CS199093B1 - Antiviral agent - Google Patents
Antiviral agent Download PDFInfo
- Publication number
- CS199093B1 CS199093B1 CS776839A CS683977A CS199093B1 CS 199093 B1 CS199093 B1 CS 199093B1 CS 776839 A CS776839 A CS 776839A CS 683977 A CS683977 A CS 683977A CS 199093 B1 CS199093 B1 CS 199093B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dhpa
- adenine
- virus
- arabinofuranosyl
- beta
- Prior art date
Links
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- GSLQFBVNOFBPRJ-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract 3
- GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000005925 vesicular stomatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 abstract 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150035354 araA gene Proteins 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- -1 (S) -3,4-dihydroxybutyl Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-SHXFMUIJSA-N 1-[(3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-SHXFMUIJSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFMGYULNQJPJCY-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound OCC1COC(=O)O1 JFMGYULNQJPJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000993089 Arabidopsis thaliana Heat stress transcription factor B-2b Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102100034049 Heat shock factor protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050008354 Heat shock factor protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Některé nukleosidové deriváty, tj. cukerné deriváty heterocykličkých sloučenin .vykazují antivirální účinek. Tak např· 9-(/^ -D-arabinofuranosyl) adenin (v dalších araA) má výraznou účinnost proti DNK-virúm nebo ribavirin (l-( -D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-karboxamid) má Širokou antivirální účinnost na některé RNK- i DNKviry (Science 177. 705 /1972/; Chemotherapy 21· 505 /1975/·
Náklady na výrobu těchto léčiv vzhledem ke složitosti přípravy Jsou značné a jejich použití Je značně omezeno úzkým rozsahem koncentrací, v nichž mohou být aplikovány vzhledem k jejich toxicitě a odbourávání v organismu·
Tyto nevýhody odstraňuje léčebný prostředek podle vynálezu, Jehož podstatou Je, že Jako aktivní složku obsahuje (S)- nebo (RS)-9-(2,3-dlhydroxypropyl) adenin vzorce I
OH
199 093
Účinné - netoxické koncentrace aktivní složky Jsou od 0,1 mg do 1000 mg/kg živé hmotnosti'při jedné dávce, ' přičemž obsah aktivní složky vzhledem k farmaceutickému nosiči může být v rozsahu 0,1 až 100 % hmotnostních.
Postup ' - přípravy (S)-enantiomeru i -racemické (RS)- formy látky vzorce I (v dalSím S-DHPA - nebo RS-DHPA) Je znám.
Obé sloučeniny mohou být připraveny reakcí l-0-p-toluensulfonyl-2,3-0-isopropyliden-D-(nebo -DL-)-glycerinu vzorce II p-ch3c6h4so2och2ch-ch2 . Y «· ЫзС ch3 se sodnou solí ateninu v dimethy^ormamidu při 100 °C a varem vzniklého - meziproduktu, s 8(56 kyselinou octovou (Collection Czech. Chem. Commun. £0, 187 /1975/)· Tak např. ae 11,4 g (40' ' mmol) látky Vzorce II a 7,8- g sodné soli adeninu (50 mmol) zahřívá v dimethylformamidu (10° ml) 8 hod. na 1°0 °C, odpaM se ve vakuu a zbytek kryetaluje z methanolu. Získaný produkt se vaří 1 h s 8056 kyselinou octovou, - odpaří ve vakuu, . odparek odpaří třikrát s 50 - ml- ethanolu a zbytek se - krystaluje z methanolu. Získá se 50 až 60 % (S)nebo (RS)-9-(2,3-dlhydraxypropyl)adeninu. (S)-Fcrma: - - t.t. 202 až 203 °c[očQ25e -35,4° (c=X, voda). CKS)-Forma: t.t. 205 až 208 °C. UV-Spektrum - (pH 7)J λωχ “ 260- mm, £max ’ 140°0, Amin = - 228
