZA ZA9811338A patent/ZA9811338B/xx unknown
- 1998-12-10 TW TW087120530A patent/TW424093B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-23 US US09/471,040 patent/US7547776B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-09 NO NO20002962A patent/NO315324B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-14 AT AT0048105U patent/AT8617U1/de not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-27 JP JP2008276079A patent/JP2009040797A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009040797A (ja) | リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも９９．５％の純度を有するリン酸フルダラビン | |
| US4743693A (en) | Process for the preparation of a stable modification of torasemide | |
| CA2000937C (en) | Preparation of riboflavin-5'-phosphate (5'-fmn) and its sodium salt, and of riboflavin-4',5'-cyclophosphoric acid ester chloride as an intermediate | |
| KR100375957B1 (ko) | D4t 동질이상 i 형의 제조방법 | |
| JPH0616617A (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| EP3856732A1 (en) | Process and salts for the preparation of 2,5-furandicarboxylic acid | |
| JPH03240793A (ja) | アンフォテリシンｂの精製方法および組成物 | |
| US3705150A (en) | Process for the preparation of 21-deoxy - 21-n-(n'-methylpiperazinyl)-prednisolone and salts thereof | |
| EP0007689B1 (en) | Production of sodium cephamandole derivatives | |
| MXPA00004877A (en) | Method for producing fludarabin phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99.5%pure | |
| US2891051A (en) | Adducts of salts of novobiocin | |
| US4263454A (en) | Lithium ribonate, lithium arabonate and the preparation and purification of these salts | |
| KR790001108B1 (ko) | 니트로소 요소 유도체의 신규제조법 | |
| PL128735B1 (en) | Method of obtaining erythromycin stearate of increased purity | |
| EP1871751A1 (en) | Preparing salts of dihydroxychlorotriazine | |
| HU179752B (hu) | Eljárás S-metil-metionin-szulfóniumkloríd előállítására | |
| HK1033831B (en) | Method for producing fludarabin phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99.5% pure | |
| HK1003435B (en) | D4t polymorphic form i process | |
| JPH0225483A (ja) | ２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸三水和物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131130 |