CZ296366B6 - Zpusob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horecnatých solí fludarabin-fosfátu a zpusob cistení k výrobe fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s cistotou nejméne 99,5 % - Google Patents
Zpusob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horecnatých solí fludarabin-fosfátu a zpusob cistení k výrobe fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s cistotou nejméne 99,5 % Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296366B6 CZ296366B6 CZ20002159A CZ20002159A CZ296366B6 CZ 296366 B6 CZ296366 B6 CZ 296366B6 CZ 20002159 A CZ20002159 A CZ 20002159A CZ 20002159 A CZ20002159 A CZ 20002159A CZ 296366 B6 CZ296366 B6 CZ 296366B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fludarabine phosphate
- sodium
- potassium
- calcium
- purity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horecnatých solí fludarabin-fosfátu, které se mohou pouzívat jako meziprodukty k cistení fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s cistotou nejméne 99,5 %.
Description
Způsob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horečnatých solí fludarabinfosfátu a způsob čištění k výrobě fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s čistotou nejméně
99,5 %
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a hořečnatých solí fludarabin-fosfátu, které se mohou používat jako meziprodukty k čištění fludarabin-fosfátu a fluio darabin-fosfátu s čistotou nejméně 99,5 %.
Dosavadní stav techniky
Fludarabin-fosfát má „Intemational Nonproprietary Name“ (INN) 9-B-D-arabinofuranosyl-2fluroadenin-5-O-dihydrogenfosfát. První syntéza předstupně fludarabin-fosfátu, 9-B-D-arabinofuranosyl-2-fluroadeninu se popisuje v US 4 188 378. Tato látka vykazuje silné cytotoxické vlastnosti a byly vyrobeny její mnohé deriváty s cílem redukovat její vedlejší účinky. Ve spisu US 4 357 324 se popisuje 5-fosfát (prodrug), tedy fludarabin-fosfát a jeho výroba. V dalších 20 spisech, příkladně US 4 210 745, WO 91/08215 a WO 94/12514 se zveřejňují alternativní způsoby výroby.
V současné době používaný způsob výroby vychází z 9-B-D-arabinofuranosyl-2-fluroadeninu, který reaguje s trimethylfosfátem a fosforoxychloridem (fosforylace). Tyto edukty se uvedou k reakci a následně se krystalují z vody. Teplota 75 °C, používaná ke krystalizaci zničí část substance, protože fludarabin-fosfát je při této teplotě ve vodě termicky nestabilní. Nevýhodné je dále, že tato krystalizace známá podle stavu techniky vede jenom k malému zlepšení čistoty a způsob se může provádět jenom s násadami pod asi 1 kg, a to i pro technickou výrobu. Soli fludarabinu popsané DE 41 41 454 AI nejsou podle zjištění tohoto zdroje vyrobitelné. Při použi30 tí popsaných reakčních podmínek by došlo hlavně k odštěpení kyseliny fosforečné z molekuly.
V US 5 296 589 se ve sloupci 10, řádky 37-40 popisuje rozpustnost ve vodě sodné soli fludarabin-fosfátu (2-fluor-ara-adenosin-5-fosfát). Dále se ve sloupci 9, řádky 61-69 popisuje, že není možné čistit sůl krystalizaci z vody, protože tyto podmínky by vedly k rozkladu sloučeniny (viz také DE 195 43 052 AI, WO 92/0312 AI a US 5 506 352).
Úkolem předloženého vynálezu je dát k dispozici čisticí proces, který povede k výrazně zlepšené jakosti (čistotě) fludarabin-fosfátu a který by se mohl bez problémů používat i při velkoprovozních způsobech při množství převyšujícím 1 kilogram.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a hořečnatých solí 45 fludarabin-fosfátu, při kterém se fludarabin-fosfát suspenduje ve vodě, k tomuto roztoku se za míchání a při teplotách do 30 °C přidá roztok báze alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a tento roztok se pomalu vlije do acetonu o teplotě 45 až 55 °C, ochladí se a vypadlá sraženina se případně filtruje a případně vysuší a tak se popsaným způsobem vyrobí lithné, sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté soli fludarabinfosfátu a následně se uvolní minerální kyselinou.