Podle čs. autorského osvédčení č. 191 - 656 při kterém se (RS)-forma látky I -(RS-DHPA) získá - zahříváním adeninu s 1,2-cyklickým karbonátem glycerinu vzorce -III ®2 - CH - CH2OH
III
a hydroxidem - nebo uhličitanem sodným nebo draselným v dimethylformamidu nebo dioxanu při 80 až 140 - °C. Tak např. směs adentau (1,35 g, W mmol),- glycerin-^^cykHckéfo karbonátu (III) (2,0 .g), uhličitanu sodného (0,3 -g) s-dimethylformamidu (25_ml) se zahřívá 1 h ve varu, odpaří - ve vakuu o - zbytek v 50 ml vroucí vody se odbarví aktivním uhlím. Po odpaření ve vakuu se zbytek krystalu je z methanolu: - získá se 60 . až 70 % (RS)-formy - látky I (RS-DHPA^ t.t. 205 - ož 206 °C, W-spe^um (voda)-: = -260 nm, £max “ !4000- Biologickou účinnost vykazuje výhradně D-glycero- tj. (S)-forma látky vzorce I, kdežto - L-glycero-, tj. (R)-forma je zcela neúčinná. Vzhledem k tomu, že racemický (RS)-derivát obsahuje 56 % účinné (S)-forny, je řádově stejně účinný jako (S)-enantiomer. (S)-DHPA vzorce I se vyznačuje vysokou antlvirální účinností proti RNK1 DNK-virům o velmi nízkou vlastní toxicitou. Tento účinek je zcela neočekávaný, tím
199 093 spíše, že další obdobné sloučeniny, bu3 deriváty adeninu's jinou alifatickou složkou, např. (R3)-2-hydroxypropyl, 2-hydroxyethyl, 2-aminoethyl, . -DL-alanyl-, (S)-3,4-dihydroxybutyl, (RS)-3,4-dihydroxybutyl, (RS)-threo-2.3.4-trlhydro:yybttyl. (RS)-3,5-dihydroxypentyl, 3-hydroxypropyl a 1,3-dihydroxy-2-propyl nebo-2,3-dihydroxypropylderiváty jiných heterocyklických basí, např. hypoxanthinu, uracilu, . cytosinu a thyminu žádnou významnou antivirální účinnost až do koncentrace 100 jjg/ml nevykazjí. Z ostatních příbuzných sloučenin má uvedený ' araA účinek omezený na DNK-viry a uvedený ribavirin je vysoce cytotoxický.
Výhodou předmětnáho léčiva je Jeho značná sM^st, která umořuje a-teri^zac! neutrálních, slabá kyselých nebo slabě alkalických roztoků za zvýSené teploty, jeho prakticky neomezená stálost v pevném stavu a konečně i Jeho dostupnost, zvláště u racemického derivátu (RS)-DHPA.
Další výhodou je jeho poměrně Jednoduchá příprava a nízké výrobní náklady. Pro průmyslovou výrobu ee jedná o řádově nižší . výrobní náklady ve srovnání s přípravou výše uvedených známých antivirálních preparátů.
Farmaceutické preparáty s obsahem (S)-DHPA nebo (RS)-DHPA jako aktivní složky mohou mít formu pudrů, suspenzí, roztoků, sprayů, emulzí, mastí a krémů a mohou být použity pro -parenterální (intravenosní, intradermální, intramuskulární, intrathekální ap.) aplikace nebo pro orální, rektální, intravaginální a intranasální podání nebo lokální aplikace (lese kožní, slizniční, oční ap.). - Tyto . preparáty je možno připravit smíšením nebo rozpuštěním účinné látky nebo účinných látek s farmaceuticky použitelnými nosiči k takovým účelům používanými, např. vodnými nebo nevodnými -rozpouštědly, stabilizátory, emulgátory, látkami stabilizujícími suspenze, smáčedly sp., vhodnými sditivy (např. polyethylenglykoly) a v případě potřeby 1 s barvivý nebo ' aromatizujícími látkami. Preparáty mohou- obsahovat různou koncentraci aktivní složky podle povahy -podání a podle povahy onemocnění, nejméně vSak 0,1 % a nejvýše 100' % hmotnostních.
