CS199093B1 - Antiviral agent - Google Patents
Antiviral agent Download PDFInfo
- Publication number
- CS199093B1 CS199093B1 CS776839A CS683977A CS199093B1 CS 199093 B1 CS199093 B1 CS 199093B1 CS 776839 A CS776839 A CS 776839A CS 683977 A CS683977 A CS 683977A CS 199093 B1 CS199093 B1 CS 199093B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dhpa
- adenine
- virus
- arabinofuranosyl
- beta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Některé nukleosidové deriváty, tj. cukerné deriváty heterocykličkých sloučenin .vykazují antivirální účinek. Tak např· 9-(/^ -D-arabinofuranosyl) adenin (v dalších araA) má výraznou účinnost proti DNK-virúm nebo ribavirin (l-( -D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-karboxamid) má Širokou antivirální účinnost na některé RNK- i DNKviry (Science 177. 705 /1972/; Chemotherapy 21· 505 /1975/·Certain nucleoside derivatives, i.e. sugar derivatives of heterocyclic compounds, have an antiviral effect. For example, 9- (β-D-arabinofuranosyl) adenine (in other araA) has significant activity against DNA viruses or ribavirin (1- (-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide) has broad antiviral activity on some RNK- and DNKviruses (Science 177. 705 (1972); Chemotherapy 21 · 505 (1975) ·
Náklady na výrobu těchto léčiv vzhledem ke složitosti přípravy Jsou značné a jejich použití Je značně omezeno úzkým rozsahem koncentrací, v nichž mohou být aplikovány vzhledem k jejich toxicitě a odbourávání v organismu·The cost of manufacturing these drugs due to the complexity of the preparation is considerable and their use is greatly limited by the narrow range of concentrations at which they can be applied due to their toxicity and degradation in the body ·
Tyto nevýhody odstraňuje léčebný prostředek podle vynálezu, Jehož podstatou Je, že Jako aktivní složku obsahuje (S)- nebo (RS)-9-(2,3-dlhydroxypropyl) adenin vzorce IThese disadvantages are overcome by the medicament according to the invention, which comprises (S) - or (RS) -9- (2,3-dlhydroxypropyl) adenine of the formula I as active ingredient.
OHOH
199 093199 093
Účinné - netoxické koncentrace aktivní složky Jsou od 0,1 mg do 1000 mg/kg živé hmotnosti'při jedné dávce, ' přičemž obsah aktivní složky vzhledem k farmaceutickému nosiči může být v rozsahu 0,1 až 100 % hmotnostních.Effective - toxic concentrations of active ingredient are from 0.1 m g to 1000 mg / kg bodyweight per dose hmotnosti'při, 'the content of active ingredient to pharmaceutical carrier may be in the range of 0.1 to 100% by weight.
Postup ' - přípravy (S)-enantiomeru i -racemické (RS)- formy látky vzorce I (v dalSím S-DHPA - nebo RS-DHPA) Je znám.The process for the preparation of the (S) -enantiomer and the racemic (RS) form of the compound of formula I (hereinafter S-DHPA - or RS-DHPA) is known.
