KR100532898B1 - 플루다라빈 포스페이트의 제조를 위한 정제 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 플루다라빈 포스페이트를 정제하는 중간 생성물로 사용될 수 있는 플루다라빈 포스페이트 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 제조하는 방법 및 99.5% 이상의 순도를 갖는 플루다라빈 포스페이트에 관한 것이다.

Description

플루다라빈 포스페이트의 제조를 위한 정제 방법 {Purification Method for Producing Fludarabine Phosphate}

본 발명은 플루다라빈 포스페이트의 정제를 위한 중간 생성물로 사용될 수 있는 플루다라빈 포스페이트 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염을 제조하는 방법 및 99.5% 이상의 순도를 갖는 플루다라빈 포스페이트에 관한 것이다.

플루다라빈 포스페이트는 9-β-D-아라비노퓨라노실-2-플루오로아데닌-5'-o-디히드로겐 포스테이트의 "국제 비공식 명칭"(INN)이다. 플루다라빈 포스페이트 전구체인 9-β-D-아라비노퓨라노실-2-플루오로아데닌의 제1 합성법은 US-PS 제4,188,378호에 개시되어 있다. 이 물질은 강한 세포독성능을 가지며 부작용을 감소시키기 위해 그의 다양한 유도체가 제조되었다. 이와 같은 플루다라빈 포스페이트 및 그의 생성물인 5'-포스페이트(전구의약)은 US-PS 제4,357,324호에 개시되어 있다. 더 자세하게는 예를 들어, US-PS 제4,210,745호, 국제 특허 공개 제 WO 91/08215호 및 동 제 WO 94/12514호에 별법의 제조 방법이 개시되어 있다.

이때 사용된 제조 방법은 트리메틸포스페이트 및 포스포르옥시클로리드 (인산화)와 반응하는 9-β-D-아라비노퓨라노실-2-플루오로아데닌으로부터 출발한다. 이들 반응물들이 반응한 후, 물로부터 결정화된다. 재결정화에 사용되는 대략 75℃의 온도는 물질의 일부를 파괴하며, 이는 플루다라빈 포스페이트이 이 온도의 물에서 열적으로 불안정하기 때문이다. 선행 기술로 공지된 이러한 재결정법은 순도 면에서 작은 개선을 가져올 뿐이며 기술적 제조의 경우에 조차, 대략 1 kg 이하의 배치 크기에서만 시행될 수 있다는 단점이 있다. 독일 특허 제41 41 454 A1호에 기재된 플루다라빈 포스페이트의 염들은 이러한 문헌의 지시에 따라 제조할 수 없다. 기재된 반응 조건을 사용한다면, 주로 분자내에서 인산의 분해를 초래할 것이다.

미국 특허 제5,296,589호에는, 플루다라빈 포스페이트 (2-플루오로-아라-아데노신 5'-포스페이트)의 나트륨염의 수용해도가 10 단, 37 내지 40 줄에 기재되어 있다. 더욱이, 이러한 조건이 화합물을 파괴시키기 때문에 물로부터 재결정에 의해 염을 정제할 수 없다는 것이 9 단 61 내지 69 줄에 기재되어 있다 (독일 특허 제195 43 052 A1호, 국제 특허 공개 제92/0312 A1호 및 미국 특허 제5,506,352호 참조).

본 발명의 목적은 상당히 개선된 양질 (순도)의 플루다라빈 포스페이트를 얻을 수 있으며, 공업용 규모의 방법으로 1 kg 이상의 양에도 용이하게 적용할 수 있는 정제 방법을 제공하는 것이다.

이러한 목적은 청구 범위에 교시한 바에 따라 달성된다.

본 발명은 플루다라빈 포스페이트를 물에 현탁하고, 30℃ 이하의 온도에서 교반하며 알칼리 또는 알칼리-토금속 염기 용액을 이 용액에 첨가하고, 이 용액을 45 내지 55℃의 아세톤에 서서히 붓고, 냉각하고, 침전된 침전물을 선택적으로 여과하고, 선택적으로 건조시킴으로써 플루다라빈 포스페이트 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염을 제조하는 방법, 및 또한 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염을 청구의 범위 제1항에 따라 제조한 후 무기산으로 유리시키는 플루다라빈-포스페이트의 제조 방법에 관한 것이다.