V. dalším Je biologická účinnost (S)-DHPA a (RS)-DHPA osvětlena . v příkladech, aniž se tím jakkoliv omezuje.
Příklad 1
Antivirální účinnost (S)-DHPA na lánových kulturách
Buňky v každé ku^uře byly infikovány ston^obkem dávky viru potřebné k infekci % buněk a 1 h po infekci byl přidán (S)-DHPA v koncentraci 0-40 <ug/ml (v některých případech až 200«^/βΙ). Pro každou kombianci hostitelských buněk a viru byla stanovena
IDjO* koncentrace (S)-DHPA potřebná k 50% potlačení cytopathického ' účinku viru stanoveného kontrolním pokusem (podle L.J. Rosenthal, I.L. Schechmalster, Tissue
Culture, str. 510, Academie Prese, Nev York 1973). Výsledky těchto pokusů ' jsou uvedeny v ' Tabulce I. Je zřejmé, že některé viry na příklad vakcinie, herpes simplex typu 1 a 2,
199 093 spalničky, vesikulární stomatitls jsou vůči (S)-DHPA velmi citlivé, kdežto jiné jako poliomyelltis, Coxsackie,Sindbis nejsou ovlivněny. Inhibiční účinek cytopathogenního působení viru v - přítomnosti (S)-DHPA je důsledkem snížení nárůstu viru: souvislé jednovrstevné kultury lidských kožních fibroblastů (HSP-bunky) v Petriho miskách byly očkovány virem vesikulární stomatitidy (VSV-virus) (4,5 log^Q 0010^//0,5 ml/mlska) a po 1 h při 37 °C vystaveny látce (S)-DHPA (lOO<ug/ml) (CCXD^q je dávka min.- potřebná k infekci 50ti % buněk). Kuitury byly inkubovány pM 37 °C, v různých SsovýS intarvataS - zmrazený na -70 °C a titr viru v buněčných homogentoeS stanoven toorbou plaků - na L-929 myěích fibrobtastach. Údaje obr. 1 dokumentují sdný podes- titru viru při . ^/nú. (S)-DHpA ve srovnání в kontrolním pokusem, a to o čtyři řády po 48 h od infekce virem.
Příklad 2
Antivirální účinek (S)-DHPA in vivo byl ověřen metodou podle J. Gen. Virol. - , 359 (1969) a J. Clin. Invest. 42, 1565 (1970): 20 dní staré NMRI myší samice - (prům. hmotnost 15 g) byly infikovány intranasálně VSV-virem (2,5 log^ OCID^^/O^Ol ml/myš) a potom byl opakovaně intraperitonálně aplikován (S)-DHPA (2 mg/nyš, 133 mg/kg) v intervalech lh, 1 den až 4 dny po infekci. Výsledky Jsou uvedeny v obr. 2 pro 14 následujících dní. Opakované dávky - (S)-DHPA působí výrazné prodloužení přežití (67 % proti 37,5 % u kontrolní skupiny); rozdíl v obou skupinách , je patrný Již 9 dní po infekci. Od čtrnáctého dnu po infekci nebylo zaznamenáno další úmrtí v obou skupinách. Tyto pokusy byly provedeny s různými dávkami (S)-DHPA opakované dávky 0,08 mg/myč (5,4 mg/kg) byly neúčinné, kdežto opakované dávky 0,4 mg/myš (27 mg/kg) vyvolávají signifikantní prodloužení přežití oproti kontrolní skupině (55 % proti 37,5 %). Toxicita (S)-DHPA: Všechna pokusná zvířata přežila opakované , dávky do 100 mg/kg/den - po dobu 3 až 5 dnů bez,Jakékoliv známky onemocnění.
(S)-DHPA Je tedy velmi málo toxický.