Jako vhodné báze se použijí hydroxidy a uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, které jsou dobře rozpustné ve vodě; příkladně hydroxid lithný, sodný, draselný nebo vápenatý, uhličitan sodný nebo draselný.
-1 CZ 296366 B6
Jak bylo překvapivě objeveno, mohou se soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin fludarabin-fosfátu vyrábět jako stabilní, krystalické a dobře charakterizovatelné substance, které je možné čistit krystalizací. Ukázalo se, že se tyto soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin fludarabin-fosfátu mohou bez problémů izolovat, vydrží i skladování po delší dobu, aniž by vykazovaly nestabilitu. Obzvláště vhodné jsou lithné, sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté soli.
Zde se ukázalo být obzvláště výhodné, provádět tuto krystalizací z vody/acetonu. Tak se fludarabin-fosfát rozpustí přídavkem roztoku uhličitanu sodného nebo analogických bazických roztoků jiných prvků a tento vodný roztok se vysráží v acetonu. Příkladně se suspenduje 6,1 kg fludarabinfosfátu v 35 i vody, do toho se přidá 1,79 kg uhličitanu sodného rozpuštěného v 7,9 1 vody a tento roztok se pak vysráží ve 159 1 acetonu při teplotě 45-55 °C, s výhodou při teplotě 50 °C. Teplota nesmí v žádném případě přestoupit 60 °C, protože jinak dochází jako k vedlejší reakci k substituci fluoru hydroxylem, což je nežádoucí. Při ochlazení směsi zůstanou nefosfátované deriváty v roztoku, požadovaný produkt krystaluje.
Fludarabin-fosfátové soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin při rozpuštění ve vodě nevedou k silně kyselým roztokům, nýbrž k téměř neutrálním roztokům. Zpětná konverze těchto solí na volný fludarabin-fosfát se bez problémů provádí smícháním se silnou minerální kyselinou. Jako minerální kyseliny se používají příkladně kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná. Při uvolňování volné báze zůstávají násobně fosfátované vedlejší produkty v roztoku.
Nárokované soli fludarabin-fosfátu se mohou jako předstupně fludarabin-fosfátu bez problémů skladovat po delší dobu a v případě potřeby uvolnit účinnou látku.
Vynález se také týká fludarabin-fosfátu o čistotě nejméně 99,5 %. Podle stavu techniky by se mohla účinná látka získat v čistotě pouze asi 98,0 - 98,5 %. Obvyklým způsobem krystalizace, příkladně ve vodě, není možné přesáhnout stupeň čistoty 98,5 % a to ani tehdy, jestliže se stejná šarže krystaluje opakovaně. Problematická je tato obvyklá čisticí metoda tehdy, jestliže je doba potřebná pro zahřátí a filtraci příkladně vodného roztoku příliš dlouhá; jsou to doby 25 minut a více. V tomto případě dochází ke tvorbě různých znečisťujících látek, hmotám gumovitého charakteru, které se již krystalizací nedají odstranit.
Způsobem podle vynálezu je možné získat fludarabinfosfát o čistotě příkladně 99,5; 99,55; 99,6; 99,65; 99,7; 99,75; 99,8; 99,9; 99,95 % a to již tehdy, jestliže se fludarabin-fosfát čistí způsobem podle vynálezu jenom jednou. Je ale také možné pro jednu šarži fludarabin-fosfátu způsob dvakrát a vícekrát opakovat.
Následující příklady provedení mají vynález blíže vysvětlit.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dvojsodná sůl fludarabin-fosfátu
5,0 g fludarabin-fosfátu o čistotě 98,5 % se suspenduje ve 30 ml vody a míchá po dobu 3-5 minut. K této suspenzi se za míchání a při teplotě do 30 °C přidá 6,5 ml roztoku sody (18,5 hmotnostních %). Po ukončení přidávání se směs míchá 15 minut a následně se odfiltruje nerozpuštěný materiál. Takto získaný čirý roztok se pomalu vysráží v acetonu (teplota 50 °C). Domíchává se dvě hodiny a ochladí se. Vypadlá sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší; získá se 5,0 g dvojsodné soli fludarabin-fosfátu, 98 % teorie.