Obé sloučeniny mohou být připraveny reakcí l-0-p-toluensulfonyl-2,3-0-isopropyliden-D-(nebo -DL-)-glycerinu vzorce II p-ch3c6h4so2och2ch-ch2 . Y «· ЫзС ch3 se sodnou solí ateninu v dimethy^ormamidu při 100 °C a varem vzniklého - meziproduktu, s 8(56 kyselinou octovou (Collection Czech. Chem. Commun. £0, 187 /1975/)· Tak např. ae 11,4 g (40' ' mmol) látky Vzorce II a 7,8- g sodné soli adeninu (50 mmol) zahřívá v dimethylformamidu (10° ml) 8 hod. na 1°0 °C, odpaM se ve vakuu a zbytek kryetaluje z methanolu. Získaný produkt se vaří 1 h s 8056 kyselinou octovou, - odpaří ve vakuu, . odparek odpaří třikrát s 50 - ml- ethanolu a zbytek se - krystaluje z methanolu. Získá se 50 až 60 % (S)nebo (RS)-9-(2,3-dlhydraxypropyl)adeninu. (S)-Fcrma: - - t.t. 202 až 203 °c[očQ25e -35,4° (c=X, voda). CKS)-Forma: t.t. 205 až 208 °C. UV-Spektrum - (pH 7)J λωχ “ 260- mm, £max ’ 140°0, Amin = - 228 Both compounds can be prepared by reacting 1-O-p-toluenesulfonyl-2,3-O-isopropylidene-D- (or -DL -) glycerin of formula II p-ch 3 c 6 h 4 s 2 and 2 ch-ch 2 . Y «· Ы зС CH 3 with the sodium with divided ateninu in dimethyl-formamide at 100 ° C and boiling the resulting O - intermediate 8 (56 acetic acid (Collection Czech. Chem. Commun., £ 0, 187/1975 /) · thus e.g. ae, 11.4 g (40 'mmol) of the compound of formula II and 7,8 g of sodium salt of adenine (50 mmol) is heated in dimethyl formamide (1 0 mL) for 8 h d. at 1 ° 0 C, evaporated in va to uu and ZB y tek kryetaluje from methanol. the product is boiled for 1 h with 8056 acetic acid - concentrated in vacuo. the residue was evaporated three times with 50 - ml- ethanol, and the residue was - crystallized from methanol. 50-60% of (S) or (RS) -9- (2,3-dlhydroxypropyl) adenine is obtained. (S) -Frma: - mp 202-203 ° C [α] D 25 -35.4 ° (c = X) in a). CCC) -form: mp 205-208 ° C. UV-Spectrum - (pH 7) J λωχ “260- mm, λ max ' 1 4 0 ° 0, Amin = - 228
Podle čs. autorského osvédčení č. 191 - 656 při kterém se (RS)-forma látky I -(RS-DHPA) získá - zahříváním adeninu s 1,2-cyklickým karbonátem glycerinu vzorce -III ®2 - CH - CH2OHAccording to MS. 191-656, wherein the (RS) form of the compound I - (RS-DHPA) is obtained by heating adenine with a 1,2-cyclic glycerin carbonate of the formula -III ® 2 - CH - CH 2 OH
IIIIII
a hydroxidem - nebo uhličitanem sodným nebo draselným v dimethylformamidu nebo dioxanu při 80 až 140 - °C. Tak např. směs adentau (1,35 g, W mmol),- glycerin-^^cykHckéfo karbonátu (III) (2,0 .g), uhličitanu sodného (0,3 -g) s-dimethylformamidu (25_ml) se zahřívá 1 h ve varu, odpaří - ve vakuu o - zbytek v 50 ml vroucí vody se odbarví aktivním uhlím. Po odpaření ve vakuu se zbytek krystalu je z methanolu: - získá se 60 . až 70 % (RS)-formy - látky I (RS-DHPA^ t.t. 205 - ož 206 °C, W-spe^um (voda)-: = -260 nm, £max “ !4000- Biologickou účinnost vykazuje výhradně D-glycero- tj. (S)-forma látky vzorce I, kdežto - L-glycero-, tj. (R)-forma je zcela neúčinná. Vzhledem k tomu, že racemický (RS)-derivát obsahuje 56 % účinné (S)-forny, je řádově stejně účinný jako (S)-enantiomer. (S)-DHPA vzorce I se vyznačuje vysokou antlvirální účinností proti RNK1 DNK-virům o velmi nízkou vlastní toxicitou. Tento účinek je zcela neočekávaný, tímand hydroxide - or sodium or potassium carbonate in dimethylformamide or dioxan p s 80 to 140 - C. So EXAMPLE. Adentau mixture of (1, 3, 5 g, l mmol W) - glycerin - ^^ cykHckéfo carbonate (III) (2.0 .g), sodium carbonate (0.3 -g) with dimethylformamide ( 25 ml) was heated under boiling for 1 h, evaporated - under vacuum - the residue in 50 ml of boiling water was decolorized with activated carbon. After evaporation in vacuo, the residue of the crystal is from methanol: 60. to 70% (RS) -form - Substance Y I (RS-205 TT-DHPA - Oz 206 ° C, W-SPE microns (water) - = -260 nm max £! "4000- exhibits biological activity only The D-glycero- (S) -form of the compound of formula (I), whereas the L-glycero- (R) -form is completely ineffective, since the racemic (RS) derivative contains 56% The (S) -DHPA of formula (I) is characterized by a high anti-viral activity against RNK1 DNA viruses with very low intrinsic toxicity.
