DE2012717A1 - Silberverbindungen von Pyrimidin- und Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bakterizide und Antitumormittel - Google Patents

Silberverbindungen von Pyrimidin- und Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bakterizide und Antitumormittel

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DE2012717A1 DE19702012717 DE2012717A DE2012717A1 DE 2012717 A1 DE2012717 A1 DE 2012717A1 DE 19702012717 DE19702012717 DE 19702012717 DE 2012717 A DE2012717 A DE 2012717A DE 2012717 A1 DE2012717 A1 DE 2012717A1
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Description

"Silberverbindungen von Pyrintldin- und Purlnverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung al« Bakterizide und Antitunonüttel"
Priorität: 17. März 1969, V.St.Ä», Nr. 807 949.
Es let bekannt, daß Silberverbindungen, wie Silbernitrat und die Silbersalze von Sulfonamides z.B. Silbersulfädiazin, antibakterielle Eigenschaften besitzen. Die Rolle dee Silbers oder des Silberkations bei der Bildung von Silberkomplexen mit Nukleinsäuren und deren Derivaten wurde ebenfalls untersucht; venjl. S.E. Kerr, K. Seraidarian und M. Wargon, J. Biol. Chem·, B*. 18ii's· 761 (1949), H.S. Loring, J.L, Pairley, H.W. Bortner und H.L. Seagran, J. Biol. Chem., Bd. |«Π, S. 809 (1952),
K. Gillen, R. Jensen und N. Davidson, J. Am. Chem* Soo„, Bd. 66.
00984171921
iAD ORIGfNAlL
S. 2792 (1964)ρ Τ. Yamane und N0 Davidson, Biocheia. et Biophys. Acta, Bdo 55, S. 609 - 621 (1962), R.H. Jensen und N. Davideon, Biopolyraers Vol. IV, Seite 17-32 (1966) und M. Daune, CA. Decker und H.K. Schachman, Biopolymers Vol. IV, Seite 51-76 (1966) und USA.-Patentschrift 3 152 122·
Die Erfindung betrifft neue Silberverbindungen von Fyrimidin- und Purinverbindungen, die überraschenderweise antibakterielle
^ und andere wertvolle Eigenschaften besitzen. Spezielle Beispiele für Silberverbindungen von Pyriiaidinen und Purinen der Erfindung sind Silberuracil, Silberthymin, Silberoyto&in, Silber-2-thiouracil, Silber-5-bronuracil, Silber-5-fluorur£cil, Silberadenin, Silberguanin, Silber~6-mercaptopurin und Silber-8-azaguanin. Weitere Silberverbindungen von Pyrimidlnen und Purinen der Erfindung sind Silbe.r-5-methyleytosin, Silberall oxan, Silber-5-hydroxymethyluracil, Silber-5-hydroxymethylcytosir, Silberhypoxanthin und Silberxanthin. Weitere Beispiele für die Silberverbindungen der Erfindung sind die Silberpyrimidinnukleoside,
w wie Silbercytidin, und die Silberpurinnukleoside, wie Silberadenosin, sowie die Silberpyrimidinnukleotide, die sich zum Beispiel von Cytidylsäure ableiten, sowie die Silberpurinnukleotide, die sich zum Beispiel von Adenylsäure ableiten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Silberverbindungen von Pyrimidin- und Purinverbindurgen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß nan die entsprechende Pyrimidin- oder Purinverbindung in wässriger W'r„ug mit einem wasserlöslichen Silbersalz zur Umsetzung bringt.
009841/1921 BADORIGfNAL
Die erfindungsgemäß hergestellten Silberverbindungen der Pyri~ midin- und Purinverbindungen sind mit Ausnahme von SilberguaninP das leuchtend gelb gefärbt ist, weiße Verbindungen. Diese Silberverbindungen sind lichtempfindlich und müssen unter Lichtausschluß gelagert werden«,
Zur Herstellung der Silberverbindungen von Pyriraidinen werden die freien Pyrimidine in Wasser oder wässriger Ammoniaklösung gelbst und z.B. mit 10 jS-iger wässriger Silbernitrat?.ösung versetzt, bis keine weitere Fällung mehr erfolgt. Die Fällung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen "und getrocknet.