적합한 염기로 물에 용이하게 용해되는 알칼리 또는 알칼리-토금속의 수산화물 및 탄산염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 수산화물, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨이 사용된다.

알려진 바대로, 놀랍게도 플루다라빈 포스페이트의 알칼리 및 알칼리-토금속은 안정한 결정질 및 결정법으로 정제될 수 있는 용이한 특징을 가지는 물질로 제조될 수 있다. 플루다라빈 포스페이트의 이러한 알칼리 및 알칼리-토금속 염은 용이하게 단리될 수 있으며, 후자의 경우 불안정성을 나타내지 않으며 장기간 저장할 수 있다. 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염이 특히 적합하다.

여기서, 이러한 결정화가 물/아세톤으로부터 특히 용이하게 일어난다는 것이 장점이다. 이와 같이, 플루다라빈 포스페이트를 탄산 나트륨 용액 또는 기타 원소의 동족체 염기 용액을 첨가하여 용해시키고, 아세톤 중에 이 수용액을 붓는다. 예를 들어, 6.1 kg의 플루다라빈 포스페이트를 35 L의 물에 현탁시키고, 7.9 L의 물에 용해된 1.79 kg의 탄산 나트륨을 첨가하고, 이 용액을 45 내지 55℃, 바람직하게는 50℃에서 150 L의 아세톤에 붓는다. 온도는 60℃를 초과해서는 안되며, 그렇지 않을 경우 히드록실에 의한 불소의 치환이 이차 반응으로 수행되어 바람직하지 않다. 혼합물을 냉각시킬 때, 비인산화된 유도체들은 용액 중에 잔류하며, 원하는 생성물이 결정화된다.

물에 용해시킬 때, 알칼리 및 알칼리-토금속의 이러한 플루다라빈 포스페이트 염은 강산이 아닌 거의 중성의 용액을 형성한다. 유리 플루다라빈 포스페이트의 이러한 염의 재순환은 강한 무기산을 혼합하여 용이하게 수행될 수 있다. 무기산으로서, 예를 들어 염산, 황산, 질산 또는 인산이 사용된다. 유리 염기를 유리시킬 때, 다중 인산화된 부산물이 용액 중에 남는다.

플루다라빈 포스페이트의 청구된 염은 플루다라빈 포스페이트의 전구체로 오랜 시간 동안 용이하게 저장될 수 있으며, 필요하다면 활성 성분을 유리시킬 수 있다.

또한 본 발명은 99.5% 이상의 순도를 갖는 플루다라빈 포스페이트에 관한 것이다. 선행 기술에 따라서, 활성 성분은 약 98.0 내지 98.5%의 순도로만 얻을 수 있었다. 종래의 결정화 방법에 의해서, 예를 들어 물로부터 동일한 배치를 여러 차례 결정화한다고 해도 98.5%의 순도를 초과하는 것은 불가능하다. 이러한 종래의 정제 방법은 예를 들어 수용액의 가열 및 여과에 너무 많은 시간, 25 분 이상의 장시간을 필요로 하여 원래 문제가 있었다. 이런 경우에, 결정화 방법으로는 더 이상 제거할 수 없는 다양한 오염 물질, 고무유사 물질이 형성되었다.

예를 들어, 99.5, 99.55, 99.6, 99.65, 99.7, 99.75, 99.8, 99.9 또는 99.95%의 플루다라빈 포스페이트의 순도는 본 발명에 따른 방법으로 얻을 수 있으며, 본 발명의 방법에 따라서, 플루다라빈 포스페이트를 한 번 만에 정제시킬 수도 있다. 그러나, 또한 플루다라빈 포스페이트 배치의 방법을 2 회 이상 사용하는 것도 가능하다.

하기 실시예들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위함이다.

<실시예 1>

플루다라빈 포스페이트 이나트륨염

98.5% 순도의 플루다라빈 포스페이트 5.0 g을 30 mL의 물에 현탁하고, 약 3 내지 5 분 동안 교반하였다. 30℃ 이하의 온도에서 교반하면서 6.5 mL의 탄산 용액 (18.5 중량%)을 이 현탁액에 첨가하였다. 첨가가 끝난 후에, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이후 비용해 물질을 여거하였다. 이와 같이 얻은 투명 용액을 아세톤 (50℃에서)에 서서히 부었다. 2 시간 이상 동안 교반하고 냉각시켰다. 침전된 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하여 건조시켰다. 이론치의 98%인 5.0 g의 플루다라빈 포스페이트 이나트륨염을 수득하였다.