199 093 spíše, že další obdobné sloučeniny, bu3 deriváty adeninu's jinou alifatickou složkou, např. (R3)-2-hydroxypropyl, 2-hydroxyethyl, 2-aminoethyl, . -DL-alanyl-, (S)-3,4-dihydroxybutyl, (RS)-3,4-dihydroxybutyl, (RS)-threo-2.3.4-trlhydro:yybttyl. (RS)-3,5-dihydroxypentyl, 3-hydroxypropyl a 1,3-dihydroxy-2-propyl nebo-2,3-dihydroxypropylderiváty jiných heterocyklických basí, např. hypoxanthinu, uracilu, . cytosinu a thyminu žádnou významnou antivirální účinnost až do koncentrace 100 jjg/ml nevykazjí. Z ostatních příbuzných sloučenin má uvedený ' araA účinek omezený na DNK-viry a uvedený ribavirin je vysoce cytotoxický.199 093 rather that other similar compounds, either 3 adenine derivatives having another aliphatic component, eg (R3) -2-hydroxypropyl, 2-hydroxyethyl, 2-aminoethyl,. -DL-alanyl-, (S) -3,4-dihydroxybutyl, (RS) -3,4-dihydroxybutyl, (RS) -threo-2,3,4-trifluoromethylbutyl. (RS) -3,5-dihydroxypentyl, 3-hydroxypropyl and 1,3-dihydroxy-2-propyl or -2,3-dihydroxypropyl derivatives of other heterocyclic bases, eg hypoxanthine, uracil,. cytosine and thymine show no significant antiviral activity up to a concentration of 100 µg / ml. Among other related compounds, said araA has an effect limited to DNA viruses and said ribavirin is highly cytotoxic.
Výhodou předmětnáho léčiva je Jeho značná sM^st, která umořuje a-teri^zac! neutrálních, slabá kyselých nebo slabě alkalických roztoků za zvýSené teploty, jeho prakticky neomezená stálost v pevném stavu a konečně i Jeho dostupnost, zvláště u racemického derivátu (RS)-DHPA.Preferably p ředmětnáho medicinal preparation is His considerable N and SM-AC, which and amortized and Listeria-like! neu t parenterally, weakly acidic or weakly alkaline solutions at elevated temperature, a virtually unlimited stability in solid state and finally its accessibility, in particular by resolving a racemic derivative of (RS) -DHPA.
Další výhodou je jeho poměrně Jednoduchá příprava a nízké výrobní náklady. Pro průmyslovou výrobu ee jedná o řádově nižší . výrobní náklady ve srovnání s přípravou výše uvedených známých antivirálních preparátů.Another advantage is its relatively simple preparation and low production costs. For industrial production, ee is much lower. production costs compared to the preparation of the above-mentioned known antiviral preparations.