Da die Purinverbindungen in Wasser oder wässriger Ammoniaklösung schwer löslich sind, werden diese Verbindungen in einer Säure gelöst, deren Anion dem Anion des 'verwendeten wasserlöslichen Silbersalzes entspricht. Bei Verwendung von Silbernitrat wird daher als Säure Salpetersäure verwendet. Im übrigen erfolgt die Herstellung der Silberverbindungen der Purine in gleicher Weise wie die der Pyrimidine, In übrigen können auch die Silberpyriraidine in wässrig saurer Lösung, z.B. in Salpetersäurelösung, hergestellt werden. Schließlich lassen sich die Silberpurine auch in wässriger Natronlauge herstellen.
Nachstehend wird beispielhaft die Wirkung von Silber-5-fluoruracil gegenüber Bakterien bei in vitro-Versuchen mitgeteilt. Die in vitro-Untersuchungen ergaben* daß Silber-5-fluoruracil nicht nur gegenüber Pseudomonas sondern gegenüber Proteus, Klebsiella, Staphylococcus und Streptococcus Enterccoccus wirk»
009841/1921
« 4 - ■
Bam ist. Die MindestheKimkonzentration von Silber-S-fluorura-il gegenüber diesen Organismen ist 25-bis 100-mal geringer als die. Mindesthemmkonzentration von 5-Fluoruracil, einem bekannten antibakteriellen Mittel. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in
Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Wirkung von Silber-5-fluoruracil gegenüber Bakterien
Testorganismus Mindesthemmkonzentration,
ug/ml
Pseudomonas 2,5-25
Proteus 5-10
Klebsiella 12,5-20
Staphylococcus 12,5-25
Streptococcus Enterococcus 12,5-25
Orientierende Toxizitätsuntersuchungen an Silber-5-fluoruracil haben ergeben, daß die LDc0 zwischen 0,75 und 0,50 ml einer
2000 ug/ml enthaltenden Suspension bei intraperitonealer Injektion liegt.
Die V/irkung von Silber-6-mercaptopurin bei in vitro-Versuchen gegenüber Pseudomonas ist signifikant besser als die von Silber sulf adiazin, 6-Mercaptopurin, 5~Fluoruracil oder Silbernitrat. Das Silber-6-raercaptopurin hat sogar eine stärkere bakterizide Wirkung als Silber-5-fluoruracil.
Sowohl Silber-5-fluoruracil als auch Silber-6-mercaptopurin
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wie die anderen Silberpyrimidine und Silberpurine verhältnismäßig schwer lösliche Silbersalze„
Ea scheint, daß die Silberpyrimidine und Silberpürino der Erfindung eine neue Möglichkeit der lokalen Behandlung von Pseudomonas-Infektionen eröffnen. Die Wirkung von Silbe:>-5-fluoruradll scheint auf der Hemmung der DM-Synthese und einem selektiven Einfluß auf die RNA-Bildungzu beruhen, während die Wirkung von Silber-ö-mercaptopurin auf der Hemmung der 'Protein- Λ synthese zu beruhen scheint und Turin- und Pyrinidinanaloge
in Nukleinsäuren und in Nicht-liukleinsäure-llukleo'iide. eingebaut werden, wie in den Nukleotidteil von Vitamin B4,, und in die Adenyl-Coenzyme. Aufgrund dieser Wirkungen können die Silberpürine und Silberpyrinidine cancerostatische und tumorstatische Wirkungen entfalten durch Blockierung der DNA-Synthese und Hemmung oder Unterdrückung der Proliferation von Tumorzellen, ■
Radi ο aktiv es Ag ist bekanntlich ein starker GammEisirahler mit einer Halbwertszeit von etwa 200 Tagen0 Bei Verw^nctoig einer ." radioaktiven Silberverbindung eines Purine oder Pyriiaidins sollte es daher möglich sein, maligne Zellen durch (1) SiOffwechsel*- heramungi, ZoB« mit Hilfe von Silber~5-flüQruracil ode:: Silber=-6-meroaptopurln» (2) durch Kombination und/oder Komp].e:cbildung von DNA mit diesen Silberverbindungen und (3) durch· bestrahlung mit Gammastrahlen aus dem radioaktiven Silber anzugreifen. Da diese Silbersalze, z.B. die Silberpyrimidine und Sil-oerpurine, unlöialich sind, können sie unmittelbar an die zu behandelnde ,' / tumoräse oder infizierte Stelle eingeführt werden,, / /
BADORfGlNAl.
