HU226997B1 - Method for producing lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts of fludarabin phosphate purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99,5% pure - Google Patents
Method for producing lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts of fludarabin phosphate purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99,5% pure Download PDFInfo
- Publication number
- HU226997B1 HU226997B1 HU0100169A HUP0100169A HU226997B1 HU 226997 B1 HU226997 B1 HU 226997B1 HU 0100169 A HU0100169 A HU 0100169A HU P0100169 A HUP0100169 A HU P0100169A HU 226997 B1 HU226997 B1 HU 226997B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fludarabine phosphate
- phosphate
- sodium
- potassium
- calcium
- Prior art date
Links
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims description 12
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title claims description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title claims description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 title claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 title claims description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical class C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 56
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 claims description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluoro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan fludarabin-foszfát-lítium-, -nátrium-, -kálium-, -kalcium- és -magnéziumsók előállítására, amelyek legalább 99,5% tisztaságú fludarabin-foszfát tisztítására közbenső termékként használhatók fel.
A fludarabin-foszfát a 9-p-D-arabino-furanozil-2fluor-adenin-5’-O-dihidrogén-foszfát „nemzetközi, nem bejegyzett elnevezése” („International Nonproprietary Name”, INN). A fludarabin-foszfát előtermékének, a 9-βD-arabino-furanozil-2-fluor-adaninnek az első szintézisét az USP 4,188,378 számú szabadalmi leírás írja le. Ez az anyag erős citotoxikus tulajdonságokat mutat és a mellékhatások csökkentése céljából ennek különböző származékait állították elő. Az USP 4,357,324 számú szabadalmi leírásban az 5’-foszfátot (prodrug), valamint a fludarabin-foszfátot és ennek előállítását írják le. Más szabadalmi leírásokban, például az USP 4,210,745, WO 91/08215 és WO 94/12514 számú leírásokban alternatív előállítási eljárásokat ismertettek.
A jelenleg használt eljárási módszer 9^-D-arabinofuranozil-2-fluor-adeninből indul ki, amit trimetilfoszfáttal és foszfor-oxi-kloriddal reagáltatnak (foszforileznek). Ezeket az alapanyagokat reagáltatják, majd azután vízből kristályosítják. Az átkristályosítás során alkalmazandó, mintegy 75 °C-os hőmérséklet az anyagnak egy részét elbontja, mert a fludarabin-foszfát ezen a hőmérsékleten vízben termikusán instabilis. Hátrányos továbbá, hogy ez a technika állásából ismert átkristályosítás a tisztaságnak csupán kismértékű javulását eredményezi és az eljárás ipari előállítás esetében is csak mintegy 1 kg-nál kisebb anyagmennyiséggel hajtható végre. A DE 41 41 454 A1 számú szabadalmi leírásban leírt fludarabin-foszfát-sók ennek a leírásnak a kitanítása szerint nem állíthatók elő. A leírt reakciókörülmények alkalmazása esetén főként a molekula foszforsavának lehasadása következhet be.
Az USP 5,296,589 számú szabadalmi leírás 10. oszlopa 37-40. soraiban a fludarabin-foszfát (2-fluorara-adenozin-5’-foszfát) nátriumsójának vízoldhatóságát írják le. A 9. oszlop 61-69. soraiban továbbá azt írják le, hogy a só vízben végzett átkristályosítással nem tisztítható, mert ilyen körülmények között a vegyület elbomlik (lásd a DE 195 43 052 A1,W0 92/0312 A1 és USP 5,506,352 számú szabadalmi leírásokat is).
A jelen találmány feladata egy olyan tisztítási eljárás szolgáltatása, ami a fludarabin-foszfát egy sokkal jobb minőségének (tisztább anyagnak) az előállítását teszi lehetővé és ami nagyipari eljárás során, egy kilogrammot meghaladó mennyiségben is problémamentesen alkalmazható.
Ezt a feladatot az igénypontok kitanítása szerint oldjuk meg.
