CS199095B1 - Antiviral agent - Google Patents
Antiviral agent Download PDFInfo
- Publication number
- CS199095B1 CS199095B1 CS786066A CS606678A CS199095B1 CS 199095 B1 CS199095 B1 CS 199095B1 CS 786066 A CS786066 A CS 786066A CS 606678 A CS606678 A CS 606678A CS 199095 B1 CS199095 B1 CS 199095B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- adenine
- formula
- dhpa
- araa
- arabinofuranosyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká léčebného prostředku s antivirálním účinkem.
Některé nukleosldové deriváty, tj. cukerné deriváty heterocyklických sloučenin vykazují antivirální účinek. Tak např. ' 9-( (1 -D-arabinofuranosyl) adenin· (v daléím araA) má výraznou účinnost proti DNK-virům nebo rlbavirin (l-( /З-D-ribffuaanosyl )-1,2,4 -triazol-3-karboxamid) má'širokou antivirální účinnost na' některé RNK- i DNK-viry (Science 177 , 705 /1972/; Chemotherapy 21, 505 (1975)). Náklady na výrobu těchto léčiv vzhledem ke složitosti přípravy jsou značné a jejich použití je značné omezeno úzkým rozsahem koncentrací, v nichž ’ mohou být aplikovány vzhledem k jejich toxicitě a odbourávání v organismu.
Tyto nevýhody ods^tranuje léčebný prostfefck ' podle wná^.ezu, jehož podstatou je, že obsahuje jako aktivní složku směs (S)- nebo (RS)-9-(2,3-dihydroxypropyl)adenin vzorce I
199 095 (I)
199 095 β 9-( . -D-erabinofuгanoeyi) adeninem vzorce II
(II) a to v poměru 1 : 1 . až 1000 : 1- sloučeniny vzorce I ku sloučenině vzorce II.
Účinné netoxickě koncentrace ak^vní s^žky jsou 0,1 mg do 1000 mg/kg žiyé hmotnosti při Jedné dávce, přičemž ' obsah aktivní složky vzhledem k farmaucetickému nosiči může být v rozsahu 0,1 až 100 % hmotnostních.
Postup přípravy (S)-enantiomeru i racemické (RS) - formy látky vzorce I (v dalěím . S-DHPA nebo RS-DHPA) Je znám.
Obě sloučeniny mohou být připraveny reakcí l~0-p~tolueneulfonyl-2,3-0-isopropyliden-D-(nebo -DL-)-glyčeřinu vzorce III p-CH3 C6H4SO2 0 CH v
/ \ HjC · CH3 (III) se sodnou solí adentau v dimethylformamidu při 100 °C a varem vzniklého mez^rodu^u s £056 kyselinou octovou (Collection . Czech. Chem. Commun. 40, 187 /1975/). Ták např. se 11,4 - g (40 mmol) látky vzorce III a 7,8 sodné soli adeninu (50 mmol) zahřívá v dimethy1formamidu (1°°- ml) 8 h na 100 °C , odpa^ se ve vakuu . a zby^k: krystaluje z . meWanolu. Získaný produkt ' se vaří lha 8(56 kyselinou octovou, odpaří ve vakuu, odparek odpaří třikrát s- 50 ml ethanolu a zbytek ee krystaluje z methanolu. Získá se 50 až 60 56 (S)nebo CRS)-9-(2,3-dlhydroxypropyl)adenin^u^. (S)-Forma: b.t. 202 až 203 -35,4° (c = 1, voda). (RS)-Forma: b.t. - 2°7 až 208 °C. UV-JSp^to.um (pH 7): AmnY = 260 nn^>
' 14000’ Arnin 3 228 nm·
Podle.čs. autorského osvědčení 191 656 při kterém se (RS)-forma látky I (RS-DHPA) získá zahříváním adeninu s ^-cykllckým - karbonátem glycerinu vzorce IV
CH^-CH-OLOH· l . J \/ (IV) c
II o
a hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným v dírnethyltfcriDaiBidu nebo dioxanu při 80 až 140 °C. Tak např. směs adentau (1,35 g, 10 mmoU, glycerta-l^-cy^cMho tartonátu (IV) (2,0 g), uhličitanu sodného (0,3 g) a dimethylformamidu (25 ml) se zahřívá 1 h ve varu, odpaří ve vakuu a zbytek v 50 ml vroucí vody se odbarví aktivním uhlím. Po odpaření ve vakuu se zbytek krystaluje z methanolu; získá se 60 až 70 % (RS)-formy látky I (RS-DHPA), b.t. 205 až 206 °C, UV-spektrum (voda): « 26° nrn, = = 14000. Biologickou účinnost.vykazuje·výhradně D-glycero- t.j. (S)-forma.látky vzorce I, kdežto L-glycero-. tj. (R)-forma je zcela neúčinná. Vzhledem k tomu, že racemický (RS)derivát obsahuje 50 % účinné (S)-formy, . je řádově stejně účinný jako (S.)-tnaehiomer.