Mit verschiedenen Silberverbindungen wurden Vereuohe sur Wachstumshemmung von Pseudomonas durchgeführt. Die Ergebniese sind in Tabelle II angegeben·
!Tabelle II
Hemmung von Pseudomonas, Mindesthemmkonzentration (Mikronol/nl nach 48 Std.)
Teetverblndung Silbernitrat Silberaulfadia.zin
5-Jlüoruracil
Silber-5-fluoruraeil Silber-6-mercaptopurin
Hemmung geringe
Hemming 		keine
Hemmung
0,125 0,062
0,125 0,062 0,007
— 0,5 0,25
0,25 0,125 0,062
0,031 -τ ■ 0,01*
In vitro-Versuohe selgten, daß Silberohelate oder -verbindungen der 4 stickstoffhaltigen Basen von BHA, Silber-5-fluorurac il, Silber-6-meroaptopurin und verwandte Verbindungen, sämtlioh -sohwaoh löeliohe Verbindungen, Grae-positive und Grate-negative Organismen in einer Konzentrat lon von 0,008 uHol/nl hemmen. Demgegenüber betragt die Hindeatheamkonsentration von Silbersulfadiasin 0,06 fiMol/ia. x '
Die Kinde β themmkonsentrati on einiger Silberverbindungen der Erfindung gegenÜDer einer etwa 15 Stunden alten Kultur von Peeudojttonas'wurde ebenfalls bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben·
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BAD ORIGINAL
Tabelle III Mindesthenmkonzentration, Mikromoi/ml
Testver- Inoculum bindung (ml Kultur/
bakteriOBtattscher Endpunkt
bakterizider Endpunkt
ml Verdün- naoh 24 otd. nach 48 Std. Subkultur auf nungsiait- Inkubation Inkubation Agarplatten tel) .