A találmány tárgya eljárás fludarabin-foszfát lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsójának előállítására oly módon, hogy a fludarabin-foszfátot vízben szuszpendáljuk, ehhez az oldathoz keverés közben és 30 °C alatti hőmérsékleten egy alkálifém- vagy alkáliföldfémbázis-oldatot adunk és ezt az oldatot lassan 45-55 °C fokos meleg acetonba beleütjük, lehűtjük, a kivált csapadékot adott esetben szűrjük és adott esetben szárítjuk, továbbá egy eljárás fludarabin-foszfát előállítására oly módon, hogy a lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsót az 1. igénypont szerint állítjuk elő, majd ásványi savval felszabadítjuk.
Alkalmas bázisként alkálifémek és alkáliföldfémek hidroxidjait és karbonátjait használjuk, amelyek jól oldódnak vízben, például lítium-, nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fludarabinfoszfát alkálifém- és alkáliföldfémsói stabilis, kristályos és jól jellemezhető anyagokként állíthatók elő, amelyek kristályosítással jól tisztíthatok. Úgy találtuk, hogy a fludarabin-foszfátnak ezek az alkálifém- és alkáliföldfémsói problémamentesen izolálhatok; ezek hosszabb idejű tárolást is kibírnak anélkül, hogy instabilitást mutatnának. Különösen alkalmasak a lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók.
Itt előnyös módon azt találtuk, hogy ez a kristályosodás különösen jól víz/aceton elegyből megy végbe, így, a fludarabin-foszfátot nátrium-karbonát vagy a többi elem analóg bázis oldatának hozzáadásával oldjuk és ezt az oldatot vizes acetonoldatba beöntjük. így például 6,1 kg fludarabin-foszfátot 35 I vízben szuszpendálunk; 1,79 kg 7,9 I vízben oldott nátrium-karbonátot adunk hozzá és ezt az oldatot 150 I acetonba 45-55 °C, előnyösen 50 °C hőmérsékleten beleöntjük. A hőmérséklet semmiképpen nem haladhatja meg a 60 °C-ot, mert különben mellékreakcióként a fluoratomnak a hidroxilcsoporttal történő helyettesítése következik be, ami nemkívánatos. Az elegy lehűtésénél a nem foszfátéit származékok oldatban maradnak, a kívánt termék kikristályosodik.
Az alkáli- és alkáliföldfémeknek ezek a fludarabinfoszfát-sói vízben történő oldásnál nem eredményeznek erősen savas, hanem csaknem semleges oldatokat. Ezeknek a sóknak a visszaalakítása szabad fludarabinfoszfáttá erős ásványi savak hozzáadásával nehézségek nélkül történik. Ásványi savként például sósavat, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat alkalmazunk. A szabad bázis felszabadítása során a többszörösen foszfátéit melléktermékek oldatban maradnak.
A fludarabin-foszfát találmány szerinti sói a fludarabin-foszfát előtermékeiként hosszabb ideig problémamentesen tárolhatók és a hatóanyag belőlük szükség esetén felszabadítható.
A találmány tárgyát képezi a legalább 99,5%-os tisztaságú fludarabin-foszfát előállítása is. A technika állása szerint a hatóanyag eddig csak mintegy 98,0-98,5%-os tisztaságban volt előállítható. A szokásos, például vízből végzett kristályosítási eljárással, nem lehetséges 98,5%-osnál nagyobb tisztasági fokot elérni; akkor sem, ha ugyanazt a sarzsot többször kristályosítjuk. Problematikus ez a szokásos tisztítási módszer akkor, ha a például vizes oldatnak a felmelegítéséhez és szűréséhez túl sok időre van szükség; ez 25 perc vagy ennél is több. Ebben az esetben különböző szennyeződések, gumiszerű masszák képződnek, amelyek kristályosítási módszerekkel nem távolíthatók el.
A találmány szerinti eljárással például 99,5; 99,55; 99,6; 99,65; 99,7; 99,75; 99,8; 99,9 vagy 99,95%-os
HU 226 997 Β1 tisztaságok érhetők el; akkor is, ha a fludarabin-foszfátot csak egyszer tisztítjuk a találmány szerinti eljárással. De lehetséges az is, hogy egy fludarabin-foszfát sarzs esetében többször alkalmazzuk az eljárást.
A következő példák közelebbről világítják meg a találmányt.