Farmaceutické preparáty s obsahem (S)-DHPA nebo (RS)-DHPA jako aktivní složky mohou mít formu pudrů, suspenzí, roztoků, sprayů, emulzí, mastí a krémů a mohou být použity pro -parenterální (intravenosní, intradermální, intramuskulární, intrathekální ap.) aplikace nebo pro orální, rektální, intravaginální a intranasální podání nebo lokální aplikace (lese kožní, slizniční, oční ap.). - Tyto . preparáty je možno připravit smíšením nebo rozpuštěním účinné látky nebo účinných látek s farmaceuticky použitelnými nosiči k takovým účelům používanými, např. vodnými nebo nevodnými -rozpouštědly, stabilizátory, emulgátory, látkami stabilizujícími suspenze, smáčedly sp., vhodnými sditivy (např. polyethylenglykoly) a v případě potřeby 1 s barvivý nebo ' aromatizujícími látkami. Preparáty mohou- obsahovat různou koncentraci aktivní složky podle povahy -podání a podle povahy onemocnění, nejméně vSak 0,1 % a nejvýše 100' % hmotnostních.Pharmaceutical preparations containing (S) -DHPA or (RS) -DHPA as active ingredient may take the form of powders, suspensions, solutions, sprays, emulsions, ointments and creams and may be used for -parenteral (intravenous, intradermal, intramuscular, intrathecal and .) or for oral, rectal, intravaginal and intranasal administration or topical application (skin, mucosal, ocular, etc.). - These. The preparations may be prepared by mixing or dissolving the active compound (s) with pharmaceutically acceptable carriers for such purposes as, for example, aqueous or non-aqueous solvents, stabilizers, emulsifiers, suspending agents, wetting agents, suitable excipients (e.g. polyethylene glycols) and if desired 1 with coloring or flavoring. The preparations may contain different concentrations of active ingredient depending on the nature of the administration and the nature of the disease, but at least 0.1% and at most 100% by weight.
V. dalším Je biologická účinnost (S)-DHPA a (RS)-DHPA osvětlena . v příkladech, aniž se tím jakkoliv omezuje.V. Others The biological activity of (S) -DHPA and (RS) -DHPA is illuminated. in the examples without being limited thereto.
Příklad 1Example 1
Antivirální účinnost (S)-DHPA na lánových kulturáchAn AL n t Ivira also learning to structure the (S) - DHPA on rope culture and CH
Buňky v každé ku^uře byly infikovány ston^obkem dávky viru potřebné k infekci % buněk a 1 h po infekci byl přidán (S)-DHPA v koncentraci 0-40 <ug/ml (v některých případech až 200«^/βΙ). Pro každou kombianci hostitelských buněk a viru byla stanovenaCells in the DE and to URE ^ ly in the feed is f ^ ston obkem virus dose infective for otřebné p i c% of cells for 1 h after infection were added (S) -DHPA at a concentration of 0-40 <.mu.g / ml (in in some cases up to 200 «^ / βΙ). It was determined for each combination of host cells and virus
IDjO* koncentrace (S)-DHPA potřebná k 50% potlačení cytopathického ' účinku viru stanoveného kontrolním pokusem (podle L.J. Rosenthal, I.L. Schechmalster, TissueID 50 * concentration of (S) -DHPA required to 50% suppress the cytopathic effect of the virus as determined by control (according to L.J. Rosenthal, I.L. Schechmalster, Tissue
Culture, str. 510, Academie Prese, Nev York 1973). Výsledky těchto pokusů ' jsou uvedeny v ' Tabulce I. Je zřejmé, že některé viry na příklad vakcinie, herpes simplex typu 1 a 2,Culture, p. 510, Academic Prese, Nev. 1973). The results of these experiments are shown in Table I. It is clear that some viruses, such as vaccinia, herpes simplex type 1 and 2,