wie bei bak-■ teriostat. End punkt
Silber-
thymin 		t/100 0,006 0,02
1/2500 0,002 0,008
Silber-
uracil 		1/100 0,02 0,04
1/2500 0,006 0,008
Silber-
oytOBin 		1/100 0,04 0,06
1/25OÖ 0,004 0»006
Silber-
adenin 		1/100 - 0,08 > 0,08
1/2500 0,006 0,02
Silber-
guanin 		1/100 > 0,08 > 0,08
1/2500 0,04 0,08
Silber-
8ulfa-
diazin 		1/100
1/2500 		0,04
0,008 		0,08
0,02
Il Il
Il Il
Il
Il
Il •I
. Il
0,04
Es wurden auch in vitro-Versuche nit den Silbersalzen der Erfindung an Tunoraellen durchgeführt. Als Tumorzellen wurden menschliche Ovarcarcinonzellen verwendet. Bei diesen Versuchen wurden 16 Röhrchen verwendet, die jeweils 150 000 Zellen enthielten« Als Testverbindungen wurden Silberthynin, Silberuracxl, Silber-8-azaguanin und Silbemitrat verwendet. Diese Silbersalze wurden in Konzentrationen von 3,1 rag/ml, 0,01 rag/öl» 0,001 mg/ml und 0,0001 rag/ml untersucht. Ih Konzentrationen von 0,01,. 0,001 λ
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und OrOOO1 mg/ml erzeugte Silberthymin körnige, gequollene Zellen ohne !'"iitosis. Silberuracil erzeugte in einer Konzentration von 0,01 mg/ml vakuolenhaltige, verklumpte, zusammengeschrumpfte Zellen. In einer Konzentration von 0,001 mg/ml zeigte Silberuraeil eine cytotoxische Wirkung, die bei einer Konzentration von 0,0001 mg/ml nicht festgestellt werden konnte, Silber-8-azaguanin erzeugte in einer Konzentration von 0,01 mg/ml körnige Zellen mit zusammengezogener Membran» Bei einer Konzentration ^ von 0,001 mg/ml zeigte Siiber~8~azaguanin weniger Zellsohädi-
gung. Bei einer Silbernitratkonzentration von 0,01 mg/ml zeigte sich nur eine geringe cytotoxische Wirkung, während bei Konzentrationen von 0,001 und 0,0001 mg/ml die untersuchten Zellen normal waren.
V/eitere Untersuchungen an den Silberverbindungen gegenüber einer Keihe von menschlichen Ovarcarcinomzellen - ausgewertet durch die Anzahl der Zellen und die mikroskopische Beobachtung von gefärbten Präparaten - ergaben, daß Silberthymin in einer Kon- % zentration von 0,0001 mg/ml eine 90 'Α-ige Zerstörung der Zellen hervorrief. Bei dieser Konzentration riefen Silberuracil und 3ilber~8-azaguanin eine 70 i'-ige ,Zerstörung der Zellen hervor. Die genannten Verbindungen waren bei dieser Konzentration jedoch wirksamer als Silbersulfadiazin. Silber-5-fluoruracil und Silbercytosin hatten eine drastische Wirkung auf die Zellen bei einer Konzentration von 0,01 mg/ml. Bei den hohen Konzentrationen erzeugten diese Silberverbindungen weniger Zellen, die Abwesenheit von nitotischen .Figuren, Zerreißen der Zellmembranen, Zu- . saniiienschrunpfen der Kerne und met achromatische Änderungen bei
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der Färbung,
Es wurden auch in vivo-Versuche mit den Silberverbindungen der Erfindung» insbesondere Silberuracil, Silberthymin, Silber-5-fluoruracil und Silbercytosin durchgeführt. Bei diesen Versuchen wurden die Verbindungen hinsichtlich ihrer tumorstatischen Wir-, kung gegenüber Sarcom 180 an Carworth-Mäusen untersucht» Die-Verbindungen wurden täglich intraperitoneal in einer Menge von 0,2 mg suspendiert in 0,2 ml Wasser während 8 Tagen injiziert. In Tabelle IV sind die erhaltenen Ergebnisse angegebene Die Zahlen stellen das Gewicht der Tumoren in mg dar. Aus Tabelle IV ist ersichtlich, daß die Tumorenin Gegenwart der untersuchten Silberverbindungen ein vermindertes Wachstum aufwiesen«,
Silber
uracil		 Tabelle IV Silber-S-
fluoruracil		 Silber
cytosin
Blindversuch 1970 Silber
thymin		 1480 1400
1620 1430 1350 810 1350
1520 1300 1290 980 1060
1290 1150 . 1090 1640 25)0
2770 1640 1260 1220 1730
1810 1478 1440 1226 16-<O
durchschiio
Gewicht, mg
1802		 1286
Verminderung,fi
18
32
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Die Ergebnisse weiterer Versuche sind in Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Blindversuch Silber-
uracil		 Silber-
thymin		 Silber-5-
fluoruracil		 Silber-
cytosin
600 1410 1000 1070 1270
1350 420 1300 1130 1230
1700 910 1240 840 220
1190 510 1360 1200 1000
570 1150 710 560 570
1400 770 850 660 1420
1350 1180 1050 890 1250
1670 1180 14QO 200 1150
1510 1700 1230 180 1130
870 540 1180
durchsohn.