(S)-DHPA · vzorce I se vyznačuje vysokou antivirální účinností proti,RNK- i DNK-virům a velmi nízkou vlastní toxicitou. Tento účinek je zcela neočekávaný, tím spíše, že další obdobné sloučeniny, bu3 deriváty edentu s jinou a^aUckou s^^ou, např. (RS)-2-hydroxypropyi, 2-hydroxyehhyi, 2-amieoethУi, fit -DL-αianУi-. (S)-3,4~dihydroxybuhУi, (RS)-3,4-dihydroxybuhyl, (RS^^-dihydrcxybutyl, (RS)-threo-2.3.4-trlhVdroxvbuh.yi. (RS)-3,5-dihydroχyptetyi, 3-hydroxypropyl,a 1,3-dihydroxy-2-propyi nebo 2,3-dihydraxypropylderlváty jiných · heterocyklických basí, např. hypoxanthinu, uráčila, cytoainu a thyminu žádnou významnou antivlrál^ až do koncentrace 100^ug/ml nevykazují. Z ostatních příbuzných sloučenin má araA uvedený účinek omezený na DNK-viry a vysoce cytotoxický ribavirin.
(S)-DHPA je silný inhibitor adeeosie-deaπú.eaeyr, enzymu ve^i rozštten^o v bunkách, tkáních a tělních tekutinách. Přitom není (S)-DHPA,ani (RS)-DHPA substrátem adenoein-deaminasy bakteriálních buněk (Seche^eh^ · coli, Salmonella typhimurium), ani buněk králičích ledvin. Adteosiд-dtaeinaaa deamleujt, např. zmíněný araA na neúčinný derivát hypoxanthinový (Ann. N. Ϊ. Acad· Sel. 284. 60/1977), omezuje tak jeho použití jako virottahlka. Látka S-DHPA a RS-DHPA tento proces inhibuje a·působí proto v synergismu s araA antivirálním účinkem výrazně .zvýšeným ve srovnání · 8 oběma účinnými látkami samotým^ t.j. obdobně Jako např. 00-viridаrаbin ((R)-3-(2-deoxy- fi -D-trУthro-penhofurαeosyl)-3,6,7,t-hehrahydroimidazo~(4,5d)-(l,3-diazθpin-8-ol): · viz Ann. N. Y. Acad. Sci. 284. 9 (1977) a 284. 60 (1977) - viz dále Tabulka 1.
Výhodou předmětného léčiva je snížení obsahu účinné látky araA při dosažení stejného antivirového · účinku, a to v důeledku · synergického působení (S)- nebo (RS)-DHPA a tím i snížení toxicity . preparátu vyvolané araA.
/ ?
Další výhodou je poměrně jednoduchá příprava a nízké výrobní náklady látky . vzorce I, která je v kombinaci obou aktivních složek užita v nadbytku.
Farmaceutické preparáty s obsahem' (S)-DHPA nebo (RS)-DHPA a araA jako aktivní složky mohou mít formu pudrů, suspenzí, roztoků, · sprayů, emulsí, mastí a·krémů a mohou být použity pro parenterá^í (iehravteosní, ietrαderπáleí, iehramuekuiární, int^athekální ap.) aplikace nebo pro orální, rektální, iehravαgieáieí a inhrαnatáleí podání nebo lokální · aplikace (lese kožní, slizniční, oční ap.). Tyto preparáty je možno připravit smíšením nebo rozpuštěním účinné látky nebo účinných látek a farmaceuticky potížitenými nosiči k takovým účelům používanými, např. vodnými nebo nevodnými rozpouštědly, stabbli zátory, emu.gátory, dispergátory, látkami stabilisujícími suspense, smáčedly ap.,.vhodnými aditivy (např. polyethylenglykoly).a v případě potřeby i s barvivý nebo aromaaisujícímb látkami. Preparáty mohou obsahovat různou koncentraci aktivní složky podle povahy podání a podle povahy onemocnnrní, nejméně však 0,1 a nejvýše 100 % hmoonooSních.
V dalším je biologická účinnost (S)-DHPA nebo (KS)-DHPA s araA osvětlena v příkladech, aniž se tm . jakkoliv ommeuje.