<실시예 2>

이나트륨염으로부터 플루다라빈 포스페이트의 유리

실시예 1에 따른 플루다라빈 포스페이트 이나트륨염 5.0 g을 3 내지 5 분 이내에 35 mL의 물에 용해하였다. 용액을 여과하고, 염산 (37%) 5 mL와 서서히 혼합하고, 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 흡인 여과하고, 얼음 물과 에탄올로 세척하여 이론치의 90%인 플루다라빈 포스페이트 4.0 g을 제조하였다.

<실시예 3>

플루다라빈 포스페이트 이리튬염

97.4% 순도의 플루다라빈 포스페이트 10.0 g을 약 5 분 동안 70 mL의 물에 현탁하고, 수산화 리튬 수용액 (10%)과 혼합하였다. 실온에서 1 시간 동안 이 용액을 교반하고 이후 여과하였다. 이와 같이 얻은 투명 용액을 250 mL의 아세톤 (50℃에서)에 서서히 붓고, 1 시간 이상 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하고, 건조시킨 후에 4.3 g의 플루다라빈 포스페이트 이리튬염을 수득하였다 (이론치의 90%).

실시예 2에 따른 유리로 99.85% 순도의 플루다라빈 포스페이트를 얻었다.

<실시예 4>

플루다라빈 포스페이트 이칼륨염

96.1% 순도의 플루다라빈 포스페이트 5.0 g을 30 mL의 물에 용해하고, 30 ℃ 이하에서 6.5 mL의 탄산 칼륨 용액 (18.5 중량%)을 이 용액에 첨가하였다. 15 분 동안 교반하고, 이후 고형 물질을 여거하였다. 이와 같이 얻은 투명 용액을 50 ℃에서 아세톤에 붓고, 실온에서 냉각시키고 2 시간 이상 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고 아세톤으로 두 번 세척하였다. 4.5 g의 플루다라빈 포스페이트 이칼륨염을 수득하였다.

실시예 2에 따른 유리로 99.80% 순도의 플루다라빈 포스페이트를 얻었다.

<실시예 5>

플루다라빈 마그네슘염

97.5% 순도의 플루다라빈 포스페이트 10.0 g을 약 5 분 동안 100 mL의 물에 현탁하고, 산화 마그네슘을 이 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 이상 혼합물을 교반하고 이후 여과하였다. 투명 용액을 200 mL의 아세톤에 붓고, 1 시간 이상 동안 교반하고, 여과로 결정을 분리하였다. 10.0 g의 플루다라빈 포스페이트 마그네슘염을 수득하였다 (이론치의 95%).

실시예 2에 따른 유리로 99.55% 순도의 플루다라빈 포스페이트를 얻었다.

Claims (10)

1. 플루다라빈 포스페이트를 물에 용해하고, 이 용액에 30℃ 이하의 온도에서 교반하면서, 알칼리 또는 알칼리-토금속 염기 용액을 첨가하고 이 용액을 45 내지 55℃의 아세톤에 서서히 붓고 냉각시키고, 침전된 침전물을 선택적으로 여과하고 선택적으로 건조하여 플루다라빈 포스페이트 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염을 제조하는 방법.
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3. 제1항에 따라 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘염을 제조한 후, 무기산을 사용하여 유리시켜서 플루다라빈 포스페이트를 제조하는 방법.
4. 조 플루다라빈 포스페이트를 물에 용해하고, 이 용액에 30℃ 이하의 온도에서 교반하면서, 알칼리 또는 알칼리-토금속 염기 용액을 첨가하고, 이 용액을 45 내지 55℃의 아세톤에 서서히 붓고 냉각시키고 침전된 침전물을 여과하고 선택적으로 건조하고, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘염으로서 수득한 후 이를 물에 용해시키고, 무기산으로 산성화시키고, 침전된 침전물을 여과하고 건조시켜 플루다라빈 포스페이트를 정제하는 방법.
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