Příklad 3
Stanovení účinné koncentrace (RS)-DHPA v *krevním séru po intraperitoneální a perorál- , ní aplikaci myčím. Dvěma skupinám po 20 myších samicích NMRI o průměrné hmotnosti 12 g bylo jednorázově podáno * po 10 mg (RS)-DHPA v 0,2 ml fyztotogickSo roztoku buS intoaperitoneálně* nebo* perorálně. Vzorky krve byly odebírány v časech 0, 20, 40, 80, 160 a 320 *minut po aplikaci a antivirální účinek bevního séra ьу. stanoven na tatóových kulturách lidských kožních- fibroblastů infikovaných virem vesikulární,stomatitidy (viz Příklad 1). Koncentrace (RS)-DHPA v séru byly vypočteny - ze , zředění séra, potřebného k dosažení 50% inhibice viru podle vzorce c =.f . . id50, kde - - C Je koncentrace (RS)-DHPA v krevním séru, f Je zředění séra potřebné k dosažení
50% inhibice viru a je experimentální hodnota - koncentrace (RS)-DHPA vyvolávající
50% inhibicí viru za pokusných podmínek (2O%u/m)· Všechna stanovení jsou průměrem vzorků ze tří mši· Výsledky pokusu jsou uvedeny v tabulce 3. V tabulce 1 je doložena antlvirální aktivita (S)-9-(2,3-dihydroxypropyl) adeninu ve tkáňových kulturách·
V tabulce 2 je uvedena hladina (RS)-DHPA v krevním seru m^í po íntraperítoneální a.perorální aplikaci· ,
Na obr· 1 je znázorněn graf vyjaddájící inhibiění účinek (S)-DHPA na nárůst víru vesikulární stomtitidy v lidských kožních fibr oblastech· ' Na ose y je znázorněn tltr viru (logjQ PFJ/m), kde PFU je jednotka tvorby plaků; na ose x je znázorněna doba po infekci v hodinách; -·- konnrola, -O- po aplikaci (S)-DHPA; na obr· 2 je znázorněn graf vyjadřující artivirální účinek (S)-DHPA na meších infikovaných intranasálně virem veeikulární storn^^ay; na ose x je znázorněn počet dní po infekci; na ose y je vynesena celková úmtnost v %; -·- konnrola, -0- (S)-DHPA; na obr· 3 je znázorněna graficky závislost štěpení araA adenosindeaminasou v přítomnooti (S)-SHPA; na ose x je znázorněna koncennrace (S)-DHPA v %g/ml, na ose y pokles absorbance při A= 265 nm; -·- 50 nmol araA, -0- 100 nmol araA; na obr· 4 Dixonův diagram závislosti’štěpení araA adenosindeaminasou v přítomnosti . (S)-DHPA; na ose x je znázorněna koncentrace (S)-DHPA v %iu/mLt na ose y převrácená hodnota počáteční rychlosti štěpení (1/V); Kj = inhibiční konstanta; -·- 50 nmol araA, -0- 100 nmol araA·
Tabulka - 1
A^nt^i^v-irá^l^zí aktivita (S)-9-(2,3-dihydroxyprspyl) adeninu ve tkáňových kulturách
| Virus DNKviry: | Buňky | i^d50 Q^m.) |
| Vakcinie | PRK | 10 až- 20 |
| Vakcinie | HSF | 10 až 20 |
| Herpes simplex- 1 kmen KOS . | PRK | 10 |
| Herpes simplex- 1 kmen KOS | HSF | 20 |
| Herpes simplex- 2 kmen 333 | PRK | 4 až 10 |
| Herpes simplex- 2 kmen 333 | HSF | 7 až 20 |
| RNKvvry: | ||
| Veeikulární stomaaitis | PRK | 7 až 10 |
| Veeikulární Atomarnis | HSF | 2 až 7 |
| VcelkU-ámí sto^^tis | HeLa | >200 |
| Polissnyeltie-1 | •HSF | >200 |
| Poliomeeit is-1 | HeLa | >200 |
| Coxsackie B-4 | HeLa | >200 |
б
199 093
| Coxsackie B-4 | Věro | >200 | |
| Spalničky | Věro | 4 až 40 | |
| Sindbis | BHK | >200 | |
| Zkratky i | |||
| PRK..... | přímokultura králičích ledvin; HSF . | ···· lidské kožní fibroblasty: |
Věro.....kontinuální linie buněk opičích ledvin; BHK.....kontinuální linie buněk ledvin křečka.