-2CZ 296366 B6
Teplota tání: 235 °C, čistota 98,5 %.
Analýza:
Vypočteno: pro C|0HnFNa2N5O7P x H2O (445, 20)
C 26,98; H 3,39; F 4,27; N 15,73; P 6,96; Na 10,33.
Nalezeno:
C 27,15; H 3,93; N 15,72; P 6,15; Na 9,65
IR(KBr): 3420, 3340, 3200,2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 a 980 cm*1.
NMR (D2O): 4,05-4,22 m (3H; H-4; oba H-5); 4,45-4,60 m (2H; H-2 a H-3); 6,2 d (1H; H-l); 8,45 s (1H; H-8).
Příklad 2
Uvolnění fludarabin-fosfátu z dvoj sodné soli
5,0 g dvojsodné soli fludarabin-fosfátu podle příkladu 1 se během 3-5 minut rozpustí v 35 ml vody. Roztok se filtruje, pomalu se smíchá s 5 ml kyseliny chlorovodíkové (37 %) a míchá se 1-2 hodiny. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se ledovou vodou a ethanolem a získá se 4,0 g fludarabin-fosfátu, 90 % teorie.
Teplota tání: 202-203 °C, čistota 99,6 %.
Analýza:
Vypočteno: pro C10H13FN5O7P (365, 21)
C 32,89; H 3,59; F 5,20; N 19,17; P 8,41;
Nalezeno:
C 32,81; H 3,65; N 19,03; P 8,41;
IR (KBr): 3443, 3326, 3123,2925,2950-2100, 1663, 1591, 1211, 1126 a 1050 cm’1.
NMR (DMSO): 3,94-3,99 m (1H; H-4); 4,06A14 m (3H; H-3; oba H-5); 4,14-4,18 m (1H; H-2); 5,4-6,1 široký (protony OH); 6,17 d (1H; H-l); 7,6-8,0 široký (protony NH); 8,14 s (1H; H-l) 911 široký (P-OH).
Příklad 3
Dvojlithná sůl fludarabin-fosfátu
10,0 g fludarabin-fosfátu o čistotě 97,4% se suspenduje v 70 ml vody v průběhu asi 5 minut a smíchá se s vodným roztokem hydroxidu lithného (10 %). Tento roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, následně se filtruje. Takto získaný čirý roztok se vysráží v 250 ml acetonu (při teplotě 50 °C) a domíchá se po dobu jedné hodiny. Vypadlá sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a získá se po vysušení 4,3 g dvojlithné soli fludarabin-fosfátu (90 % teorie).
-3CZ 296366 B6
Teplota tání: 240-260 °C, čistota 98,5 %.
Analýza:
Vypočteno: pro CioHnFLŮNsOyP x 3 H2O (431,12)
C 27,86; H 3,98; F 4,41; N 16,25; P 7,18; Li 3,22.
Nalezeno:
C 27,15; H 3,86; N 15,76; P 6,72; Li 3,05.
NMR (D2O): 4,05-4,22 m (H-4; H-5); 4,45-4,55 m (H-2 a H-3); 6,25 d (H-l); 8,50 s (H-8).
Uvolnění podle příkladu 2 poskytne fludarabin-fosfát o čistotě 99,85 %.
Příklad 4
Dvojdraselná sůl fludarabin-fosfátu
5,0 g fludarabin-fosfátu o čistotě 96,1 % se rozpustí ve 30 ml vody; k tomuto roztoku se při teplotě do 30 °C přidá 6,5 ml roztoku uhličitanu draselného (18,5 hmotnostních %). Míchá se ještě 15 minut, potom se odfiltruje nerozpuštěný materiál. Takto získaný čirý roztok se vysráží v acetonu při teplotě 50 °C, ochladí se na teplotu místnosti a dvě hodiny se domíchává. Vypadlá sraženina se odfiltruje a dvakrát promyje acetonem. Získá se 4,5 g dvojdraselné soli fludarabin-fosfátu.
