DE2047368A1 - Verfahren zur Herstellung von 9 (beta D Arabinofuranosyl) adenin 5 phos phat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 9 (beta D Arabinofuranosyl) adenin 5 phos phatInfo
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Description
11IIIIII1!!! B'l'll !!""1U ι !■■!■■!■■!!!
8 MÜNCHEN 00 SCHWEIGERSTRASSE S
U-38 600
Beschreibung
zu der Patentanmeldung
PARKE, DAVIS & COMPANY
Joseph Campau Avenue at the River Detroit, Michigan 48232, U.S.A.
adenin . 5'-phosphat
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
9- (/5-D-Arabinofuranosyl) adenin · 5'-phosphat, das in .Form
der freien Säure die Formel
HO-P-O-H2O
109fc U/2289
besitzt und dessen Salzen. Die Erfindung betrifft besonders
ein Verfahren zur Herstellung von 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin
· 5'-phosphat und dessen Salzen, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)adenin mit
Phosphoroxychlorid in Eisessig in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden 9-(/3-D-Arabinofuranosyl
Jadenin . 5'-phosphat und dessen Salze hergestellt,
indem man 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)adenin mit Phosphoroxychlorid
fe ~ in Eisessig in Gegenwart eines tertiären Amins bei einer
Temperatur zwischen ungefähr 0 und ungefähr 25°C innerhalb von ungefähr 2 bis ungefähr 20 Stunden umsetzt. Einige Beispiele
für tertiäre Amine, die für die Reaktion verwendet werden können, sind Triäthylamin, Pyridin und 2,6-Dimethylpyridin.
Die bevorzugte derartige Base ist Pyridin. Obwohl unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen zufriedenstellende
Resultate erhalten werden können, ist vorzuziehen, . die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 1O0C durchzuführen
und bei einer derartigen Temperatur ist die Reaktion im wesentlichen nach ungefähr 3 bis 5 Stunden vollständig.
Um möglichst gute Ausbeuten sicherzustellen werden sowohl das Phosphoroxychlorid als auch das tertiäre Amin in einem
W wesentlichen Überschuß angewandt, nämlich ungefähr 4 bis θ mol
Phosphoroxychlorid und ungefähr 2 bis 10 mol der Base pro mol 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)adenin· Der Eisessig wird in einer
Menge verwendet, die mindestens der Menge an Phosphoroxychlorid äquivalent ist und vorzugsweise in einem großen Oberschuß·
Dae Reaktionsprodukt kann in Form der freien Säure oder
durch entsprechende Einstellung des pH-Werts mit einer geeigneten Base in Form eines Salzes isoliert werden. Ein bevorzugtes
Verfahren zur Isolierung besteht darin, daß man zunächst die freie Säure an Aktivkohle absorbiert und sie dann
durch Eluieren der Aktivkohle mit einem Gemisch aus Äthanol, Wasser und Ammoniumhydroxid in das Diammoniumsalz umwandelt.
1091! U/2289
TV .,!■"■.
Das Diammoniumsalz kann dann durch Ionen-Austausch-Verfahren wieder in die freie Säure zurückverwandelt werden oder es kann
durch direkte Reaktion mit geeigneten salzbildenden Substanzen in andere Salze umgewandelt werden. Die freie Säure 9-((J-D-Arabinofuranoeyl)adenin
. 5'-phosphat kann auch durch direkte Reaktion mit einer geeigneten Base in andere Salze umgewandelt
werden. Die Ionen-Austauseh- und Salzbildungs-Verfahren werden
später noch näher beschrieben. "
Die Erfindung bezieht sich auf verschiedene Salze, wie die Ammonium-, Alkali- und Erdalkalisalze· Diese Salze und die
freie Säure 9-(^-D-Arabinofuranosyl)adenin . 5'-phosphat
können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften unterscheiden, aber sie sind im übrigen für die erfindungsgemäßen
Zwecke äquivalent.
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)adenin . 5'-phosphat ist in
Form der freien Säure oder als Salz ein nützliches-Pharmazeutikum und besonders ein Antiviren-Mittel. Als_solches hat
es sich gegenüber dem Virus Herpes simplex als aktiv erwiesen.