Gewicht, mg
1250 1026 1068 740 1040
Verminderung, f> 18 15 40 17
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von Silber-5-fluoruracil '
10 ml einer wässrigen Lösung von S-Fluoruracil» die pro ml 1,2 mg enthält, werden mit einer wässrigen Silbernitratlösung versetzt, bis keine weitere Fällung des Silber-5-fluoruracils beobachtet werden kann. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaeehen und danach in 10 nil Wasser suspen-
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diert. Man erhält eine waterige Suspension von 811t>er-5-fluoruradl einer Konsentration von 10 uHöI/λΙ.
Beispiel 2 Herstellung von Sllber-6-jnerQapt'opurln
< OeaäB Beispiel 1 wird 6-Meroäptopurln mit Silbernitrat ungSMtot
Die Herstellung von Silber-6-neroaptopurln, Silber-5-bronuracil, Silber-2-thiouraeil. Silber*· !-fluoruracil und Silber-8-asaguanln wird folgendernaflen durongeführt: . ■ . , '
2 al konzentrierte wässrige Aanioniaklösung werden mit 8 öl Vasser Termisoht. In dieser LOsung werden 100 ^bKoI 6-Bercaptopurin, 5-BroiBurad.lt 2-Thiouracil, 5-M.uomracil bsw. 8-Xsaguanin geluot. Jeweils 5 öl der Lesungen werden mit einer 10 gew*-^lgen wtteerigen SilbernltratlÖsung tropfenweise Tersetit, bis keine weitere Ausfällung mehr erfolgt· Die erhaltene Fällung wird sweimal mit Wasser gewasohen und anaohlieBenft in 5 ml Wasser suspendiert. | Man erhält eine Suspension der entsprechenden Silberverbindung. In einer Koncehtration von 10uMol/ml·
Die vorstehend beschriebenen Verfahren können auoh sur Herstel-. lung von Silberadenin, Silberguanin, Silberthymin, Silberoytoein, Siltwruracil, Silber-5-aethyloytoBin, SilberalloxantSilber-Shhydroxymethyluracilt Silber-5-hydroxyiB*thyloytoein, Sllberhypo- . xanthin und Silberxanthin angewandt werden. Zur Herstellung der ^■Silbersalse von. sum Beispiel "Cytosin, Thymin und Uracll werden
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BAD
diese Pyrimidine in Mengen von O11 «Mol abgewogen und in einer Lösung «us 2 ml konzentrierter Ammoniaklösung und 8 ml Wasser gelöst. Jeweils 5 ml der erhaltenen Lösung werden tropfenweise mit 10 £-iger wässriger Silbernitratlösung versetzt, bis keine wei-, tere Ausfällung mehr erfolgt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewasohen und in 5 ml Wasser suspendiert. Sie Suspensionen enthalten die entsprechenden Sllberpyriraldine in Mengen von 10 uMol/ral.
