DE3323621A1 - Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tier - Google Patents
Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tierInfo
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Description
YAMASA SHOYU KABUSHIKI KAISHA
Choshi-Shi/ Chiba-Ken, Japan
Choshi-Shi/ Chiba-Ken, Japan
'Pharmazeutisches Präparat mit die Antitumor-Wirkung verstärkender
Wirkung, ein solches Präparat enthaltende chemotherapeutische Zusammensetzung und Verwendung des Präparates zur Unterstützung
der Antitumor-Behandlung beim Menschen und Tier."
Beanspruchte Prioritäten: 8.JuIi 1982, Japan, AnIn.Nr. 119499/1 982
8.JuIi 1982, Japan, Anm.Nr.119500/1982
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit der Xterstärkung der Antitumor-Wirkung.
Bei der Tumorbehandlung sind verschiedene Entwicklungen in verschiedener
Hinsicht zu beobachten. Bei der Strahlentherapie, welche ein spezieller Zweig dieser Entwicklungsrichtungen ist, wurden auch Versuche
unternommen, die Therapieergebnisse zu verbessern. Gemäß einem Vorschlag wird die geometrische Verteilung der Strahlungsdosis
bei der Behandlung mit beschleunigten schweren Ionenteilchen oder IT-Mesonen verbessert. Eine andere neuere Entwicklung versucht, die
Sensibilität von Tumorzellen iir. hypoxischen Zustand, welche gegenüber
der Strahlungstherapie am meisten resistent sind, durch die Verwendung eines hypoxischen Zellsensibilisators selektiv zu verstärken.
Eine weitere Möglichkeit besteht in einer Kombinationsbe-
handlung, wobei unter anderem Antitumorfaktoren, wie Hyperthermie
oder Chemotherapie, eingesetzt werden.
Bei der Methode, welche auf der Verbesserung der geometrischen Verteilung der Strahlungsdosis beruht, ist jedoch ein enormer
Kapitalbedarf für die erforderliche Installation eines Beschleunigers und entsprechender Hilfsausrüstungen erforderlich, wenn
diese Methode in die Praxis umgesetzt werden soll, und außerdem bedarf es für die praktische Durchführung eines großen Personalbestandes
einschließlich entsprechend ausgebildeter Fachingenieure und Ärzte. Andere vorgeschlagene Methoden zeigen beträchtliche
Nachteile insofern; als den gesunden Zellen großer Schaden zugefügt wird. Beispielsweise zeigt Misonidazol, welches ein hypoxischer
Zellsensibilisator ist, eine starke Neurotoxizität und daher ist es schwierig, diese Verbindung in größeren Mengen zu
verabreichen, so daß kein besonders großer Sensibilisierungseffel<
bezüglich Strahlungsbehandlungen bei denjenigen Konzentrationen zu erwarten ist, welche bei der klinischen Anwendung zugänglich
sind. Bei der Routinetherapie werden im allgemeinen niedrige Strahlungsdosen von 200 bis 1000 rad angewendet und die Wirkung
von Misonidazol ist daher sehr klein.
Andererseits hat man bei der chemotherapeutischen Behandlung von Tumoren mehrere Antitumorwirkstoffe miteinander kombiniert, um
die folgenden Ziele und Gesamtwirkungen zu erreichen:
1) Durch die Anwendung einer Kombination einer Anzahl unterschied
licher Wirkstoffe, nämlich von Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten,
Antibiotika und Alkaloiden, welche keine wechselseiti ge Kreuzresistenz aufweisen und unterschiedlich in ihrem Wirkungsmechanismus
sind, kann die Antitumorwirkung in bezug auf Tumoren additiv oder synergistisch verstärkt werden, welche
aus einer Mischung von Tumorzellen bestehen, welche unterschie lische Sensibilität gegenüber verschiedenen Wirkstoffen aufwei
2) Durch Verwendung einer Kombination von Antitumor-Wirkstoffen,
welche sich bezüglich der Art ihres Angriffes auf Tumorzellen unterscheiden, die unsystematisch wachsen und sich vergrößern,
lassen sich die verschiedenen Stadien im Zellzyklus der Tumorzellen umfassend angreifen und es läßt sich so die vollständige
Tötung der Tumorzellen sicherstellen.
■>·
3)Auch bei Verwendung von Wirkstoffen, welche sich nicht hinsichtlich
ihres Wirkungsmechanismus unterscheiden, sondern relativ gleichartige Wirkungsmechanismen aufweisen^ ist ein synergistischer
Effekt zu erwarten. Wenn man beispielsweise eine Kombination von verschiedenen Wirkstoffen einsetzt, welche eine Stufenfolge
blockieren, die an der DNA-Synthese teilnimmt, läßt sich ein sehr hoher synergistischer Effekt erwarten.
4)Jeder Antitumorwirkstoff weist einen spezifischen Nebeneffekt
auf. Durch Anwendung einer Kombination einer Anzahl von Wirkstoffen
mit unterschiedlichen Nebeneffekten in einer Dosierung,
die geringer ist als die Grenzkonzentration, oberhalb welcher Nebeneffekte auftreten, kann daher erwartet werden, daß die
Antitumorwirkung additiv oder synergistisch verstärkt wird, während die Nebeneffekte vernachlässigbar bleiben.