Teplota tání: 220-230 °C, čistota 98,55 %.
IR(KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 a 980 cm'1.
NMR (D2O): 4,0-4,2 m (H-4; H-5); 4,4-4,60 m (H-2 a H-3); 6,25 d (H-l); 8,5 s (H-8).
Uvolnění podle příkladu 2 poskytne fludarabin-fosfát o čistotě 99,80 %.
Příklad 5
Hořečnatá sůl fludarabin-fosfátu
10,0 g fludarabin-fosfátu o čistotě 97,5 % se suspenduje v 100 ml vody v průběhu asi 5 minut; k tomuto roztoku se přidá oxid hořečnatý. Směs se domíchává 1 hodinu při teplotě místnosti, následně se filtruje. Čirý roztok se vysráží v 200 ml acetonu, domíchá se po dobu jedné hodiny a krystalizát se oddělí filtrací. Získá se 10 g hořečnaté soli fludarabin-fosfátu (95 % teorie).
Teplota tání: 260 °C, čistota 98,45 %.
Analýza:
Vypočteno: pro CtoHnFMgNjCbP x 2 H2O (423,525)
C 28,36; H 3,57; F 4,49; N 16,54; P 7,31; Mg 5,74.
-4CZ 296366 B6
Nalezeno:
C 27,99; H 3,92; N 16,38; Mg 5,54.
IR (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390, 1210, 1100 a 980 cm'.
NMR (D2O): 4,0-4,2 m (H-4; H-5); 4,5-4,60 m (H-2 a H-3); 6,2 d (H-l); 8,4 s (H-8).
Uvolnění podle příkladu 2 poskytne fludarabin-fosfát o čistotě 99,5<5 %.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Způsob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a hořečnatých solí fludarabinfosfátu, vyznačující se tím, že se fludarabin-fosfát rozpustí ve vodě, k tomuto roztoku se za míchání a při teplotách do 30 °C přidá roztok báze alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a tento roztok se vysráží v acetonu o teplotě 45 až 55 °C, ochladí se a vypadlá sraženina se případně filtruje a případně vysuší.
2. Způsob výroby fludarabin-fosfátu, vyznačující se tím, že se vyrobí lithné, sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté soli podle nároku 1 a následně se uvolní minerální kyselinou.
3. Způsob výroby fludarabin-fosfátu, vyznačující se tím, že se vyrobí lithné, sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté soli ve formě stabilní při skladování podle nároku 1 a následně se uvolní minerální kyselinou.
4. Způsob čištění fludarabin-fosfátu, vyznačující se tím, že se surový fludarabinfosfát rozpustí ve vodě, k tomuto roztoku se za míchání a při teplotách do 30 °C přidá roztok báze alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a tento roztok se pomalu vysráží v acetonu o teplotě 45 až 55 °C, ochladí se a vypadlá sraženina se filtruje a případně vysuší a získá se ve formě stabilní při skladování jako lithné, sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté soli a následně se tato forma stabilní při skladování rozpustí ve vodě a okyselí se minerální kyselinou a vypadlá sraženina se odfiltruje a vysuší.