199 093 spalničky, vesikulární stomatitls jsou vůči (S)-DHPA velmi citlivé, kdežto jiné jako poliomyelltis, Coxsackie,Sindbis nejsou ovlivněny. Inhibiční účinek cytopathogenního působení viru v - přítomnosti (S)-DHPA je důsledkem snížení nárůstu viru: souvislé jednovrstevné kultury lidských kožních fibroblastů (HSP-bunky) v Petriho miskách byly očkovány virem vesikulární stomatitidy (VSV-virus) (4,5 log^Q 0010^//0,5 ml/mlska) a po 1 h při 37 °C vystaveny látce (S)-DHPA (lOO<ug/ml) (CCXD^q je dávka min.- potřebná k infekci 50ti % buněk). Kuitury byly inkubovány pM 37 °C, v různých SsovýS intarvataS - zmrazený na -70 °C a titr viru v buněčných homogentoeS stanoven toorbou plaků - na L-929 myěích fibrobtastach. Údaje obr. 1 dokumentují sdný podes- titru viru při . ^/nú. (S)-DHpA ve srovnání в kontrolním pokusem, a to o čtyři řády po 48 h od infekce virem.Measles, vesicular stomatitls are very sensitive to (S) -DHPA, while others such as poliomyelltis, Coxsackie, Sindbis are unaffected. The inhibitory effect of the cytopathogenic action of the virus in the presence of (S) -DHPA results from a reduction in virus growth: continuous monolayer cultures of human skin fibroblasts (HSP-cells) in Petri dishes were inoculated with vesicular stomatitis virus (VSV-virus) (4.5 log ^ Q) 0010? // 0.5 ml / ml) and after 1 h at 37 ° C exposed to (S) -DHPA (100 <µg / ml) (CCXD? Q is the dose needed to infect 50 % cells ) ) . Kuitury were i n k b u y alkylated pm 3 7 ° C in various SsovýS intarvataS - frozen at -7 ° C and 0 r tit virus in cell homogentoeS determined toorbou pl and Ku - L-929 myěích fibrobtastach. The data in FIG. 1 d of the arts t uj s sdný podes - tit ru virus at. ^ / nú. ( S ) -D Hp A compared to control, four orders of magnitude 48 h after virus infection.
Příklad 2Example 2
Antivirální účinek (S)-DHPA in vivo byl ověřen metodou podle J. Gen. Virol. - , 359 (1969) a J. Clin. Invest. 42, 1565 (1970): 20 dní staré NMRI myší samice - (prům. hmotnost 15 g) byly infikovány intranasálně VSV-virem (2,5 log^ OCID^^/O^Ol ml/myš) a potom byl opakovaně intraperitonálně aplikován (S)-DHPA (2 mg/nyš, 133 mg/kg) v intervalech lh, 1 den až 4 dny po infekci. Výsledky Jsou uvedeny v obr. 2 pro 14 následujících dní. Opakované dávky - (S)-DHPA působí výrazné prodloužení přežití (67 % proti 37,5 % u kontrolní skupiny); rozdíl v obou skupinách , je patrný Již 9 dní po infekci. Od čtrnáctého dnu po infekci nebylo zaznamenáno další úmrtí v obou skupinách. Tyto pokusy byly provedeny s různými dávkami (S)-DHPA opakované dávky 0,08 mg/myč (5,4 mg/kg) byly neúčinné, kdežto opakované dávky 0,4 mg/myš (27 mg/kg) vyvolávají signifikantní prodloužení přežití oproti kontrolní skupině (55 % proti 37,5 %). Toxicita (S)-DHPA: Všechna pokusná zvířata přežila opakované , dávky do 100 mg/kg/den - po dobu 3 až 5 dnů bez,Jakékoliv známky onemocnění.The antiviral effect of (S) -DHPA in vivo was verified by the method of J. Gen. Virol. 359 (1969) and J. Clin. Invest. 42, 1565 (1970): 20 day old NMRI female mice - (mean weight 15 g) were infected intranasally with VSV virus (2.5 log ^ OCID ^^ / 0 ^ 0.1 ml / mouse) and then re-administered intraperitoneally (S) -DHPA (2 mg / kg, 133 mg / kg) at 1h intervals, 1 day to 4 days after infection. Results These are shown in Figure 2 for the following 14 days. Repeated doses of - (S) -DHPA produced a marked prolongation of survival (67% versus 37.5% in the control group); the difference in both groups is apparent already 9 days after infection. From the 14th day after infection no further deaths were recorded in both groups. These experiments were performed with different doses of (S) -DHPA repeated doses of 0.08 mg / mouse (5.4 mg / kg) were ineffective, whereas repeated doses of 0.4 mg / mouse (27 mg / kg) induced a significant prolongation of survival. versus control group (55% vs 37.5%). Toxicity (S) -DHPA: All experimental animals survived repeated doses up to 100 mg / kg / day - for 3-5 days without any signs of disease.