1. példa
Fludarabin-foszfát-dinátriumsó
5,0 g 98,5% tisztaságú fludarabin-foszfátot 30 ml vízben szuszpendálunk és körülbelül 3-5 percig keverünk. Ehhez a szuszpenzióhoz keverés közben és 30 °C alatti hőmérsékleten 6,5 ml (18,5 tömeg%-os) nátrium-karbarát-oldatot adunk. A hozzáadás után az elegyet 15 percig keverjük, majd kiszűrjük a fel nem oldódott anyagot. Az így kapott átlátszó oldatot 50 °C-on lassan acetonba öntjük. Ezután az elegyet 2 órán át keverjük és lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk és megszárítjuk; 5,0 g fludarabinfoszfát-dinátriumsót kapunk, ez az elméleti mennyiségnek 98%-a.
Olvadáspont: 235 °C; tisztaság: 98,5%.
Elemanalízis a C10H11FNa2N5O7Px2H2O (445,20) képletre:
számított: 0:26,98; H: 3,39; F: 4,27; N: 15,73;
P: 6,96; Na: 10,33;
talált: 0:27,15; H: 3,93; N: 15,72; Na: 9,65;
P: 6,15.
IV (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390,
1210,1100 és 980 cm-1.
NMR (D2O): 4,05-4,22 m (3H; H-4’; mindkét H-5’);
4,45-4,60 m (2H; H-2’ és H-3’); 6,2 d (1H; H-T);
8,45 s(1H; H-8).
2. példa
Fludarabin-foszfát felszabadítása a dinátriumsóból
5,0 g 1. példa szerinti fludarabin-foszfát-dinátriumsót 3-5 percen belül 35 ml vízben oldunk. Az oldatot leszűrjük, lassan hozzáadunk 5 ml (37%-os) sósavat és 1-2 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, jeges vízzel és etanollal mossuk és 4,0 g fludarabinfoszfátot kapunk, ez az elméletinek 90%-a. Olvadáspont: 202-203 °C; tisztaság: 99,6%. Elemanalízis a C10H13FN5O7P (365,21) képletre: Számított: 0:32,89; H: 3,59; N: 19,17; F: 5,20;
P: 8,48;
Talált: 0:32,81; H: 3,65; N: 19,03; P:8,41.
IV (KBr): 3443, 3326, 3123, 2925, 2950-2100, 1663,
1591,1211,1126 és 1050 cm-1.
NMR (DMSO): 3,94-3,99 m (1H; H-4’); 4,06-4,14 m (3H; H-3’; és H-5’); 4,14-4,18 m (1H; H-2’);
5,4-6,1 széles (OH protonok); 6,17 d (1H; H-1’);
7,6-8,0 széles (NH-protonok); 8,14 s (1H; H-1’)
9-11 széles (P-OH).
3. példa
Fludarabin-foszfát-dilítiumsó
10,0 g 97,4% tisztaságú fludarabin-foszfátot 70 ml vízben mintegy 5 perc alatt szuszpendálunk és (10%-os) vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd azután szűrjük. Az így kapott átlátszó oldatot 250 ml acetonba (50 °C-on) öntjük és 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és acetonnal mossuk. Szárítás után 4,3 g fludarabin-foszfát-dilítiumsót kapunk (ez az elméletinek 90%-a).
Olvadáspont: 240-260 °C, tisztaság: 98,5%. Elemanalízis a C10H11FLi2N5O7Px3H2O (431,12) képletre:
| számított: C: 27,86; P: 7,18; | H: 3,98; Li: 3,22; | F: 4,41; | N: 16,25; |
| talált: 0:27,15; | H: 3,86; | N: 15,76; | Li: 3,05; |
| P: 6,72. |
NMR (D2O): 4,05-4,22 m (H-4’; H-5’); 4,45-4,55 m (H-2’ és H-3’); 6,25 d (H-1’); 8,50 s (H-8).
A 2. példa szerinti felszabadítás 99,85%-os tisztaságú fludarabin-foszfátot eredményez.
4. példa
Fludarabin-foszfát-dikáliumsó
5,0 g 96,1 %-os tisztaságú fludarabin-foszfátot ml vízben oldunk; ehhez az oldathoz 30 °C alatti hőmérsékleten 6,5 ml (18,5 tömeg%-os) kálium-karbonátoldatot adunk. 15 percig keverjük, ezután leszűrjük a szilárd anyagtól. Az így kapott átlátszó oldatot 50 °C-on acetonba öntjük, szobahőmérsékletre hűtjük és még 2 óráig keverjük. A kivált csapadékot szűrjük és acetonnal kétszer mossuk. 4,5 g fludarabin-foszfát-dikáliumsót kapunk.