Příklad 1 AaCOvLtIIcí účinek komt>bnace (S)-DHPA a . araA.
Souuvslé jedno^stevné primo kultury bbnnk z Ikállčích leddin. ( PPK-buukk) v Petriho miskách byly ' očookávyv lvenmlVcinit ( 1Л log10 cc0D5q/0,5 dQ/mmeka) po dobu 1 h při 37 °C a poté vyvVsveieylsoSone ( l)-DHPH, aarA 1сПь Ikominacc ( obo l 11o(, i lo v koncentracích 1 až 000 /ig/mil . Kultuyi УуУ( tnkbOvvtyy při. 37 0C a titr vvru stanoven v různých časových intervalech plakovou technikou na PKK-b tukách jako · uvedeno pro virus vesikuiární 80^o/^CÍO.^čV a L-929 /Ví fibroblc80y jak uvedeno v příkladu 1. Výsledky uvedené v Tabulce 1. že . komjb^i^ace (S)-DHPA (ЗО^д/Ш) a araA (3 mg/ml) působí větší pokles tHru viru než kterákoliv z účinných látek samotná (je zhruba o 3 řády účtCjší).
Příklad 2
Inhibiční . účinek (S)hDHPA . na dominaci araA cdeno8ic-dna/itcsot střevní slizince.
Byla pouHta metoda podle . Biochem. J. 152. 681 (1975) spočívající ve apektrofoto mmtrickém měření poklesu a^o^ance araA při 265 . nm. Pro 50 nmol araA ^265 = pro . 100 nmol. araA ~ °>16· Výβlnday jsou uvedeny na . obr. 3 a 4, toeré dsaшmncutí, že . inhibice štěpení araA vlivem (S-hDHPA je úměrná . ^πο^ηθοί (S)DDHPA.
Hále v Tabulce 1 je. uveden .synergismus . antivirllnmo účinku (S)-9-(2,3-dilydh*oxypropyl) . adenifu a 9-( /?)-D-arcbitsfurctoayl)cdenicu na primokultury buněk králičích ledvin itfakovatýeh virem vakcinie.
Na obr. 1 je znázorněn graf vyjadřující .^ib^ní účinek (S-DDhPA .na nárůst viru yesiktllгtí . atomaitidy v lidských kožních fibroblastech; na ose y je znázorněn titr viru (log10. PFU/iQ), kde PFU . je jednotka tvorby plaků; na ose x je znázorněna doba ..po infekci v hodinách; -·- kontrola, -o- po aplikaci (S)-DHPA:, na obr. 2 je znázorněn graf vyjadřující antivirání účinek . (S)-DHPA na mVích itfakovaných ictrcccsllcё virem vestknU™!. 8tomaitidy; . na ose x je znázorněn počet dní . po infekci; na ose y Je vynesena celková úimtnost. v %; ·-·- -o- (S)-DHPA; na obr. 3 je znázorněna graficky závislost štěpení araA cdetosit-deamincsot. v pří^-^c^m^c^sSi (S)-DHPA; na ose . x Je znázorněna koncentrace (S)dDHPA v ^ig/mi, na ose y polk.es absorbance při A = 265 nm; -·- 50 nmol .
199 095 araA, -o- 100 nmol araA; na obr. 4 Dixonův diagram závislosti Štěpení araA adenosin-deaminasou v přítomnosti (S)-DHPA; na ose x je znázorněna koncentrace (S)-DHPA v^ug/m., na ose y převrácená hodnota počáteční rychlosti štěpení (1/V); = inhibiční konstanta;
-·- 50 nmol araA, -o- nmol araA.