(S)-DHPA Je tedy velmi málo toxický.Thus, (S) -DHPA is very little toxic.
Příklad 3Example 3
Stanovení účinné koncentrace (RS)-DHPA v *krevním séru po intraperitoneální a perorál- , ní aplikaci myčím. Dvěma skupinám po 20 myších samicích NMRI o průměrné hmotnosti 12 g bylo jednorázově podáno * po 10 mg (RS)-DHPA v 0,2 ml fyztotogickSo roztoku buS intoaperitoneálně* nebo* perorálně. Vzorky krve byly odebírány v časech 0, 20, 40, 80, 160 a 320 *minut po aplikaci a antivirální účinek bevního séra ьу. stanoven na tatóových kulturách lidských kožních- fibroblastů infikovaných virem vesikulární,stomatitidy (viz Příklad 1). Koncentrace (RS)-DHPA v séru byly vypočteny - ze , zředění séra, potřebného k dosažení 50% inhibice viru podle vzorce c =.f . . id50, kde - - C Je koncentrace (RS)-DHPA v krevním séru, f Je zředění séra potřebné k dosaženíDetermination of effective (RS) -DHPA concentration in blood serum after intraperitoneal and oral administration to mice. Two groups of 20 mice of NMRI female with an average weight of 12 g was administered Disposa ZOV of about 0 * After 1 mg of (RS) -DHPA in 0, 2 ml of solution B fyztotogickSo mu intoaperitoneálně or * orally. Blood samples were taken at times 0, 20, 40, 80, 160 and 320 m in u * t after the AP and publications for antivirus AL nus Prior INEK bevního e r ь у. fixed to the U L tatóových tours kožních- human fibroblasts infected with vesicular stomatitis (see Example 1). Serum (RS) -DHPA concentrations were calculated from the serum dilutions required to achieve 50% virus inhibition according to formula c = .f. . id 50 , where - - C Is the concentration of (RS) -DHPA in blood serum, f Is the serum dilution required to achieve
50% inhibice viru a je experimentální hodnota - koncentrace (RS)-DHPA vyvolávající50% inhibition of the virus and is an experimental value - the concentration (RS) -DHPA inducing
50% inhibicí viru za pokusných podmínek (2O%u/m)· Všechna stanovení jsou průměrem vzorků ze tří mši· Výsledky pokusu jsou uvedeny v tabulce 3. V tabulce 1 je doložena antlvirální aktivita (S)-9-(2,3-dihydroxypropyl) adeninu ve tkáňových kulturách·50% virus inhibition under experimental conditions (20% u / m) · All determinations are the average of the samples from three masses. The results of the experiment are shown in Table 3. Table 1 shows the anti-viral activity of (S) -9- (2,3- dihydroxypropyl) adenine in tissue cultures ·
V tabulce 2 je uvedena hladina (RS)-DHPA v krevním seru m^í po íntraperítoneální a.perorální aplikaci· ,Table 2 shows the level of (RS) -DHPA in the serum measured after intraperitoneal and peroral administration.