Die Antiviren-Aktivität kann in einem in-vitro-Test
quantitativ gemessen werden, indem man ein Verfahren zur Untersuchung
der Fleekenverminderung anwendet, das zuerst von Dulbecco [Proc. Natl. Acad. Sei., Band.38, Seiten 747-752 (1952)3
entwickelt und von Hsiung und Melnick [Virology, Band 1,
Seiten 533-535 (1955)] modifiziert worden ist. Bei diesem Versuch läßt man zunächst eine vollständige Zellen-Einfach-Schicht
auf einer Glastest-Einheit wachsen. Das Wachstumsmedium wird dann entfernt und der Virus auf der Zell-Einfach-Schicht eine
gemessene Zeit lang absorbiert. In Abwesenheit eines Antiviren-Mittels zerstört der Virus definierte Bereiche der
Zellen, sog. Flecken, die, wenn zu dem System der Vital-Farbstoff
Neutral-Rot zugegeben wird, makroskopisch gesehen werden können. IJm die hemmende Wirkung einer gegebenen Verbindung
zu bestimmen, wird die Testverbindung in Lösung zu
1 0 S ' /■ ;> 2 8 9
dem Virus-Zellsystem zugegeben und das Ganze mit einer Agar-Nährmedium-Schicht,
die Neutral-Rot enthält, bedeckt. Nach der Inkubation werden die Flecken gezählt, und die Zahl der
in dem System, das die Teetverbindung enthält, auftretenden
Flecken wird mit der Zahl·, die in einem Kontrollsystem entsteht, bei dem lediglich die Testverbindung weggelassen worden
ist, verglichen. Die hemmende Wirkung einer Testverbindung wird als prozentuale Verminderung der Flecken auf den Test-Einheiten,
verglichen mit den Vergleichsversuchen, angegeben.
Bei einer Untersuchung gemäß diesem Fleckenverminderungs-Verfahren,
bei dem etwa 100 ml (4 oz.) Glasflaschen als Testeinheit dienen und H. Ep. Nr. 2 Zellen-die Zell-Einfach-Schicbt
bilden, ergibt 9-(/J-D-Arabinofuranosyl)adenin . 5'-phosphat·
Diammoniumsalz bei einer Konzentration von 25 yUg/ml in
Hanks' Balanced Salt Solution (pH 7-8) eine 93#ige Verminderung
der Flecken gegenüber Herpes simplex-Viren.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Zu einem Gemisch aus 10 ml Eisessig und 2,0 ml Pyridin,
das auf 50C abgekühlt war, wurden zunächst 2,0 g 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)adenin
und dann 4,0 ml Phosphoroxychlorid zuge-.geben
und die entstehende Suspension wurde ungefähr 90 Minuten, oder bis eine klare Lösung entstand, gerührt und im Eisbad
gekühlt. Man ließ die Lösung weitere 4 Stunden im Eisbad, gab 60 ml Eiswasser zu und rührte das wäßrige Gemisch 15 Minuten,
behandelte es mit 50#iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung, unfden pH-Wert auf 1,6 einzustellen, rührte weitere 20 Minuten
und behandelte das Gemisch nochmals mit 50#iger wäßriger Natriumhydoxid-Lösung, um einen pH-Wert von 1,6 bis 1,8 zu
erhalten. Man gab 20 g Aktivkohle (Darco G-60) und 20 g
101' - - / 7 2 8 9
m. ζ W
Diatomeen-Erde (Celite 545) zu und rührte die entstehende Suspension 20 Minuten. Das Gemisch wurde fi-ltriert und der
feste Filterkuchen abgetrennt und mit Wasser gewaschen, bis er frei von Salzen war, und dann mit 400 ml eines Lösungsmittel-Gemisches
aus 50 Teilen Äthanol, 50 Teilen Wasser und 3 Teilen konzentriertem Ammoniumhydroxid eluiert. Das Eluat
wurde unter vermindertem Druck eingeengt,, der zurückbleibende Sirup in Wasser gelöst und die wäßrige lösung lyophilisiert.
Man erhielt 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)adenin · 5f-phosphat · Diammoniumsalz
als pulverförmigen Peststoff. Das Ultraviolett-Spektrum
dieses Produkts in Wasser zeigte ein Absorptions-'
Maximum λΜβν 259 nm, E1 324. Es zeigte bei der Papier-Chromax
ι
matographie bei Verwendung eines Lösungsmittel-Gemisches aus 6 Teilen 2-Propanol, 3 Teilen Wasser und 1 Teil konzentriertem
wäßrigen Ammoniumhydroxid/15 bis 16 Stunden absteigend, eine
Zone; Rf im Verhältnis zu 9-QS-D-Arabinofuranosyl)adenin =
0,58 - 0,60. Es konnte durch Ausfällen aus warmer Methanollösung mit Aceton weiter gereinigt werden. Das Ultraviolett-Spektrum
des ausgefällten Feststoffes in Wasser zeigte ein Absorptions-Maximum λmQY 259 nm, EJ 352.
200 mg 9-(/i-D-Arabinofuranosyl)adenin -. 5'-phosphat·
Diammoniumsalz wurden in 50 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde durch eine 2 χ 18 cm-Saule von 50 ml eines stark
basischen Trimethylbenzylammonium-Anionen-Austauscher-Harzes
wie Dowex 1-X2 in der Cl~ Form gegeben und die Säule mit einem Gradienten von 0,005 η bis 0,1 η Salzsäure eluiert.
Die erhaltenen Eluate enthielten nur 9-(£-D-Arabinofuranosyl)-adenin
. 5'-phosphat in Form der freien Säure, wie durch das
Auftreten einer einzigen Eluationsspitze, die colorimetrisch
an einzelnen Anteilen, die mit wäßrigem Phenol und Schwefelsäure behandelt wurden, gezeigt werden konnte. Die Eluate
wurden zusammengegeben und der pH-Wert der gemeinsamen Lösung mit 2 η wäßrigem Lithiumhydroxid auf 5,8 eingestellt und die
entstehende Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft. Man erhielt einen sirupförmigen Rückstand von
9-(/J-D-Arabinofuranosyl)adenin . 5'-phosphat·Dilithiumsalz, das
durch Ausfällen mit Aceton aus einer Äthanollösung gereinigt wurde. Das Ultraviolett-Spektrum des farblosen pulverförmigen
Feststoffes in Wasser zeigte ein Absorptions-Maximum
■ι <
X 259 nm» E1 368. Das Dilithiumsalz ist auch optisch aktiv
max pc '
+ 12° (1#ige wäßrige Lösung).
Das 9-(jJ-D-Arabinofuranosyl)adenin . 5'-phosphat«Bariumsalz
konnte erhalten werden, indem man eine wäßrige Lösung des 9- (ß-D-Arabinofuranosyl)adenin . 5*-phosphat· Diammoniumsalzes
mit einer äquivalenten Menge Bariumacetat behandelte und dann zu der entstehenden Lösung Methanol zugab , um das gewünschte
Bariumsalz auszufällen.
Eine Lösung von 2,0 g 9-(/Ä-D-Arabinofuranosyl)adenin . 5'·
phosphat'DiammoniumsalZ in 200 ml Wasser wurde langsam durch
eine 2 χ 18cm-Säule mit 18 ml eines stark sauren kernsulfonierten Styrol-divinylbenzol-Kationen-Austauscher-Harzes
wie Dowex 50-X8 in der H+-Form geleitet. Nachdem die ersten
200 ml durch die Säule gelaufen waren, wurde diese mit weiteren 500 ml Wasser eluiert und das erhaltene Eluat wurde
lyophilisiert. Man erhielt 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)adenin ·.
5'-phosphat in Form der freien Säure als farblosen pulverförmigen
Feststoff. Dieser Feststoff wurde aus einer kleinen Menge warmem Wasser umkristallisiert. Man erhielt 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)adenin
. 5'-phosphat·Monohydrat als farblose Nadeln. Ft wurde bei 2050C dunkel und zersetzte sich bei
211 - 2138C; [«J25 + 17,7° (1,04# in Wasser von pH 7).
Das Ultraviolett-Spektrum in einer gepufferten wäßrigen
Phosphatlösung (pH 7) zeigte ein Absorptionsmaximum XmßX 259 nm, β] 41Θ.
1 0 9.; 14/2289
Der Perjodat-Oxydations-Test zeigte, daß jedes Mol dieses
Produktes 1,06 Mol Perjodat absorbierte. Das zeigt, daß es sich bei dem Produkt ausschließlich um 9-(/J-D-Arabinofuranosyl)adenin
. 5'-phosphat handelte.
6238 -β-
101 ■ ■: / :■; ν 8 Q
Claims (4)
- PatentansprücheTi). Verfahren zur Herstellung von 9-(#-D-Arabinofuranosyl)-adenin . 5'-phosphat, das in Form der freien Säure die FormelHO-P-O-H2C
)Hbesitzt und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 9-(/*-D-Arabinofuranosyl)adenin in Eißessig in Gegenwart eines tertiären Amine mit Phosphoroxychlorid umsetzt und die freie Säure gegebenenfalls in das gewünschte Salz· überführt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß man als tertiäres Amin Pyridin verwendet.1 0 S \.:· 1 L I Ί 2 8 9
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 1O0C durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadureh gekennzeichnet, daß man das zunächst erhaltene Reaktionsprodukt durch Zusatz von Ammoniumhydroxid in das Diammoniumsalz überführt und dieses gegebenenfalls durch Ionen-Austausch in die freie Säure oder ein anderes Salz umwandelt.1098U/2289
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