Durch eine solche Kombinationsbehandlung mit einer Mehrzahl von Antitumorwirkstoffen ist es möglich geworden, einen Gesamteffekt
zu erhalten, der nicht durch Verwendung eines einzelnen Antitumorwirkstof f es zu beobachten ist. Jedoch ist jeder in einer solchen
Kombination eingesetzte Wirkstoff schon an sich ein Antitumormittel, das auch unabhängig von den anderen Wirkstoffkomponenten
verwendet werden kann.
Es sind auch die verschiedensten Versuche gemacht worden, um Kombinationen
aus einem Antitumorwirkstoff und einer Verbindung zu verwenden, welche nicht schon an sich eine Antitumorwirkung aufweist,
mit dem Ziel, die Wirksamkeit des Antitumorwirkstoffes zu
verstärken, indem man zu verhindern sucht, daß der Antitumorwirkstoff im zu behandelnden menschlichen oder tierischen Körper inaktiviert
wird. Beispielsweise ist es bekannt Cytidin oder Uridin in Kombination mit 1-ß-D-Arabinofuranosylcitosin anzuwenden^ nachstehend
abgekürzt als "araC". Hierzu wird auf die veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. 24150/1980 verwiesen. Es ist gleichfalls
bekannt, das an sich als Inhibitor gegen Cytidindeaminase
bekannte Tetrahydrouridin in Kombination mit araC einzusetzen(vgl.
"Cancer Research", Bd. 30, S. 2166 bis 2177,(1970^. Auch ist eine Behandlungsmethode
bekannt, bei der 5-Fluoruracil(nachstehend abgekürzt
als "5-Fü") oder ein Derivat davon mit einer Pyrimidinverbin-
dung kombiniert wird Beispiele für solche Pyrimidinverbindungen
sind Uracil, Cytosin, Thymin, Orotsäure, 5-Bromuracil, 5-Joduracil,
1-Acetyluracil, 1-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil, 3-Benzoyluracil,
1-Cyclohexylcarbamoyluracil, 1-n-Hexylcarbamoyluracil,
üridin, 21-Deoxyuridin, 5-Brom-2'-deoxyuridin, Cytidin und 21-Deoxycytidin.
Andererseits befinden sich auf dem Gebiet der Strahlungstherapie die Tumorzellen mit Strahlungsresistenz unter hypoxischen Bedingungen
in einer Art Ruhezustand und es wurde auch bei diesen in Ruhe befindlichen Tumorzellen in ausgeprägter Weise ein Phänomen
beobachtet, welches als potentielle Wiederherstellung nach einem Lethalschaden (potentially lethal damage repair , abgekürzt als
"PLDR") bekannt ist. Durch die Inhibierung dieses PLDR-Phänomens bei solchen Tumorzellen ist es möglich, die therapeutische Wirkung
der Strahlungsbehandlung zu verbessern.
Das PLDR-Phänomen von TumorzeIlen wird nicht nur auf dem Gebiet
der Strahlungstherapie sondern auch bei der Behandlung mit Chemotherapeutika,
wie Bleomycin oder 5-FU;beobachtet (vgl. Journal
of the National Cancer Institute, Bd. 50, Nr.2, Seiten 529 bis
533, (1973)J. Demgemäß wird ein pharmazeutisches Mittel, welches in der Lage ist, dieses PLDR-Phänomen bei Tumorzellen zu inhibieren,
auch die Antitumorwirkung nicht nur einer Bestrahlung sondern auch von chemotherapeutischen Mitteln verbessern.
Im Hinblick auf den vorstehend beschriebenen Stand der Technik wurden intensive Studien mit dem Ziel durchgeführt, ein Mittel
zur Verfügung zu stellen, welches strahlungssensibilisierend wirkt, eine hohe Inhibitorwirkung bezüglich des PLDR-Phänomens
aufweist und außerdem wenig toxisch ist und eine hohe Stabilität hat. Als Ergebnis wurde nun eine spezielle Gruppe von 1-ß-D-Arabinofuranosyladeninderivaten
gefunden (nachstehend abgekürzt als "araA-Derivate"), welche eine hohe Inhibierungsaktivität in
bezug auf das PLDR-Phänomen aufweisen und eine ausgezeichnete strahlungssensibilisierende Aktivität zeigen. Insbesondere handelte
es sich dabei um N -Acyl-i-ß-D-Arabinofuranosyladeninderivate
(nachstehend abgekürzt als "N -Äcyl-araA-Derivate und 1-ß-Arabinofuranosyladenin-5'-alkyl-
oder -alkenylphosphate (nachstehend abgekürzt als "ar a AMP alkyl oder -alkenyl").
• · « «ι
A-
Gleichzeitig wurde gefunden, daß diese N -Acyl-araA-Derivate und
araAMP alkyl- oder -alkenyl-Derivate eine ausgezeichnete Wirkung hinsichtlich der Verstärkung des Antitumoreffektes bei der Behandlung
von bösartigen Tumoren mit chemotherapeutischen Mitteln aufweisen. Die vorliegende Erfindung beruht auf der Basis dieser neuen
Erkenntnisse. Daher bezieht sich die Erfindung insbesondere auch auf ein pharmazeutisches Mittel, welches für die Verstärkung der Antitumorwirkung
bei der Behandlung von bösartigen Tumoren mittels Bestrahlung und/oder einem Antitumorwirkstoff eingesetzt werden kann.