Na obr· 1 je znázorněn graf vyjaddájící inhibiění účinek (S)-DHPA na nárůst víru vesikulární stomtitidy v lidských kožních fibr oblastech· ' Na ose y je znázorněn tltr viru (logjQ PFJ/m), kde PFU je jednotka tvorby plaků; na ose x je znázorněna doba po infekci v hodinách; -·- konnrola, -O- po aplikaci (S)-DHPA; na obr· 2 je znázorněn graf vyjadřující artivirální účinek (S)-DHPA na meších infikovaných intranasálně virem veeikulární storn^^ay; na ose x je znázorněn počet dní po infekci; na ose y je vynesena celková úmtnost v %; -·- konnrola, -0- (S)-DHPA; na obr· 3 je znázorněna graficky závislost štěpení araA adenosindeaminasou v přítomnooti (S)-SHPA; na ose x je znázorněna koncennrace (S)-DHPA v %g/ml, na ose y pokles absorbance při A= 265 nm; -·- 50 nmol araA, -0- 100 nmol araA; na obr· 4 Dixonův diagram závislosti’štěpení araA adenosindeaminasou v přítomnosti . (S)-DHPA; na ose x je znázorněna koncentrace (S)-DHPA v %iu/mLt na ose y převrácená hodnota počáteční rychlosti štěpení (1/V); Kj = inhibiční konstanta; -·- 50 nmol araA, -0- 100 nmol araA·Figure 1 is a graph showing inhibition of the effect of (S) -DHPA on the increase in vesicular stomititis virus in human skin fibrous areas. The y-axis shows the tltr virus (log 10 PFJ / m), where PFU is the plaque formation unit; the x-axis shows the time after infection in hours; - control, -O- after application of (S) -DHPA; Figure 2 is a graph expressing the arthiral effect of (S) -DHPA in vesicles infected with intranasal vein-steroid virus; the x-axis shows the number of days after infection; on the y-axis, the total intensity in% is plotted; - control, -O- (S) -DHPA; Figure 3 is a graphical representation of the araA cleavage of adenosine deaminase in the presence of (S) -SHPA; the x-axis shows the concentration of (S) -DHPA in% g / ml, the y-axis shows the decrease in absorbance at λ = 265 nm; - 50 nmol araA, -0- 100 nmol araA; Figure 4 is a Dixon diagram of the araA cleavage of adenosine deaminase in the present. (S) -DHPA; the x-axis shows the concentration of (S) -DHPA in% iu / mL t on the y-axis the inverse of the initial cleavage rate (1 / V); K i = inhibitory constant; - · - 50 nmol ara A, -0- 100 nmol ara A ·
Tabulka - 1Table - 1
A^nt^i^v-irá^l^zí aktivita (S)-9-(2,3-dihydroxyprspyl) adeninu ve tkáňových kulturách(S) -9- (2,3-dihydroxyprspyl) adenine activity in tissue cultures
бб
199 093199 093
Věro.....kontinuální linie buněk opičích ledvin; BHK.....kontinuální linie buněk ledvin křečka.Verily ... a continuous line of monkey kidney cells; BHK ..... continuous hamster kidney cell line.