Tabulka 2
Hladina (RS)-DHPA v krevním aeru nyěí po intraperitoneální a perorální aplikaci
| бае (min) | Koncentrace (RS)-DHPA (jpg/ml séra) po aplikaci | |
| intraperitoneální | perorální | |
| 0 | 100 | 100 |
| 20 | 1200 | 1800 |
| 40 | 800 | 600 |
| 80 | 400 | 400 |
| 160 | 200 | 400 |
| 320 | 200 | 400 |
P ft E D Μ £ T VYNÍLBZU
Claims (4)
- P ft E D Μ £ T VYNÍLBZULéčebný prostředek a antivirálníв účinkem, vysnačený tím, že jako aktivní (S)- nebo (RS)-9-(
- 2,
- 3-dihydroxypropyl) adenin vsorce I složku
- 4 výkresy (I)199 0931--1--1---1--1--1—I—i—г г/О 5 6 7 8 9 1011 121314Obr. 3Obr. 2
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS776839A CS199093B1 (en) | 1977-10-20 | 1977-10-20 | Antiviral agent |
| CS786066A CS199095B1 (en) | 1977-10-20 | 1978-09-20 | Antiviral agent |
| CH1083178A CH642543A5 (en) | 1977-10-20 | 1978-10-19 | Medicines with antiviral action |
| DE19782845762 DE2845762A1 (de) | 1977-10-20 | 1978-10-20 | Heilmittel mit antiviraler wirkung |
| JP12864878A JPS5480427A (en) | 1977-10-20 | 1978-10-20 | Pharmaceutical composition having antiiviral property |
| US05/952,983 US4230708A (en) | 1977-10-20 | 1978-10-20 | Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS776839A CS199093B1 (en) | 1977-10-20 | 1977-10-20 | Antiviral agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199093B1 true CS199093B1 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=5416334
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776839A CS199093B1 (en) | 1977-10-20 | 1977-10-20 | Antiviral agent |
| CS786066A CS199095B1 (en) | 1977-10-20 | 1978-09-20 | Antiviral agent |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS786066A CS199095B1 (en) | 1977-10-20 | 1978-09-20 | Antiviral agent |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5480427A (cs) |
| CH (1) | CH642543A5 (cs) |
| CS (2) | CS199093B1 (cs) |
| DE (1) | DE2845762A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
| DE3323621A1 (de) * | 1982-07-08 | 1984-03-01 | Yamasa Shoyu K.K., Choshi, Chiba | Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tier |
| JPS6455001U (cs) * | 1987-10-01 | 1989-04-05 |
-
1977
- 1977-10-20 CS CS776839A patent/CS199093B1/cs unknown
-
1978
- 1978-09-20 CS CS786066A patent/CS199095B1/cs unknown
- 1978-10-19 CH CH1083178A patent/CH642543A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-20 JP JP12864878A patent/JPS5480427A/ja active Granted
- 1978-10-20 DE DE19782845762 patent/DE2845762A1/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5480427A (en) | 1979-06-27 |
| JPS6140206B2 (cs) | 1986-09-08 |
| CH642543A5 (en) | 1984-04-30 |
| CS199095B1 (en) | 1980-07-31 |
| DE2845762C2 (cs) | 1987-05-27 |
| DE2845762A1 (de) | 1979-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60105424T2 (de) | Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden | |
| US4861759A (en) | Antiviral compositions and methods | |
| KR100309194B1 (ko) | 항바이러스화합물 | |
| AU595832B2 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| KR100691737B1 (ko) | Ｂ형 간염의 치료용 β-Ｌ-2'-데옥시-뉴클레오시드 | |
| US4879277A (en) | Antiviral compositions and methods | |
| Adamson | Antitumor activity of tilorone hydrochloride against some rodent tumors: preliminary report | |
| IE860677L (en) | Antiviral formulation | |
| CN101012259A (zh) | 2′－脱氧－β－L－核苷的3′－前体药物 | |
| CA2223640A1 (en) | Methods of reducing toxicity of chemotherapeutic and antiviral agents with acylated pyrimidine nucleosides | |
| JPH11322608A (ja) | 肝炎の処置に有用な１，３―オキサチオラン | |
| JPH09504785A (ja) | 抗ｂ型肝炎ウイルス活性を有するヌクレオシド | |
| SK65294A3 (en) | Immunopotentiatory agent | |
| JPH06508846A (ja) | アシル化ピリミジンヌクレオシドによる化学療法剤および抗ウイルス剤毒性の治療 | |
| Balzarini et al. | Antiviral activity of cyclosaligenyl prodrugs of acyclovir, carbovir and abacavir | |
| US5254539A (en) | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine | |
| DE3873207T2 (de) | Antivirale therapie gegen hepatitis b mit 2',3'-didesoxynucleosiden. | |
| AU732120B2 (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
| JPH0618786B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US5028595A (en) | Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus | |
| CS199093B1 (en) | Antiviral agent | |
| WO1992016215A1 (en) | Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyguanosine for the treatment of hepatitis b | |
| JPH05507719A (ja) | 薬学的治療 | |
| EP0594223A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| US20240041854A1 (en) | Cold medicine and antiviral medicine |