Die Herstellung der SIlb&rpurinverbindungen, -wie Silberadenin und Silberguanln, kann folgendermaßen durchgeführt werden: Da die Purine in wässriger Ammoniaklösung nicht löslioh sind,, werden sie in einer Lösung aus 2 ml konsentrlerter Salpetersäure und β mJL Wasser gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise mit JO jt-lger wässriger Silbernitratlösung versetzt, bis keine weitere Ausfällung mehr erfolgt. Die Aufarbeitung erfolgt auf die vorstehend beschriebene Weise. Auf die gleiche Weise lassen sich auch die Silberpyrinidine herstellen. Anstelle wässriger Ammoniak« lösung oder der Salpetersäurenlösung kann auch Natronlauge als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Silberpyrinidine und Silberpurin·, wie Silber-5-fluoruracil, Silber-6-meroaptopurln, Silberuradl, Silberthymin, Silber-2-: thlourmcll, Silber-5-broüuracll, Sllber-8-asaguanln und verwandte Derivate dieser Verbindungen, wie die Silbernukleoslde und Silbejmukleotide, können in jeder geeigneten Anwendungsform verwendet werden, un Bakterienwachstum zu unterdrücken und/oder' BU nennen und Tunorzellen anzugreifen und/oder ihr Wachstum zu
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BAD OBiG(NAL
-> 13 -
henmen» Die Silberverbindungen-der Erfindung können in fester Fora, «·Β. in trockener fester' Form oder dlspergiert oder suependiert in einem geeigneten Träger» einer Flüssigkeit oder Creme unmittelbar auf die -zu behandelnde Stelle oder in da· «su behandelnde Gebiet eingebracht werden. So kann man zum Beispiel ein« Suspension einer Silberverbindung der Erfindung in einen geeigneten Träger unmittelbar auf einen Tumor» in dessen Nähe oder in- den Tumor direkt einbringen, um dessen Wachstum eu hemmen· Die Verbindungen der Erfindung können auch lokal auf die Λ durch Bakterien infizierte Stelle aufgebracht werden. So kann man die Verbindungen zum Beispiel lokal als Creme oder Salbe» z.B. in einer, in Wasser dispergierbexen.Creme oder Salbe» wie einer 1» Vasser disperglerbaren öl-ln-WaeeexvEauleion als Trigar* stoff anwenden. Diese Trägeretoffe können den Arsneistoff In einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-36 enthalten. Geeignete Arzneipräparate können jsum Beispiel Silber-5-fluoruracil oder Sllber-6-m*rcaptopurin oder Silber-2-thiouraail oder Silb«r-5-bromuracil oder SilberuracÜ oder Silberoytosin in einer Menge von · 1 bis 5 (Jew.-^, z.B. 2»5 Gew.^jt» in einer in Wasser diapergier baren Salbengrundlage, b.B. in- einer in Wasser disperglerbaren Öl-in-Wasser-Emulsion, enthsltesi
••■»ι
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Claims (1)

  1. - 14 -Patentansprüche
    Silberverbindungen von Pyrioldin- und Purinverbindunsen.
    2. Silber-6-mereaptopuriii.
    3. Silber-5-fluoruracil. 4· Silber-5-bromuraoil.
    ^ 5. Sllber-8-azaguanin.
    6. Silbercytoein.
    7. Silber-5-methyloytoein.
    8. Silberalloxan.
    9* Silber-S-hydroxynethyluraoil.
    10. Silber-5-hydroxymethyloytoein.
    11. Silberthymin.
    12. Silberhypoxanthin. P 13. Silberxanthin.
    14. Verfahren zur Herstellung der Silberrerbindimgen Ten Pyri-
    naoh Anspruch 1» mid in- und Purinverblndungen /dadurch gekennseiohnet, daß man die entsprechende Pyrlmidln- oder Purinverbindung in wässriger lösung alt einem wasserlüellohen SiIbereale eur Uaeeteung bringt.
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    BAD ORIQINAt
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß ■an als Pyrieidin- bzw. Purinverbindung 6-Mercaptopurin, S-Fluoruracil, 5-Bromuracil, 8-Azaguanin, Cytosin» S-MethyI-cytosin, Alloxan, 5-Hydroxyaethyluracil, S-Hydroxysethylcytosin, Thyain, Hypoxanthin, Xanthin, ein Nukleosid, Nukleotid, DNA oder RNA verwendet. .
    16. Verwendung der Silberverbindungen nach Anspruch 1 bis 13, -m als Bakterizide und Antituaenrittel. ·
    009811/
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