Tabulka 2Table 2
Hladina (RS)-DHPA v krevním aeru nyěí po intraperitoneální a perorální aplikaciThe (RS) -DHPA level in the blood aeroid is now following intraperitoneal and oral administration
P ft E D Μ £ T VYNÍLBZUP ft E D Μ £ T FACTS
Claims (4)
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS776839A CS199093B1 (en) | 1977-10-20 | 1977-10-20 | Antiviral agent |
CS786066A CS199095B1 (en) | 1977-10-20 | 1978-09-20 | Antiviral agent |
CH1083178A CH642543A5 (en) | 1977-10-20 | 1978-10-19 | Medicines with antiviral action |
JP12864878A JPS5480427A (en) | 1977-10-20 | 1978-10-20 | Pharmaceutical composition having antiiviral property |
US05/952,983 US4230708A (en) | 1977-10-20 | 1978-10-20 | Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents |
DE19782845762 DE2845762A1 (en) | 1977-10-20 | 1978-10-20 | MEDICINAL PRODUCTS WITH ANTIVIRAL EFFECT |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS776839A CS199093B1 (en) | 1977-10-20 | 1977-10-20 | Antiviral agent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS199093B1 true CS199093B1 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=5416334
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS776839A CS199093B1 (en) | 1977-10-20 | 1977-10-20 | Antiviral agent |
CS786066A CS199095B1 (en) | 1977-10-20 | 1978-09-20 | Antiviral agent |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS786066A CS199095B1 (en) | 1977-10-20 | 1978-09-20 | Antiviral agent |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5480427A (en) |
CH (1) | CH642543A5 (en) |
CS (2) | CS199093B1 (en) |
DE (1) | DE2845762A1 (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
DE3323621A1 (en) * | 1982-07-08 | 1984-03-01 | Yamasa Shoyu K.K., Choshi, Chiba | PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH A REINFORCING ANTITUMOR EFFECT, A CHEMOTHERAPEUTIC COMPOSITION CONTAINING SUCH A PREPARATION AND USE OF THE PREPARATION TO SUPPORT ANTITUM TREATMENT AND TREATMENT IN MAN |
JPS6455001U (en) * | 1987-10-01 | 1989-04-05 |
-
1977
- 1977-10-20 CS CS776839A patent/CS199093B1/en unknown
-
1978
- 1978-09-20 CS CS786066A patent/CS199095B1/en unknown
- 1978-10-19 CH CH1083178A patent/CH642543A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-10-20 DE DE19782845762 patent/DE2845762A1/en active Granted
- 1978-10-20 JP JP12864878A patent/JPS5480427A/en active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6140206B2 (en) | 1986-09-08 |
CH642543A5 (en) | 1984-04-30 |
DE2845762C2 (en) | 1987-05-27 |
CS199095B1 (en) | 1980-07-31 |
JPS5480427A (en) | 1979-06-27 |
DE2845762A1 (en) | 1979-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4861759A (en) | Antiviral compositions and methods | |
RU2139884C1 (en) | Monoester compounds, pharmaceutical composition | |
ES2579903T3 (en) | Beta-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B | |
AU595832B2 (en) | Therapeutic nucleosides | |
FI87783B (en) | FRAME FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANALYTICAL BAR 2 ', 3'-DIDEOXINUCLEOSIDER | |
US4879277A (en) | Antiviral compositions and methods | |
CN101189249B (en) | Phosphono-pent-2-en-1-yl nucleosides and analogs | |
Adamson | Antitumor activity of tilorone hydrochloride against some rodent tumors: preliminary report | |
JP2013079257A (en) | Method and composition for treating flavivirus and pestivirus | |
JP2008523098A (en) | 2 'and 3'-substituted cyclobutyl nucleoside analogs for the treatment of viral infection and abnormal cell proliferation | |
IE860677L (en) | Antiviral formulation | |
CA2223640A1 (en) | Methods of reducing toxicity of chemotherapeutic and antiviral agents with acylated pyrimidine nucleosides | |
JP2584947B2 (en) | Treatment of chemotherapeutic and antiviral toxicity with acylated pyrimidine nucleosides | |
JPH09504785A (en) | Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity | |
WO2006029081A2 (en) | Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof | |
SK65294A3 (en) | Immunopotentiatory agent | |
Balzarini et al. | Antiviral activity of cyclosaligenyl prodrugs of acyclovir, carbovir and abacavir | |
US5254539A (en) | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine | |
DE3873207T2 (en) | ANTIVIRAL THERAPY AGAINST HEPATITIS B WITH 2 ', 3'-DIDESOXYNUCLEOSIDES. | |
AU732120B2 (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
JPH0618786B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
CS199093B1 (en) | Antiviral agent | |
WO1992016215A1 (en) | Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyguanosine for the treatment of hepatitis b | |
JPH05507719A (en) | pharmaceutical treatment | |
KR960704464A (en) | METHOD FOR INHIBITING NUCLEOSIDE AND NUCLEOSIDE TRANSPORT AND VIRUS REPLICATION IN MAMMALIAN CELLS |