5. Fludarabin fosfát o čistotě nejméně 99,5 %.
6. Fludarabin fosfát o čistotě vyšší než 99,55 %.
7. Fludarabin fosfát o čistotě vyšší než 99,6 %.
8. Fludarabin fosfát o čistotě vyšší než 99,7 %.
9. Fludarabin fosfát o čistotě vyšší než 99,8 %.
10. Fludarabin fosfát o čistotě vyšší než 99,85 %.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19756289 | 1997-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002159A3 CZ20002159A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ296366B6 true CZ296366B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=7852365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002159A CZ296366B6 (cs) | 1997-12-11 | 1998-11-30 | Zpusob výroby lithných, sodných, draselných, vápenatých a horecnatých solí fludarabin-fosfátu a zpusob cistení k výrobe fludarabin-fosfátu a fludarabin-fosfát s cistotou nejméne 99,5 % |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6046322A (cs) |
| EP (1) | EP1047704B2 (cs) |
| JP (2) | JP4261051B2 (cs) |
| KR (2) | KR20050085937A (cs) |
| AT (2) | ATE231880T1 (cs) |
| AU (1) | AU739574B2 (cs) |
| CA (1) | CA2313486A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296366B6 (cs) |
| DE (2) | DE59807096D1 (cs) |
| DK (1) | DK1047704T4 (cs) |
| ES (1) | ES2190136T5 (cs) |
| HK (1) | HK1033831A1 (cs) |
| HU (1) | HU226997B1 (cs) |
| IL (1) | IL136283A (cs) |
| NO (1) | NO315324B1 (cs) |
| PL (1) | PL195712B1 (cs) |
| SI (1) | SI1047704T2 (cs) |
| SK (1) | SK283475B6 (cs) |
| TW (1) | TW424093B (cs) |
| WO (1) | WO1999029710A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9811338B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59807096D1 (de) | 1997-12-11 | 2003-03-06 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat-lithium-, natrium-, kalium-, calcium- und magnesium-salzen, reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat und fludarabin-phosphat mit mindestens 99,5 %iger reinheit |
| KR100381930B1 (ko) * | 2000-03-16 | 2003-04-26 | (주)바이오니아 | 유전자 변형 농산물 검출방법 및 검출용 프라이머 |
| EP1453536A4 (en) | 2001-12-12 | 2009-08-26 | Mayne Pharma Int Pty Ltd | COMPOSITION FOR PRESERVING VIRUSES |
| DE10164510A1 (de) * | 2001-12-20 | 2003-07-10 | Schering Ag | Orale Fludara reinst Formulierung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffes |
| AU2003231834A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Sicor Inc. | Aqueous fludarabine phosphate composition |
| EP1464708A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-06 | Pro. Bio. Sint. S.p.A. | A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2-fluoroadenine |
| US7698201B2 (en) * | 2006-09-14 | 2010-04-13 | The Prudential Insurance Company Of America | Financial instrument utilizing an optional benefit election |
| CN103040855B (zh) * | 2012-12-28 | 2014-05-14 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法 |
| US10669302B2 (en) * | 2015-08-28 | 2020-06-02 | Zhejianf Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of fludarabine phosphate, preparation method therefor, and application thereof |
| CN109265505A (zh) * | 2018-09-12 | 2019-01-25 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种磷酸氟达拉滨异构体杂质的合成方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE756704A (fr) * | 1969-09-26 | 1971-03-01 | Parke Davis & Co | Procede de production du 5'-phosphate de 9-(beta-d- arabinofuranosyl) adenine et de ses sels |
| US4188378A (en) * | 1978-01-04 | 1980-02-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Anticancer and antiviral activity of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| US4210745A (en) * | 1978-01-04 | 1980-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| US4357324A (en) * | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| DE3323621A1 (de) | 1982-07-08 | 1984-03-01 | Yamasa Shoyu K.K., Choshi, Chiba | Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tier |
| US5110919A (en) * | 1989-12-04 | 1992-05-05 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates |
| JPH0678352B2 (ja) * | 1990-06-27 | 1994-10-05 | アシュ スチーブンス，インコーポレイテッド | ９―ベータ―ｄ―アラビノフラノシル―２―フルオロアデニン ５’―ホスフェートの製造法 |
| US5602246A (en) | 1992-11-25 | 1997-02-11 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine |
| FR2701027B1 (fr) * | 1993-02-01 | 1997-07-18 | Warner Lambert Co | Procede de synthese ameliore du 9-(beta-d-arabinofuranosyl)adenine 5'-phosphate. |
| DE19543052A1 (de) * | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren |
| IT1276126B1 (it) | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazine di 9-((2-idrossietossi)metil) guanina |