Olvadáspont: 220-230 °C, tisztaság: 98,55%.
IV (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390,
1210, 1100 és 980 cm-1.
NMR (D2O): 4,0-4,2 m (H-í’, H-5’); 4,4-4,60 m (H-2’ és H-3’); 6,25 d (H-T); 8,5 s (H-8).
A 2. példa szerinti felszabadítás 99,80% tisztaságú fludarabin-foszfátot eredményez.
5. példa
Fludarabin-foszfát-magnéziumsó
10,0 g 97,5%-os tisztaságú fludarabin-foszfátot
100 ml vízben körülbelül 5 perc alatt szuszpendálunk; ehhez az oldathoz magnéziumoxidot adunk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. Az átlátszó oldatot 200 ml acetonba csurgatjuk, 1 óráig keverjük és a kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk. 10,0 g fludarabin-foszfát-magnéziumsót kapunk (ez az elméletinek 95%-a).
Olvadáspont: 260 °C, tisztaság: 98,45%.
Elemanalízis a C10H11FMgN5O7Px2H2O (423,525) képletre:
számított: 0:28,36; H: 3,57; F:4,49; Mg: 5,74;
N: 16,54; P: 7,31;
talált: 0:27,99; H: 3,92; Mg: 5,54; N: 16,38.
IV (KBr): 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1390,
1210, 110 és 980 cm-1.
NMR (D2O): 4,0-4,2 m (H-T; H-5’); 4,5-4,60 m (H-2’ és H-3’); 6,2 d (H-1’); 8,4 s (H-8).
A 2. példa szerinti felszabadítás 99,55% tisztaságú fludarabin-foszfátot eredményez.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás fludarabin-foszfát-lítium-, -nátrium-, -kálium, -kalcium- vagy -magnéziumsók előállítására, azzal jellemezve, hogy fludarabin-foszfátot vízben oldunk, ehhez az oldathoz keverés közben és 30 °C alatti hőmérsékleten alkálifém- vagy alkáliföldfémbázis-oldatot adunk és ezt az oldatot lassan 45-55 °C-os meleg acetonba öntjük, lehűtjük és a kivált csapadékot adott esetben szűrjük és adott esetben szárítjuk.
- 2. Eljárás fludarabin-foszfát előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítjuk a fludarabin-foszfát-lítium-, -nátrium-, -kálium-, -kalcium- vagy -magnéziumsót az1. igénypont szerint, és ezt követően a fludarabin-foszfátot ásványi savval felszabadítjuk.
- 3. Eljárás fludarabin-foszfát előállítására, azzal jellemezve, hogy lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsót állítunk elő az 1. igénypont szerint tárolásstabilis formában, és ezt követően a fludarabin-foszfátot ásványi savval felszabadítjuk.
- 4. Eljárás fludarabin-foszfát tisztítására, azzal jellemezve, hogy nyers fludarabin-foszfátot vízben oldunk, ehhez az oldathoz keverés közben és 30 °C alatti hőmérsékleten alkálifém- vagy alkáliföldfémbázis-oldatot adunk és ezt az oldatot lassan 45-55 °C-os meleg acetonba öntjük, lehűtjük, a kivált csapadékot szűrjük, adott esetben megszárítjuk és tárolásstabilis formában lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsóként kapjuk, ezt követően ezt a tárolásstabilis formát vízben feloldjuk, ásványi savval megsavanyítjuk, és a kivált fludarabin-foszfát-csapadékot szűrjük és szárítjuk.
- 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább 99,5%-os tisztaságú fludarabin-foszfátot kapunk.
- 6. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nagyobb mint 99,55%-os tisztaságú fludarabin-foszfátot kapunk.
- 7. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nagyobb mint 99,6%-os tisztaságú fludarabin-foszfátot kapunk.
- 8. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nagyobb mint 99,7%-os tisztaságú fludarabin-foszfátot kapunk.
- 9. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nagyobb mint 99,8%-os tisztaságú fludarabin-foszfátot kapunk.