Obwohl der spezielle Mechanismus, mittels dessen das erfindungsgemäße
pharmazeutische Mittel auf Tumoren einwirkt noch nicht vollständig aufgeklärt werden konnte, kann man doch davon ausgehen,daß
es sich um Verbindungen handelt, welche die Antitumorwirkung einer Bestrahlung oder einer chemotherapeutischen Behandlung dadurch verstärken,
daß sie inhibierend auf Veränderungen im Nukleinsäuremetabolismus einwirken, z.B. auf das PLDR-Phänomen, d.h. auf Erscheinungen,
welche durch die Behandlung mittels Strahlen oder Chemotherapeutika selbst verursacht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Präparat mit die Antitumoraktivität
verstärkender Wirkung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es als aktive Komponente(n) ein oder mehrere 1-ß-D-Arabinofuranoyladeninderivat(e)
der nachstehenden Formel I und/oder davon abgeleitete pharmakologisch zulässige Salze enthält,
gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmakologisch zulässigen
Trägermaterial
(D
1 2
in welcher R Wasserstoff oder ein Acylgruppe bedeutet und R
eine Hydroxylgruppe, ein Phosphorsäurerest oder ein Alkyl- oder Alkenylphosphatrest ist.
• · 4
Die vorliegende Erfindung betrifft auch chemotherapeutische Zusammensetzungen zur Anwendung bei der Tumorbehandlung, welche
dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen Antitumorwirkstoff
und ein Präparat wie vorstehend beschrieben enthalten.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung eines Präparate wie vorstehend beschrieben, zur Unterstützung der Antitumorbehandlung
beim Menschen und Tier, wobei es sich um eine oder mehrere Tumorarten handeln kann. Dabei wird dem vom Tumor befallenen
Menschen oder Tier an dem eine Antitumorbehandlung durchgeführt wird, ein Präparat der vorstehend gekennzeichneten
Art verabreicht.
Der Begriff "Antitumorbehandlung" bezieht sich dabei auf einen Zustand, in welchem der vom Tumor befallene Mensch, bzw. das
vom Tumor befallene Tier einer physikalischenvchemischen oder physikochemischen Behandlung unterworfen wird mit dem Ziel,
die Tumorbildung zu unterdrücken, oder den Zustand, welcher in dem behandelten Tier oder Menschen unter dem Einfluß einer
solchen Behandlung aufrechterhalten wird. Demgemäß wird das erfindungsgemäße Präparat im Rahmen einer Antitumorbehandlung,
bei der die Tumorbefallsstelle bestrahlt wird, vor, während oder nach der Bestrahlung "verabreicht. Wenn es sich bei der
Antitumorbehandlung um eine Chemotherapie handelt, bei der ein Antitumorwirkstoff verabreicht wird, so wird dem in Behandlung
befindlichen Menschen oder Tier zusätzlich vor ,während oder nach einer solchen Verabreichung auch noch ein erfindungsgemäßes
Präparat verabreicht.
Es wurde schon darauf hingewiesen, daß die Verstärkungswirkstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung araA-Derivate einer
spezifischen Gruppe sind. Diese Verstärkungswirkstoffe können daher auch als Inhibierungsmittel in bezug auf die Wiederherstellung
von Tumorzellen nach einem Lethalschaden betrachtet werden und beide Bezeichnungen sind daher untereinander auswechselbar.
Typische Beispiele für araA-Derivate, welche im Rahmen der Erfindung
verwendet werden können, sind N -Acyl-araA-Derivate der
nachstehenden Formel II bzw. deren pharmakologisch zulässige Sa ze.
(ID
in welcher R ' eine Acylgruppe bedeutet, welche vorzugsweise
2 bis 26 Kohlenstoffatome aufweist
pe oder ein Phosphorsäurerest ist.
pe oder ein Phosphorsäurerest ist.
2 bis 26 Kohlenstoffatome aufweist, und R eine Hydroxylgrup
Spezifische Beispiele dieses Verbindungstyps sind N -Acetyl araA, N -Propioryl araA, N -Butyryl araA>
N -Hexanoyl araA, N -Heptanoyl araA, N -Octanoyl araA, N -Nonanoyl araA, N -Decanoyl
araA, N -Lauroyl araA, N -Palmitoyl araA, N -Stearoyl araA, N -Arachidonyl araA, N -Behenoyl araA, N -Oleoyl araA,
N -Linoleyol araA und 5'-Phosphorsäureester dieser Verbindungen.
Weitere typische Beispiele für erfindungsgemäß einzusetzende
araA-Derivate sind araAMP Alkyl- oder Alkeny!verbindungen der
nachstehenden Formel III sowie deren pharmakologisch zulässige Salze:
^ . N N X
I N
^- — 7 (in)
RO-P-O-j
OH \ H°/
HO
Al
in welcher R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, welche vorzugsweise bis zu 26 Kohlenstoffatome aufweist.