| DE59807096D1 (de) | 1997-12-11 | 2003-03-06 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat-lithium-, natrium-, kalium-, calcium- und magnesium-salzen, reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat und fludarabin-phosphat mit mindestens 99,5 %iger reinheit |
| US6174873B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-01-16 | Supergen, Inc. | Oral administration of adenosine analogs |
-
1998
- 1998-11-30 DE DE59807096T patent/DE59807096D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 DE DE29825173U patent/DE29825173U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 SI SI9830374T patent/SI1047704T2/sl unknown
- 1998-11-30 SK SK887-2000A patent/SK283475B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 KR KR1020057012396A patent/KR20050085937A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-30 DK DK98965703T patent/DK1047704T4/da active
- 1998-11-30 IL IL136283A patent/IL136283A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 CA CA002313486A patent/CA2313486A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-30 KR KR10-2000-7006262A patent/KR100532898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 WO PCT/EP1998/007651 patent/WO1999029710A2/de active IP Right Grant
- 1998-11-30 PL PL98341659A patent/PL195712B1/pl unknown
- 1998-11-30 JP JP2000524302A patent/JP4261051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-30 AT AT98965703T patent/ATE231880T1/de active
- 1998-11-30 AU AU21550/99A patent/AU739574B2/en not_active Ceased
- 1998-11-30 HU HU0100169A patent/HU226997B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 EP EP98965703A patent/EP1047704B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 ES ES98965703T patent/ES2190136T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 CZ CZ20002159A patent/CZ296366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 US US09/208,587 patent/US6046322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 ZA ZA9811338A patent/ZA9811338B/xx unknown
- 1998-12-10 TW TW087120530A patent/TW424093B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-23 US US09/471,040 patent/US7547776B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-09 NO NO20002962A patent/NO315324B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-02 HK HK01103119A patent/HK1033831A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-14 AT AT0048105U patent/AT8617U1/de not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-27 JP JP2008276079A patent/JP2009040797A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009040797A (ja) | リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも９９．５％の純度を有するリン酸フルダラビン | |
| JPH0643400B2 (ja) | トラセミドの安定な変態の製法 | |
| KR20080064990A (ko) | 세프디니르의 제조방법 | |
| CA2000937C (en) | Preparation of riboflavin-5'-phosphate (5'-fmn) and its sodium salt, and of riboflavin-4',5'-cyclophosphoric acid ester chloride as an intermediate | |
| KR100375957B1 (ko) | D4t 동질이상 i 형의 제조방법 | |
| JPH0616617A (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| US2729642A (en) | Water soluble salts of 8-(para-aminobenzyl) caffeine and method for their preparation | |
| EP3856732B1 (en) | Process and salts for the preparation of 2,5-furandicarboxylic acid | |
| JP2024503442A (ja) | 塩メタセシスによるニコチンアミドリボフラノシド塩の製造方法、そのトシレート塩の結晶形態及びそのクロリド：ヨージド塩の共結晶化した形態 | |
| JPH03240793A (ja) | アンフォテリシンｂの精製方法および組成物 | |
| US3705150A (en) | Process for the preparation of 21-deoxy - 21-n-(n'-methylpiperazinyl)-prednisolone and salts thereof | |
| EP0007689B1 (en) | Production of sodium cephamandole derivatives | |
| MXPA00004877A (en) | Method for producing fludarabin phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99.5%pure | |
| US2891051A (en) | Adducts of salts of novobiocin | |
| US4263454A (en) | Lithium ribonate, lithium arabonate and the preparation and purification of these salts | |
| KR790001108B1 (ko) | 니트로소 요소 유도체의 신규제조법 | |
| CN116253759A (zh) | 一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法 | |
| CN110511254A (zh) | 一种盐酸克林霉素的结晶方法 | |
| PL128735B1 (en) | Method of obtaining erythromycin stearate of increased purity | |
| WO2006111467A1 (en) | Preparing salts of dihydroxychlorotriazine | |
| HU179752B (hu) | Eljárás S-metil-metionin-szulfóniumkloríd előállítására | |
| JPH0225483A (ja) | ２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸三水和物の製造方法 | |
| JPH05132470A (ja) | ３−アミノピラジン−２−カルボン酸の製造法および該カルボン酸のアルカリ金属塩の取得方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131130 |