Tabulka 1
Synergismus antivirálnhio účinku (S)-9-(233-dihydroxyp*opyl)-adenlnu a 9-( β-D-arabinofuranotyl)adeninu na primokuUtury buněk králičích ledvin infikovaných virem vakcinie
Léčebný prostředek | Titr viru (log-Lo m/m.) | ||
doba po infekci (dny) | |||
1 | 2 | 3 | |
1. Kootrola (neinkubováno s účinnou látkou) | 3,6 | 5,0 | 5,3 |
2. (S)-DHPA (OOjig/ml) | 3,6 | 4,9 | 5,4 |
3. araA (3 jig/ml) | 2,1 | 4,0 | 5,0 |
4. (S)-DHPA (30^/rnl) + + araA (3 ^íg/ml) | 2,0 | 1,8 | 2,1 |
б
188085
Claims (1)
- Р 8 Е D Μ É Т VYNALEZULéčebný prostředek e antlvirální účinkem, vyznačený tím, že obsahuje jako aktivní složku směs (S)- nebo (RS)-<M2,3-dihydroxypropyl)adeninu vzorce I (I) а 9-( Д -D-arabinofuranoeyl)adeninem vzorce II (II) a to v poměru 1 í 1 až 1000 : 1 sloučeniny vzorce I ku sloučenině vzorce II·4 výkresy199 095----1----Г—I----1----1----1----!-----1-----1Obr. 1
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS786066A CS199095B1 (en) | 1977-10-20 | 1978-09-20 | Antiviral agent |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS776839A CS199093B1 (en) | 1977-10-20 | 1977-10-20 | Antiviral agent |
CS786066A CS199095B1 (en) | 1977-10-20 | 1978-09-20 | Antiviral agent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS199095B1 true CS199095B1 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=5416334
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS776839A CS199093B1 (en) | 1977-10-20 | 1977-10-20 | Antiviral agent |
CS786066A CS199095B1 (en) | 1977-10-20 | 1978-09-20 | Antiviral agent |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS776839A CS199093B1 (en) | 1977-10-20 | 1977-10-20 | Antiviral agent |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5480427A (cs) |
CH (1) | CH642543A5 (cs) |
CS (2) | CS199093B1 (cs) |
DE (1) | DE2845762A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
DE3323621A1 (de) * | 1982-07-08 | 1984-03-01 | Yamasa Shoyu K.K., Choshi, Chiba | Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tier |
JPS6455001U (cs) * | 1987-10-01 | 1989-04-05 |
-
1977
- 1977-10-20 CS CS776839A patent/CS199093B1/cs unknown
-
1978
- 1978-09-20 CS CS786066A patent/CS199095B1/cs unknown
- 1978-10-19 CH CH1083178A patent/CH642543A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-20 JP JP12864878A patent/JPS5480427A/ja active Granted
- 1978-10-20 DE DE19782845762 patent/DE2845762A1/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6140206B2 (cs) | 1986-09-08 |
DE2845762C2 (cs) | 1987-05-27 |
CS199093B1 (en) | 1980-07-31 |
JPS5480427A (en) | 1979-06-27 |
DE2845762A1 (de) | 1979-04-26 |
CH642543A5 (en) | 1984-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4879277A (en) | Antiviral compositions and methods | |
Baba et al. | Potent and selective inhibition of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) by 5-ethyl-6-phenylthiouracil derivatives through their interaction with the HIV-1 reverse transcriptase. | |
US4861759A (en) | Antiviral compositions and methods | |
US5145839A (en) | Pharmaceutical composition and method of use | |
US4963533A (en) | Therapeutic application of dideoxycytidinene | |
Smee et al. | Broad-spectrum in vivo antiviral activity of 7-thia-8-oxoguanosine, a novel immunopotentiating agent | |
BR9914097A (pt) | Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica e método de profilaxia ou tratamento de uma infecção viral e processo para preparação do composto | |
SK119993A3 (en) | Antiviral combinations | |
JPH06508846A (ja) | アシル化ピリミジンヌクレオシドによる化学療法剤および抗ウイルス剤毒性の治療 | |
ES2846928T3 (es) | Fármaco con actividad antiviral (variantes) | |
Balzarini et al. | Potentiating effect of ribavirin on the in vitro and in vivo antiretrovirus activities of 2', 3'-dideoxyinosine and 2', 3'-dideoxy-2, 6-diaminopurine riboside | |
US4230708A (en) | Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents | |
US5254539A (en) | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine | |
Lynch et al. | Treatment of mouse neoplasms with high doses of tubercidin | |
AU732120B2 (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
US5028595A (en) | Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus | |
JPH0285215A (ja) | B型肝炎の抗ウイルス剤による治療方法 | |
CS199095B1 (en) | Antiviral agent | |
JPH0215524B2 (cs) | ||
JPH05507719A (ja) | 薬学的治療 | |
US4499084A (en) | Ara-A Antiviral composition and method of administering the same | |
US5116822A (en) | Therapeutic application of dideoxycytidinene | |
Prince et al. | A comparative study of the antitumor and antiviral activity of 1-β-D-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine (FCA) and 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (CA) | |
US3836645A (en) | Anti-viral compositions containing 3-deaza nucleosides | |
Chang et al. | Comparison of the antiviral activity of hydrophobic amino acid phosphoramidate monoesters of 2′, 3′-dideoxyadenosine (DDA) and 3′-azido-3′-deoxythymidine (AZT) |