- 10. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nagyobb mint 99,85%-os tisztaságú fludarabin-foszfátot kapunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19756289 | 1997-12-11 | ||
| PCT/EP1998/007651 WO1999029710A2 (de) | 1997-12-11 | 1998-11-30 | Reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100169A1 HUP0100169A1 (hu) | 2001-11-28 |
| HUP0100169A3 HUP0100169A3 (en) | 2002-04-29 |
| HU226997B1 true HU226997B1 (en) | 2010-04-28 |
Family
ID=7852365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100169A HU226997B1 (en) | 1997-12-11 | 1998-11-30 | Method for producing lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts of fludarabin phosphate purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99,5% pure |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6046322A (hu) |
| EP (1) | EP1047704B2 (hu) |
| JP (2) | JP4261051B2 (hu) |
| KR (2) | KR100532898B1 (hu) |
| AT (2) | ATE231880T1 (hu) |
| AU (1) | AU739574B2 (hu) |
| CA (1) | CA2313486A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ296366B6 (hu) |
| DE (2) | DE59807096D1 (hu) |
| DK (1) | DK1047704T4 (hu) |
| ES (1) | ES2190136T5 (hu) |
| HK (1) | HK1033831A1 (hu) |
| HU (1) | HU226997B1 (hu) |
| IL (1) | IL136283A (hu) |
| NO (1) | NO315324B1 (hu) |
| PL (1) | PL195712B1 (hu) |
| SI (1) | SI1047704T2 (hu) |
| SK (1) | SK283475B6 (hu) |
| TW (1) | TW424093B (hu) |
| WO (1) | WO1999029710A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA9811338B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59807096D1 (de) | 1997-12-11 | 2003-03-06 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat-lithium-, natrium-, kalium-, calcium- und magnesium-salzen, reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat und fludarabin-phosphat mit mindestens 99,5 %iger reinheit |
| KR100381930B1 (ko) * | 2000-03-16 | 2003-04-26 | (주)바이오니아 | 유전자 변형 농산물 검출방법 및 검출용 프라이머 |
| WO2003049764A1 (en) | 2001-12-12 | 2003-06-19 | Fh Faulding & Co Limited | Composition for viral preservation |
| DE10164510A1 (de) * | 2001-12-20 | 2003-07-10 | Schering Ag | Orale Fludara reinst Formulierung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffes |
| CA2487070A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Sicor Inc. | Aqueous fludarabine phosphate composition |
| EP1464708A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-06 | Pro. Bio. Sint. S.p.A. | A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2-fluoroadenine |
| US7698201B2 (en) * | 2006-09-14 | 2010-04-13 | The Prudential Insurance Company Of America | Financial instrument utilizing an optional benefit election |
| CN103040855B (zh) * | 2012-12-28 | 2014-05-14 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法 |
| EP3342778B1 (en) * | 2015-08-28 | 2022-01-12 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of fludarabine phosphat, preparation method therefor, and application thereof |
| CN109265505A (zh) * | 2018-09-12 | 2019-01-25 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种磷酸氟达拉滨异构体杂质的合成方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE756704A (fr) | 1969-09-26 | 1971-03-01 | Parke Davis & Co | Procede de production du 5'-phosphate de 9-(beta-d- arabinofuranosyl) adenine et de ses sels |
| US4188378A (en) * | 1978-01-04 | 1980-02-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Anticancer and antiviral activity of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| US4210745A (en) * | 1978-01-04 | 1980-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| US4357324A (en) * | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| DE3323621A1 (de) | 1982-07-08 | 1984-03-01 | Yamasa Shoyu K.K., Choshi, Chiba | Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tier |
| US5110919A (en) * | 1989-12-04 | 1992-05-05 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates |
| ATE169631T1 (de) * | 1990-06-27 | 1998-08-15 | Ash Stevens Inc | Verfahren zur herstellung von 9-beta-d- arabinofuranosyl-2-fluoroadenin 5'-phosphaten |
| US5602246A (en) | 1992-11-25 | 1997-02-11 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine |
| FR2701027B1 (fr) * | 1993-02-01 | 1997-07-18 | Warner Lambert Co | Procede de synthese ameliore du 9-(beta-d-arabinofuranosyl)adenine 5'-phosphate. |
| DE19543052A1 (de) * | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren |
| IT1276126B1 (it) | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazine di 9-((2-idrossietossi)metil) guanina |