Typische Beispiele dieser Verbindungsgruppe sind araAMP-Methyl, araAMP-Äthyl, araAMP-Propyl, araAMP-Butyl, araAMp-Pentyl,
araAMP-Hexyl, araÄMP-Heptyl, araAMP-Octyl, araAMP-Nonyl,
araAMP-Decyl, araAMP-ündecyl, araAMP-Lauroyl,
araAMP-Tridecyl, araAMP-Tetradecyl, araAMP-Pentadecyl, araAMP-Cetyl, araAMP-Heptadecyl, araAMP-Stearyl, araAMP-Eicosyl/
araAMP-Tricosyl, araAMP-Oleyl und araAMP-Linoleyl.
Beispiele für pharmakologisch zulässige Salze dieser araA-Derivate
sind Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, ferner Erdalkalisalze , wie Calcium- und
Magnesiumsalze, sowie Ammoniumsalze.
Die Verbindung N -Acyl-araA ist an sich bekannt (vgl. japanische
Patentveröffentlichung Nr. 5678/1978). Ein 5'-Phosphorsäureester dieser Verbindung kann mittels bekannter
Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die selektive Phosphorilierung der in der 5'-Stellung befindlichen
Hydroxylgruppe, wodurch die Verbindung araA in die Verbindung araAMP übergeführt wird, welche anschliessend
acyliert werden kann.
Eine Verbindung araAMP-Alkyl oder -Alkenyl läßt sich herstellen,
indem man die Verbindung araAMP in einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Alkenylalkohol
kondensiert.
Im Nachstehenden wird die Verstärkung der Antitumorwirkung
näher erläutert:
Wenn das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat nur aus
einem araA-Derivat besteht, kann es zur Verstärkung der Antitumorwirkung bei der Behandlung eines bösartigen Tumors
mittels der Strahlentherapie oder der Chemotherapie eingesetzt werden, indem man seine Verabreichung mit einer solchen
Behandlungsmethode kombiniert.
Falls das erfindungsgemäße Präparat als strahlungssensibilisierendes
Mittel zur Verstärkung der Wirkung einer Strahlentherapie angewendet wird, kann man es vor , nach oder selbst während der Bestrahlung
verabreichen, je nach den vorhandenen Gegebenheiten.Hinsichtlich
der Strahlungsbehandlung als solcher kann gesagt werden, daß keine spezifische Methode oder keine spezifischen Bedingungen
erforderlich sind, sondern es können die üblichen Bestrahlungstechniken angewendet werden. Bei einer Kombination aus Bestrahlungstherapie
und Verabreichung des erfindungsgemäßen Verstärkungsmittels ist es jedoch möglich, niedrigere Strahlungsdosen zu verwenden,als
es bisher möglich war. Die sonst für die Bestrahlungstherapie übliche ionisierende Strahlung kann dabei angewendet werden, beispielsweise
Röntgenstrahlung, linear beschleunigte energiereiche Röntgenstrahlungen, aus einem Betatron erhaltene Elektronenstrahlen von 32
MeV oder Co-y-Strahlen.
Falls die Verstärkungswirkung bei der Chemotherapie mit einem Antituitiorwirkstoff
ausgenutzt v/erden soll, dann wird das erfindungsgemäße Verstärkungsmittel gleichzeitig mit, nach oder vor '.der Verabreichung
des Antitumorwirkstoffes verabreicht. Typische Antitumorwirkstoffe,
welche erfindungsgemäß in ihrer Wirkung verstärkt werden (können,sind Substanzen mit einer Aktivität entsprechend der
von Strahlungsdosen einschließlich solcher Substanzen, welche Veränderungen im Nukleinsauremetabolismus hervorrufen können, so daß
in den Tumorzellen das PLDR-Phänomen auftritt. In einem solchen Fall kann das erfindungsgemäße Verstärkungsmittel nach der therapeutischen
Behandlung wirksam werden. Beispiele von Antitumorwirkstoffen in Form von Antimetaboliten sind Methotrexat , 6-Mercaptopurin,
5-FU und dessen Derivate, wie z.B. 5-Fluoruridin,5-Fluor-2'-deoxyuridin,
1-ß-D-Arabinofuranosyl-5-fluorcytosin, 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-FU(nachstehend
abgekürzt als "FT-207"), 1-(n-Hexylcarbamoyl)-5-FU,
i-Äthoxymethyl-5-FU, 1-Äthoxycarbonyl-5-FU und 5-Fluor-5'-deoxyuridin;
ferner araC und dessen Derivate,wie z.B. Cyclocytidin,
4 4 4
N -Palmitoyl araC, N -Stearoyl araC, N -Behenoyl araC, araC-51-Phosphosteary!ester
und araC-5'-Phosphooley!ester. Beispiele von Antitumorwirkstoffen
in Form von Antibiotika sind: Bleomycin, Neocarzinostatin und Antibiotika vom Anthracyclintyp wie z.B. Daunomycin,
Adriamycin und Aclacinomycin. Beispiele für Alkylierungsmittel sind u.a. Nitrosoharnstoffe, wie z.B. ACNU, BCNU, CCNU, MCCNU; 3'-/3-i2-Chloräthyl)
-3-nitrosoureidOi -3 ' -deoxythymidin "'und 3 ' - (3-Methyl-3-nitrosoureido)-3'-deoxythymidin.
~ |1 Q ■
Derartige Antitumorwirkstoffe können mittels jeder beliebigen Methode
und in beliebiger Dosis eingesetzt werden und sie sind bei kombinierter Anwendung mit den erfindungsgemäßen Verstärkungsmitteln
diesbezüglich nicht besonderen Beschränkungen unterworfen, doch kann es zweckmäßig sein, optimale Bedingungen für jedes einzelne
Antitumormittel auszuwählen.
Erfindungsgemäße chemotherapeutische Zusammensetzungen enthalten ein Antitumormittel und einen verstärkend wirkenden Wirkstoff der
vorstehend angegebenen Formel I und solche chemotherapeutischen Zusammensetzungen lassen sich unter Verwendung von einem oder
mehreren Antitumorwirkstoffen bzw. Verstärkungsmittel unter Anwendung
geeigneter Mengenverhältnisse je nach der Art der eingesetzten Komponenten herstellen.
Die erfindungsgemäßen Präparate können unabhängig davon,ob
diese nur die verstärkend wirkenden Verbindungen oder auch Antitumorwirkstoffe
enthalten,einen pharmakologisch zulässigen Trägerstoff aufweisen. Beispiele für solche Trägerstoffe sind Lactose,
Magnesiumstearat, Talkum, Maisstärke, im Handel erhältliche Suppositorienmassen auf der Basis von modifizierten Triglyceriden
gesättigter Pflanzenfettsäuren, kristalline Zellulose, destilliertes
Wasser, Alkohole und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Präparate können im allgemeinen entweder systemisch
oder lokal verabreicht werden. Je nach Therapiezweck der Verabreichungsmethode können die unterschiedlichsten Dosiseinheits
formen ausgewählt werden. Beispielsweise kommen für die systemisc
Verabreichung in Form von oral einnehmbaren Präparaten Tabletten, Kapseln, Granulate oder Lösungen in Betracht, während für die nich
orale Verabreichung Injektionen oder Suppositorien verwendet werden können. Wenn es andererseits beabsichtigt ist, eine lokale Ver
abreichung durchzuführen, so kommt eine Langzeitkapsel, eine Salbe oder eine Injektion in Betracht. Für die Herstellung einer solchen
Dosiseinheitsform können übliche Herstellungsmethoden angewendet werden, auch unter Mitverwendung eines pharmakologisch zulässigen
Trägerstoffes.
-AS-
Die erfindungsgemäßen verstärkend wirkenden Verbindungen werden
in einer solchen Menge eingesetzt, daß eine wirksame Verstärkerwirkung der Antitumoraktivität erreicht wird. Die Tagesdosis, welche
je nach der/*Aktivität des betreffenden Wirkstoffes etwas variieren
kann, liegt vorteilhaft im allgemeinen im Bereich von 20 bis 3000 mg für e'ine orale Verabreichung, im Bereich von 0,5 bis
500 mg für eine Injektion und im Bereich von 20 bis 2000 mg für Suppositorien. Diese Zahlenwerte haben sich aus Basisversuchen bezüglich
der AntitumorWirksamkeit ergeben. Die optimal wirksame Menge
muß von der Beurteilung des Arztes abhängen, je nach der angewendeten Bestrahlung, der Strahlungsdosis, dem angewendeten Antitumorwirkstoff,
seiner Dosierung, den speziellen Krankheitsbedingungen und den betroffenen Körperteilen.
Die erfindungsgemäß erzielbaren pharmakologischen Wirkungen werden
nachstehend anhand von Daten dargelegt, welche aufgrund der .Prüfung
der strahlungssensibilisierenden Wirkung und dem Verstärkungseffekt der Antitumorwirkung erstellt worden.
Versuch Nr. 1
Strahlungssensibilisierende Wirkung von in Mäusen experimentell erzeugten Tumoren.
SQ.-Tumorzellen wurden intradermal in die rechte Hüfte von Mäusen
des Stammes C3H/Heston inokuliert. Sobald die Tumoren eine Größe entsprechend einem Durchmesser von 5 bis 10 mm erreicht hatten,wurden
die Mäuse lokal bei einer Strahlungsdosis von 1500 rad mit linear beschleunigten 10 MeV-Röntgenstrahlen bestrahlt und anschliessend
wurde jeder Maus intraperitoneal die zu untersuchende Verbindung
in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht.
Am 42.Tag nach der Bestrahlung wurde die Größe des Tumors gemessen
und daraus der Mittelwert für den Tumordurchmesser aus dem Mittel des Längsdurchmessers, des Breitendurchmessers und der Höhe des Tumors
bestimmt. Aus dem so erhaltenen Mittelwert nach der Bestrahlung im Verhältnis zu dem entsprechenden Mittelwert zu Beginn der Bestrahlung
wurde das Durchmesserverhältnis bestimmt. Anschließend wurde der Mittelwert des Tumorvolumenverhältnisses berechnet als der ku-
bische Wert des so bestimmten Durchmesserverhältnisses.
Für die Kontrollgruppe, welche nur der Strahlungsbehandlung unterworden
wurde, wurde der Mittelwert des Tumorvolumenverhältnisses in entsprechender Weise bei Strahlungsdosen von 1500 rad, 2000 rad
und 2500 rad bestimmt. Dann trug man den Mittelwert der Tumorvolumenverhältnisse
der Kontrollgruppe gegen die Strahlungsdosen in einer graphischen Darstellung auf und benutzte diese Kalibrierungs
kurve zur Bewertung des strahlungssensiblisierenden Effektes derjenigen Tiergruppe, welche der Kombinationsbehandlung von Bestrahlung
und Verabreichung der zu prüfenden Verbindung unterworfen wor den war. Aus dem so ermittelten Wert für die Strahlungsdosis, welche
dem jeweiligen Sensibilisierungseffekt entspricht, und der tat
sächlichen Bestrahlungsdosis von 1500 rad wurde dann das Sensibilisierungsverhältnis
errechnet.
Die so erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in der Tabelle I zusammengefaßt. Wenn die betreff enden Verbindungen an sich getestet
werden , und zwar in einer Dosis von 100 mg/kg, dann wird kein ins Auge fallender Effekt bezüglich der Inhibierung des Wachsens der
Tumorzellen beobachtet. Wenn aber die Verabreichung dieser Verbindungen kombiniert wird mit einer Bestrahlung mit Röntgenstrahlen
mit einer Strahlungsdosis von 1500 rad, dann ist ein ins Auge spri
gender Sensibilisierungseffekt zu erkennen.
Röntgen strahlungs- dosis (rad) |
Geprüfte Verbindung (100 mg/kg) |
Mittelwert des Tumorvo lumenverhält nisses |
Strahlungs dosis, wel che dem Sen- sibilierungs- effekt ent spricht |
Sensibil sierungs verhältn für Be- strahlun |
2500 2000 1500 |
- | 2,69 ± 1,83 8,42 ± 5,28 15,68 ± 3,83 |
- | - |
1500 1500 1500 |
N*!-Butyryl araA N^-Octanoyl araA N - Behenoyl araA |
10,01 ± 1,54 7,81 ± 1 ,08 3,69 ± 1,58 |
1900 2070 2390 |
1 ,27 1,38 1,5S |
1500 | araAMP butyl | 9,94 ± 2,09 | 1900 | 1,2- |
Versuch Nr. 2
Verstärkung der Wirkung von Antitumorwirkstoffen bei in Mäusen
experimentell erzeugten Tumoren.
SQ.-Tumorzellen wurden männlichen Mäusen des Stammes C3H/Heston
intradermal in die rechte Hüfte inokuliert. Sobald die Tumoren Größen entsprechend einem Durchmesser von 5 bis 8 mm erreicht
hatten, wurde jeder Maus der Wirkstoff ACNU in einer Dosis von 12 mg/kg intraperitoneal verabreicht und eine Stunde später wurde
die zu prüfende Verbindung in entsprechender Weise in einer Dosis von 32 mg/kg verabreicht. Die Mäuse wurden auf diese Weise
täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt und am 21.
Tag nach Beginn dieser Behandlung wurden die Tumorgrößen gemessen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II
zusammengefaßt.
Ver such ' Nr. |
Anti-Tumor- Uirkstaff (12 aig/kg) |
Geprüfte Verbin- Mittelwert des dUng/To η χ ; Tumor-Volumen- (32 mg/kg) . Verhältnisses |
I ; 9;73 ± 2,28 9rQ0 ± 1.95 |
1 | (•jtontroU- gruppe) ACNU |
j 7,51 ± 4,23 ; 7,17 ± 0,87 |
7,54 ± 2.09 9,46 i 2,10 \ |
2 ι |
- | I N6-Butyryl araA j 15r31 ± 4,53 t N6-Octanoyl araA ! 18,23 ± 3,44 N6-Behenoyl araA j 8,69 ± 2,19 l I araAMP butyl : 8,51 ± 0,74 |
3^90 ± 0.63 ' 3,67 ; 0;67 |
ACNU ACNU ACNU |
N6-Butyryl araA 5,48 ± 1,85 N6-Octanoyl araA 4,03 ± 0,86 N6-Bahenoyl araA 4,44 i 0f63 |
||
ACNU | ι ι araAMP butyl · 4,13 ± 0,37 : |
||
(KontroJl- gruppe) ACNU |
- | ||
- | araAMP octyl araAMP stearyl |
||
ACNU ACNU |
araAMP octyl araAMP stearyl |
7/foj.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäß
verstärkend wirkenden Verbindungen.
20 mMol n-Butanol wurden in 30 ml einer Pyridinlösung auf-
6 2' 3'
gelöst, welche 10 mMol der Verbindung N ,0 ,0 -Triacetyl- araAMP
enthielt, und die so erhaltene Gesamtlösung ließ man dann mit 20 mMol Tosylchlorid reagieren.
Zu der so erhaltenen Reaktionslösung setzte man für die Deacetylierung
20 ml Ammoniumhydroxid hinzu. Die deacetylierte Lösung wurde aufkonzentriert und dann wurde so viel Wasser zugesetzt, daß
eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 2 Liter erhalten wurde. Diese Lösung ließ man an 200 ml eines stark basischen Anionenaustauscherharzes(Ameisensäureform)
in einer damit gefüllten Kolonne adsorbieren. Die anschließende Elution wurde mit 0,02 η Ameisensäure
und weiter mit 0,5 η Ameisensäure durchgeführt. Man sammelte Fraktionen der gewünschten Verbindung und konzentrierte diese
auf. Zu dem Konzentrat setzte man Aceton hinzu, wodurch sich ein Niederschlag bildete, der dann in Wasser aufgelöst wurde. Diese
Lösung wurde aufkonzentriert. Zu dem Konzentrat setzte man wiederum
Aceton hinzu, so daß sich ein Niederschlag bildete. Zu diesem Niederschlag setzte man Äthanol hinzu, und erhitzte diese Mischung
anschließend unter Rühren, ließ sie dann abkühlen, filtrierte sie und trocknete den Niederschlag. Auf diese Weise erhielt man
1,6 g der Verbindung araAMP butyl mit einem Schmelzpunkt (unterZersetzung) von 1730C.
Diese Verbindung zeigte die folgenden Absorptionslinien im Ultravioletten:
E1cm (259 nm,pH 7,0) 367
OD250/260 * °'80
OD280/260 = °'13
OD280/260 = °'13
20 mMol n-Octanol löst man in 30 ml einer Pyridinlösung auf,
6 2' 3'
welche 10 mMol der Verbindung N , O ,0 -Triacetyl-araAMP enthie
Die Gesamtlösung ließ man mit 20 mMol Tosylchlorid reagieren.
• ·
• · ■ ·
Dann setzte man Wasser und Chloroform zu der Reaktionslösung
hinzu, rührte diese Mischung und trennte sie in einzelne Phasen auf. Zu der Chloroformlösung, welche abgetrennt wurde,
setzte man zwecks Deacetylierung Ammoniumhydroxid hinzu. Die deacetylierte Lösung wurde aufkonzentriert und dann setzte man
erneut Wasser und Chloroform hinzu. Die abgetrennte Wasserschicht wurde aufkonzentriert. Dabei bildete sich ein Niederschlag , der
abfiltriert wurde. Dieser Niederschlag wurde in Wasser aufgelöst und dann säuerte man diese Lösung an, so daß sich ein Niederschlag
bildete. Diesem Niederschlag setzte man Äthanol hinzu, rührte die Mischung, filtrierte sie und trocknete den Rückstand.
Auf diese Weise erhielt man 0,6 g der Verbindung araAMP octyl mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) von 185°C. Die Verbindung
zeigte die folgende Absorption im Ultravioletten:
E1% (259 nm, pH 7,0) 305
1cm
1cm
OD250/260 = 0,78
OD280/260 = °'15
OD280/260 = °'15
20 mMol Stearylalkohol wurden in 30 ml einer Pyridinlösung
6 2' 3' gelöst, welche 10 mMol der Verbindung N ,0 ,0 -Triacetyl araAMP
enthielt und dann ließ man die Gesamtlösung mit 20 mMol Tosylchlorid
reagieren.
Zu der Reaktionslösung setzte man Wasser und Chloroform hinzu und
rührte die Mischung. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und dann setzte man zwecks Deacetylierung Ammoniumhydroxid hinzu. Anschließend
extrahierte man die deacetylierte Lösung mit Wasser un säuerte den wäßrigen Extrakt an, wodurch sich ein Niederschlag bi
dete. Dieser Niederschlag wurde mittels Dekantieren von der wäßri gen Phase getrennt. Dann setzte man Äthanol zu dem Niederschlag
hinzu , rührte diese Mischung und filtrierte den Niederschlag a Der Niederschlag wurde dann unter neutralisierenden Bedingungen
in Wasser gelöst und wiederum angesäuert, wodurch sich erneut ein
Niederschlag bildete, welcher abfiltriert , mit Wasser gewaschen mit Äthanol versetzt und zuletzt abgetrennt wurde. Nach dem Trocknen
erhielt man auf diese Weise 2,1 g der Verbindung araAMP stearyl
mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) von 1800C.
Diese Verbindung zeigte die nachstehende Absorption im Ultravioletten
:
E1% (259 nm, pH 7,0) 217
OD250/260 = °'80
OD280/260 = °'27
Nachstehend werden erfindungsgemäße Präparate beschrieben, welche mittels üblicher Maßnahmen zu den entsprechenden Verabreichungsformen
hergestellt werden.
N6-Butyryl araA 100 mg
Lactose 170 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Kristalline Zellulose 57 mg
300 mg/Kapsel
N -Octanoyl araA 100 mg
Lactose 100 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Talkum 3 mg
Hydroxypropylmethy!cellulose 10 mg
215 mg/Tablette
N -Behenoyl araA Lactose
Maisstärke Hydroxypropylmethy!cellulose
N -Butyryl araA tris-Aminomethan
Destilliertes Wasser für Injektionen
500 mg 240 mg 250 mg 10 mg
1000 mg/Granulatmenge,abgepackt
100 mg 220 mg
passende Menge
10 ml/Ampulle
500 mg
N -Behenoyl araA Supposxtorienmasse auf der
Basis von Triglycericten gesättigter 1500 mg
Pflanzenfettsäuren
2000 mg/Suppositorium
N -Butyryl araA ACNU
Natriumcarbonat Natriumhydroxid Destilliertes Wasser für Injektionen
50 mg 50 mg 440 mg 35 mg
passende Menge
10 ml/Ampulle
Präparat Nr. 7 araAMP stearyl 100 mg
Lactose
Magnes iumstearat Kristalline Zellulose
araAMP stearyl Lactose
Magnesiumstearat Talkum
Hydroxypropylmethylcellulose
araAMP stearyl Lactose
Maisstärke Hydroxypropylmethy!cellulose
170 mg 3 mg
57 mg
330 mg/Kapsel
100 mg 100 mg
2 mg
3 mg 10 mg
215 mg/Tablette
500 mg 240 mg 250 mg 10 mg
1000 mg/Granulatmenge,abgepackt .
Präparat Nr.
araAMP butyl tris-Aminomethan Destilliertes Wasser für Injektionen
100 mg 220 mg
passende Menge
10 ml/Ampulle
araAMP stearyl 500 mg
Suppositorienmasse von Präparat Nr.5 1 500 mg
2 000 mg /Suppositor Präparat Nr. 12
araAMP 50 mg
ACNU 50 mg
Natriumcarbonat 440 mg Natriumhydroxid 3 5 mg
Destilliertes Wasser für Injektionen passende Menge
10 ml/Ampulle
Claims (10)
1. Pharmazeutisches Präparat mit die Antitumoraktivitat verstärkender
Wirkung, dadurch gekennzeichnet,daß es als aktive Komponente(n) ein oder mehrere 1-ß-D-Arabinofuranoyladeninderivat(e)
der nachstehenden Formel I und/oder ein pharmakologisch zulässiges Salz davon enthält, gegebenenfalls in
Kombination mit einem pharmakologisch zulässigen Trägermaterial
(D
)H
in welcher R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet und
2
R eine Hydroxylgruppe, ein Phosphorsäurerest oder ein Alkyl- oder Alkenylphosphatrest ist.
R eine Hydroxylgruppe, ein Phosphorsäurerest oder ein Alkyl- oder Alkenylphosphatrest ist.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
als aktive Komponente ein N -Acyl-i-ß-D-Arabinofuranoyladeninderivat
der nachstehenden Formel II und/oder ein pharma-
POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 50175-809 · BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A.G. MÖNCHEN. LEOPOLDSTR. 71. KONTO-NR. 60/35
kologisch zulässiges Salz davon enthält
NHR1' ^^ N
1 * (ID
2' I
\ HO,/
1 · 2'
in welcher R eine Acylgruppe und R eine Hydroxylgruppe oder ein Phosphorsäurerest bedeutet.
3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
es eine Verbindung der Formel II enthält, in welcher die Acylgruppe R 2 bis 26 Kohlenstoffatome aufweist.
4. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
als aktive Komponente ein 1-ß-D-Arabinofuranoyladenin-5'-alkyl- oder -alkenylphosphat der nachstehenden Formel III
und/oder ein pharmakologisch zulässiges Salz davon enthält.
NH2 ^ N
k ί > ■
o ^N ^? (in)
RO-P-O-j /°\
OH \jL°-
HO
in welcher R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet.
5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel III enthält, in welcher R eine
Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
6. Chemotherapeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei der
Tumorbehandlung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Antitumorwirkstoff und ein Präparat gemäß Anspruch 1
bis 5 enthält.
7. Chemotherapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Antitumorwirkstoff
mindestens einen Antimetaboliten und/oder ein Antibiotikum mit Antitumorwirkung und/oder ein Alkylierungsmittel
enthält.
8. Verwendung eines Präparates gemäß Anspruch 1 bis 5 zur Unterstützung der Antitumorbehandlung beim Menschen und
Tier, wobei es sich um eine oder um mehrere Tumorarten handeln kann.
ELISABETH JUNG dr. phil.. dipl,chem. '..*..'
JÜRGEN SCHIRDEWAKN dr. rer. nat.. dipl-phys.
CLAUS GERNHARDT dipl-ing. U
PATENTANWÄLTE
EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
P 33 23 621.6
Yamasa Shoyu K.K.
S 413 C
(J/sei)
Yamasa Shoyu K.K.
S 413 C
(J/sei)
, IaOOO XlQflCHER 40,
P. O. BOX 40 14 68 CLEMENSSTRASSE 30 TELEFON: (089) 3450
TELEGRAMM/CABLE: INVENT MÖNCHEN TELEX: 5-29 686 TELECOPIERER (FAX): (089) 3992 39 (GR. II/III)
8. November 1983
Patentansprüche 9 und 10
9. Ausführungsform nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Präparat gemäß Anspruch 1 bis 5 in Kombination mit
Strahlungsdosen und/oder einem Antitumorwirkstoff verwendet wird.
10. Ausführungsform nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß ein Präparat nach Anspruch 1 bis 5 in Kombination mit mindestens einem Antimetabolit und/oder einem Antibiotikum mit
Antitumorwirkung und/oder einem Alkylierungsmittel verwendet wird.
POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 50175-809 · BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A.Q. MÖNCHEN, LEOPOLDSTR. 71, KONTO-NR. 6<V35 794
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