| DE59807096D1 (de) | 1997-12-11 | 2003-03-06 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat-lithium-, natrium-, kalium-, calcium- und magnesium-salzen, reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat und fludarabin-phosphat mit mindestens 99,5 %iger reinheit |
| US6174873B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-01-16 | Supergen, Inc. | Oral administration of adenosine analogs |
-
1998
- 1998-11-30 DE DE59807096T patent/DE59807096D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 SI SI9830374T patent/SI1047704T2/sl unknown
- 1998-11-30 PL PL98341659A patent/PL195712B1/pl unknown
- 1998-11-30 SK SK887-2000A patent/SK283475B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 EP EP98965703A patent/EP1047704B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 CZ CZ20002159A patent/CZ296366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 HU HU0100169A patent/HU226997B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 JP JP2000524302A patent/JP4261051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-30 AU AU21550/99A patent/AU739574B2/en not_active Ceased
- 1998-11-30 KR KR10-2000-7006262A patent/KR100532898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 AT AT98965703T patent/ATE231880T1/de active
- 1998-11-30 KR KR1020057012396A patent/KR20050085937A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-30 ES ES98965703T patent/ES2190136T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 IL IL136283A patent/IL136283A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 DK DK98965703T patent/DK1047704T4/da active
- 1998-11-30 DE DE29825173U patent/DE29825173U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-30 WO PCT/EP1998/007651 patent/WO1999029710A2/de active IP Right Grant
- 1998-11-30 CA CA002313486A patent/CA2313486A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-10 ZA ZA9811338A patent/ZA9811338B/xx unknown
- 1998-12-10 TW TW087120530A patent/TW424093B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 US US09/208,587 patent/US6046322A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-23 US US09/471,040 patent/US7547776B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-09 NO NO20002962A patent/NO315324B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-02 HK HK01103119A patent/HK1033831A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-14 AT AT0048105U patent/AT8617U1/de not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-27 JP JP2008276079A patent/JP2009040797A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009040797A (ja) | リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも９９．５％の純度を有するリン酸フルダラビン | |
| JP7160946B2 (ja) | （チオ）ニコチンアミドリボフラノシド塩および組成物、製造方法、およびそれらの使用 | |
| KR20080064990A (ko) | 세프디니르의 제조방법 | |
| KR100403256B1 (ko) | 결정성n-아세틸뉴라민산유도체및그제조방법 | |
| KR100913684B1 (ko) | Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 결정체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 | |
| US2729642A (en) | Water soluble salts of 8-(para-aminobenzyl) caffeine and method for their preparation | |
| JPH0696556B2 (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| MXPA00004877A (en) | Method for producing fludarabin phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99.5%pure | |
| JPH05202079A (ja) | 濾過容易な、粗結晶性リボフラビン−５′−リン酸−１ナトリウム塩の製法 | |
| EP0341991A2 (en) | Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HU176213B (en) | Process for preparing a new crystallic modification of the sodium salt of 7beta-cyanacetylamino-3-acetoxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid | |
| JP4418995B2 (ja) | アスコルビン酸２−モノホスフェート塩の製造方法 | |
| EP0139983B1 (en) | Crystalline salts of l or (s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process | |
| US20020035273A1 (en) | Process for preparing ascorbic acid-2-monophosphate salt | |
| JP2024503442A (ja) | 塩メタセシスによるニコチンアミドリボフラノシド塩の製造方法、そのトシレート塩の結晶形態及びそのクロリド：ヨージド塩の共結晶化した形態 | |
| US20080312428A1 (en) | Process for the Large Scale Production of Stavudine | |
| JPS6165885A (ja) | 新規合成中間体及びその製法 | |
| HU209599B (en) | Process for preparing pgp2 alpha tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-salt with precipitating crystallisation | |
| HU203763B (en) | Process for producing azitromycin-dihydrate | |
| JPH07316173A (ja) | リン酸ジエステルのモノカリウム塩結晶の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ALCAFLEU MANAGEMENT GMBH & CO. KG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, DE |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: ALCAFLEU MANAGEMENT GMBH & CO. KG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, DE; ALCAFLEU MANAGEMENT GMBH & CO. KG, DE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |