JP7160946B2 - (チオ)ニコチンアミドリボフラノシド塩および組成物、製造方法、およびそれらの使用 - Google Patents
(チオ)ニコチンアミドリボフラノシド塩および組成物、製造方法、およびそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
上記を考慮して、低コストで工業規模で製造することができる高純度のβ-ニコチンアミドリボシド塩が当技術分野で必要とされている。
(A) 各Rは、アシルから独立して選択され、ここで各Rは、好ましくはアセチルである、化学式IIのテトラ-O-アシル-β-D-リボフラノースを、
を含む、化学式O-Ia
(B) 化学式IIIの化合物と化学式O-IVのニコチンアミド
(D) 工程(B)、または工程(B)において得られた化学式O-Vaまたは化学式S-Vaの化合物を精製する任意の工程(C)において得られた化学式O-Vaまたは化学式S-Vaの化合物を、酢酸中の臭化水素を使用してR基を除去することによって脱保護し、化学式O-Iaまたは化学式S-Iaの化合物を与える工程をさらに含んでもよい。
(I) 第一の態様による方法に従って化学式O-Iaの結晶性臭化ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド、または化学式S-Iaの結晶性臭化チオニコチンアミド-β-D-リボフラノシドを製造する;および続いて化学式O-Iaの結晶性臭化ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド、または化学式S-Iaの結晶性臭化チオニコチンアミド-β-D-リボフラノシドを上記薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用してイオン交換に供する工程;または
(II) 本明細書に記載の方法(たとえば、第一の態様の方法の工程(B)、または工程(B)および工程(A)、または工程(B)および工程(A)および工程(C))に従って化学式O-Vaの結晶性臭化ニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシドまたは化学式S-Vaの結晶性臭化チオニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシドを製造する、および化学式O-Vaまたは化学式S-Vaの化合物を薬学的に許容されるアニオンおよびプロトンの存在下で脱保護する;および続いて形成された生成物を、上記薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用してイオン交換に供する工程;または
(III) 本明細書に記載の方法(たとえば、第一の態様の方法の工程(B)、または工程(B)および工程(A)、または工程(B)および工程(A)および工程(C))に従って化学式O-Vaの結晶性臭化ニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシドまたは化学式S-Vaの結晶性臭化チオニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシドを製造する、および化学式O-Vaまたは化学式S-Vaの化合物を上記薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用して薬学的に許容されるアニオンとのイオン交換に供する;および続いて形成されたイオン交換生成物(ion exchanged product)をプロトンおよび上記薬学的に許容されるアニオンの存在下で脱保護する工程
を含む、結晶性ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩、または結晶性チオニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩の製造方法に関する。
(F) 塩を担体、たとえばプルラン、および一つまたは複数の溶媒と接触させる工程;
(G) 工程(F)で得られた混合物から一つまたは複数の溶媒を除去し、ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩またはチオニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩が非晶形で存在する組成物の固体を得る工程
をさらに含む、非結晶性ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩または非結晶性チオニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩の製造方法に関する。
(a) 各Rはアシルから独立に選択され、ここで各Rは、好ましくはアセチルである、化学式IIのテトラ-O-アシル-β-D-リボフラノシドを、
(i) 化学式O-Vaまたは化学式S-Vaの化合物を酢酸中の臭化水素と反応させる工程;
(ii) 化学式O-Vaまたは化学式S-Vaの化合物をメタノール中の塩化水素と反応させる工程
を含む、化学式O-Vaの臭化ニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシドもしくは化学式O-Vbの塩化ニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシド
第一の態様によると、本発明は化学式O-Ia
(A) 各Rはアシル基から独立に選択される、化学式IIのテトラ-O-アシル-β-D-リボフラノースを、
(B) 化学式IIIの臭化トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシドと化学式O-IV:
(C) 工程(B)で得られた生成物を精製する工程
をさらに含む。
(D) 工程(B)または(C)において得られた化学式Va、すなわち化学式O-Vaまたは化学式S-Vaのいずれかの化合物を、酢酸中の臭化水素を使用してR基を除去することによって脱保護し、化学式Ia、すなわち化学式O-Iaまたは化学式S-Iaのいずれかの化合物を得る工程
をさらに含む。
(E) 工程(D)で得られた生成物を精製する工程
をさらに含む。
第二の態様によれば、本発明は結晶性ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩、または結晶性(チオ)ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩を製造する方法に関し、ここで塩のアニオンは、第一の態様に記載されている化学式Ia(O-IaまたはS-Ia)の(脱保護)生成物またはVa(O-VaまたはS-Va)(脱保護)生成物から出発する、薬学的に許容されるアニオン、たとえば塩化物イオンまたは任意の他の薬学的に許容されるアニオンである。
- 化学式O-IaまたはS-Iaの化合物中の臭化物イオンを、イオン交換を介して、薬学的に許容されるアニオン、たとえば塩化物イオンと交換する(実施形態1);または
- 薬学的に許容されるアニオン、およびプロトン、たとえば塩化水素の存在下で、脱保護、すなわち化学式O-VaまたはS-Vaの化合物中のアシル基を開裂させ、続いて形成された生成物をそれぞれの薬学的に許容されるアニオン、たとえば塩化物イオンとのイオン交換に供する(実施形態2);または
- 化学式O-VaまたはS-Vaの化合物を薬学的に許容されるアニオン、たとえば塩化物イオンとのイオン交換に供し、続いて形成されたイオン交換生成物を上記薬学的に許容されるアニオンのそれぞれの酸、たとえば塩化水素で脱保護する(実施形態3)
のいずれかによって調製することができる。
(b) 第一の態様[工程(a)]に記載されている化学式O-IaまたはS-Iaの結晶性化合物を、塩化物イオンを負荷したイオン交換体を使用したイオン交換に供する工程
を含む、化学式O-Ib
(bb) 第一の態様に記載されている化学式O-IaまたはS-Iaの結晶性化合物を薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用したイオン交換に供する工程
を含む。
別の特定の実施形態では、アシル基の開裂、すなわち脱保護が、塩化物イオンの存在下で行われる場合、第一の態様に定義されている工程(D)による開裂で形成される生成物の少なくとも一部を、塩化物イオンに変換することができる。
(c) 第一の態様で定義されている工程(B)または(C)において得られる化学式O-VaまたはS-Vaの化合物をR基、すなわちアシル保護基を、酢酸中の臭化水素を使用して塩化物イオンの存在下で、除去することによって脱保護する工程
を含む。
(cc) 薬学的に許容されるアニオンの存在下で酢酸中の臭化水素を使用して、R基、すなわちアシル保護基を除去することにより、第一の態様で定義される工程(B)または(C)で得られた化学式Vaの化合物(O-VaまたはS-Va)を脱保護する工程
を含む。
さらに特定の実施形態では、化学式O-VaまたはS-Vaの化合物中の臭化物を、塩化物アニオンを負荷したイオン交換体中の塩化物によって交換し、続いて、形成された生成物O-VbまたはS-Vbを脱保護する、すなわち、形成された生成物を塩化水素に供したときに、リボシドからアシル基を切断することも可能である。
(d) 第一の態様で定義される化学式O-VaまたはS-Vaの結晶性化合物を、塩化物イオンを負荷したイオン交換体を使用してイオン交換に供する工程
を含む、化学式O-IbまたはS-Ibの化合物を製造する方法に関する。
(e) 工程(d)で形成された生成物を塩化水素に供する工程
を含む。
(d) 第一の態様で定義される化学式O-VaまたはS-Vaの結晶性化合物を、薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用するイオン交換に供する工程;
(e) 工程(d)で形成された生成物をプロトン化された薬学的に許容されるアニオンに供する工程
を含む。
第三の態様によれば、一つの実施形態では、本発明は、化学式O-Vaの結晶性臭化ニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシドに関し、ここでR=アセチルであり、図1に定義されている粉末X線回折パターンを特徴とする。
第四の態様によると、一つの実施形態では、本発明は、第一または第二の態様に定義される方法によって得られる化学式Iaの臭化(チオ)ニコチンアミド-β-D-リボフラノシドもしくは化学式Ibの塩化(チオ)ニコチンアミド-β-D-リボフラノシドの使用、または第三の態様に定義される化学式Iaの臭化(チオ)ニコチンアミド-β-D-リボフラノシドもしくは化学式Ibの塩化(チオ)ニコチンアミド-β-D-リボフラノシドの栄養補助食品としての使用に関する。
第五の態様では、本発明は担持された(チオ)ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩の製造方法に関し、ここで(チオ)ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩は、第二の態様に定義される塩である。
(F) 塩のアニオンは薬学的に許容されるアニオン、および一つまたは複数の溶媒である、担体を(チオ)ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩と接触させる工程
をさらに含む。
(G) 工程(F)で得られた混合物から一つまたは複数の溶媒を除去する工程
をさらに含む。
第六の態様によれば、本発明は(チオ)ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩および担体を含む組成物に関する。
第七の態様によると、本発明は、化学式III
(a) 各Rはアシルから独立に選択される、化学式IIのテトラ-O-アシル-β-D-リボフラノースを、
第八の態様によると、本発明は、化学式O-V
(i) 化学式O-Vまた化学式S-Vの化合物を酢酸中の臭化水素と反応させる工程;
(ii) 化学式O-Vまたは化学式S-Vの化合物をメタノール中の塩化水素と反応させる工程
を含む。
274 gのβ-D-リボフラノース1,2,3,5-テトラアセテートを274 mlのアセトニトリルに溶解した。氷酢酸中の臭化水素180 ml(濃度33%)を、温度を0℃~5℃の間に保持しながら、攪拌溶液に添加した。さらに15分間撹拌し続けた。さらに15分間撹拌しながら、41 gのニコチンアミドを添加した。次に、700 mlのアセトニトリル中の96 gのニコチンアミドの加熱(70℃)溶液を添加し、混合物を約0℃~5℃に冷却した。 撹拌を15時間継続し、続いて形成された懸濁液を濾過した。濾液を蒸留に供した。得られた油性残留物をアセトンで希釈し、表題生成物の結晶化をもたらした。表題生成物を濾過し、乾燥させて、167 g(43%収率)のほぼ無色の生成物を得た。融点:133~134℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.09 (s, 6H), 2.13 (s, 3H) 4.45 (m, 2H, H5’), 4.69 (m, 1H, H4’), 5.43 (t, 1H, H3’), 5.62 (dd, 1H, H2’), 6.69 (d, 1H, H1’), 8.23 (s, 1H, NH), 8.41 (dd, 1H, H5), 8.74 (s, 1H, NH), 9.13 (d, 1H, H4), 9.28 (d, 1H, H6), 9.49 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 20.3, 20.4, 20.5, 62.1 (C5‘), 68.7 (C3‘), 75.3 (C2‘), 81.8 (C4‘), 97.2 (C1‘), 128.1 (C5), 133.9 (C3), 141.2 (C2), 143.1 (C6), 145.5 (C4), 162.7 (CONH2), 169.2, 169.4, 170.1.
167 gの実施例1で得られた生成物を870 mlのメタノールに溶解した。酢酸中の臭化水素(濃度33%)を、温度を5℃~10℃の間に保持しながら、撹拌溶液に添加した。得られた混合物を2日間20℃で撹拌し、ここで生成物は結晶化を開始した。形成された結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。表題化合物は、77 g(63%)の収量で淡黄色の結晶性粉末として得られた。融点:118~119℃。
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.83 (dd, 1H, H5’), 3.98 (dd, 1H, H5’), 4.29 (t, 1H, H3’), 4.39-4.48 (m, 2H, H4’, H2’), 6.18 (d, 1H, H1’), 8.22 (t, 1H, H5), 8.91 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.52 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.0 (C5‘), 69.5 (C3‘), 77.2 (C2‘), 87.5 (C4‘), 99.7 (C1‘), 128.3 (C5), 133.7 (C3), 140.2 (C2), 142.5 (C6), 145.5 (C4), 165.6 (CONH2).
25 gの実施例2で得られた生成物を140 mLの水に溶解し、140 gのイオン交換樹脂Amberlite IRA-402 (塩化物フォーム)を添加し、2時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、140 mlの水で洗浄した。濾液に105 gのイオン交換樹脂を添加し、再び2時間撹拌し、濾過し、40 mlの水で洗浄した。この交換をさらに2回、それぞれ105 gのイオン交換体を使用して繰り返した。最終濾液を蒸発させて、21.8 gの透明な淡黄色の樹脂を与えた。この樹脂を100 mlエタノールおよび100 mlメタノールの加熱混合物に溶解した。氷浴で冷却後に得られた結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて12.8 g(59%)の表題化合物を無色結晶として得た。臭化物の含有量は0.1%未満であった。融点:123~124℃。
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.84 (dd, 1H, H5’), 3.98 (dd, 1H, H5’), 4.30 (t, 1H, H3’), 4.40-4.47 (m, 2H, H4’, H2’), 6.19 (d, 1H, H1’), 8.22 (t, 1H, H5), 8.92 (d, 1H, H4), 9.21 (d, 1H, H6), 9.54 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.3 (C5‘), 69.8 (C3‘), 77.5 (C2‘), 87.7 (C4‘), 99.9 (C1‘), 128.5 (C5), 134.0 (C3), 140.4 (C2), 142.7 (C6), 145.7 (C4), 165.8 (CONH2).
10 gの実施例1で得られた中間生成物を50 mlのメタノールに溶解した。15 mlのエタノール中の塩化水素(濃度 6モル/L)を次に温度を5℃~10℃の間に保持した撹拌溶液に添加した。得られた混合物を20℃で一晩撹拌し、それによって生成物は結晶化した。結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。表題化合物の混合物を4.6 g(73%)の収量で得た。塩化物対臭化物の比率は約3:1であった。
30 gのβ-D-リボフラノース1,2,3,5-テトラアセテートを30 mlのアセトニトリルに溶解した。氷酢酸中の臭化水素19.8 ml(濃度33%)を、温度を0℃~5℃の間に保持しながら、攪拌溶液に添加した。さらに15分間撹拌し続けた。さらに15分間撹拌しながら、4.5 gのチオニコチンアミドを添加した。次に、510 mlのアセトニトリル中の12 gのチオニコチンアミドの加熱(65℃)溶液を添加し、混合物を約0℃~5℃に冷却した。撹拌を0℃で15時間継続し、続いて形成された懸濁液を濾過した。濾液を蒸留に供した。得られた油性残留物をエタノールおよびイソプロパノールの混合物(1:1)で希釈し、表題生成物の結晶化をもたらし、当該表題生成物を濾過し、乾燥させて、22 g(50%収率)の黄色結晶性粉末を得た。融点:134℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.06 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) 4.43 (m, 2H, H5’), 4.70 (m, 1H, H4’), 5.43 (t, 1H, H3’), 5.63 (dd, 1H, H2’), 6.68 (d, 1H, H1’), 8.31 (dd, 1H, H5), 8.99 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.49 (s, 1H, H2), 10.30 (s, 1H, NH), 10.66 (s, 1H, NH);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 20.3, 20.4, 20.6, 62.3 (C5‘), 68.9 (C3‘), 75.3 (C2‘), 82.0 (C4‘), 97.1 (C1‘), 127.6 (C5), 138.6 (C3), 140.4 (C2), 142.3 (C6), 144.2 (C4), 192.5 (CSNH2), 169.2, 169.4, 170.0.
実施例5で得られた18.6 gの生成物を110 mlのメタノールに溶解した。14 mlの酢酸中の臭化水素(濃度33%)を次に温度を5℃~10℃の間に保持した撹拌溶液に添加した。得られた混合物を20℃で2日間撹拌し、それによって生成物は結晶化し始めた。懸濁液を0℃に冷却し、黄色結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。表題化合物を9.3 g(68%)の収量で得た。融点:123℃。
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.84 (dd, 1H, H5’), 3.99 (dd, 1H, H5’), 4.31 (t, 1H, H3’), 4.38-4.50 (m, 2H, H4’, H2’), 6.18 (d, 1H, H1’), 8.15 (t, 1H, H5), 8.83 (d, 1H, H4), 9.13 (d, 1H, H6), 9.60 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.2 (C5‘), 69.7 (C3‘), 77.4 (C2‘), 87.5 (C4‘), 100.0 (C1‘), 128.0 (C5), 139.6 (C3), 139.9 (C2), 141.6 (C6), 143.8 (C4), 194.5 (CSNH2).
274 gのβ-D-リボフラノース1,2,3,5-テトラアセテートを274 mlのアセトニトリルに溶解した。氷酢酸中の臭化水素180 ml(濃度33%)を、温度を0℃~5℃の間に保持しながら、攪拌溶液に添加した。さらに15分間撹拌し続けた。さらに15分間撹拌しながら、41 gのニコチンアミドを添加した。次に、1,800 mlのアセトニトリル中の96 gのニコチンアミドの加熱(55℃)溶液を添加し、混合物を約0℃~5℃に冷却した。撹拌を15時間継続し、続いて形成された懸濁液を濾過した。濾液に、湿度を除去するために使用前にアセトニトリルで洗浄した塩化物フォームの強塩基アニオン交換樹脂Amberlite IRA-402を3,600 g添加した。樹脂を3時間撹拌し、次に濾過した。濾液を蒸留に供した。得られた油性残留物をアセトンで希釈し、表題生成物の結晶化をもたらした。表題生成物を濾過し、乾燥させて、147 g(41%収率)のほぼ無色の生成物を得た。塩化物対臭化物の比率は約8:1であった。融点:141℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.10 (s, 6H), 2.14 (s, 3H) 4.47 (m, 2H, H5’), 4.69 (m, 1H, H4’), 5.45 (t, 1H, H3’), 5.65 (dd, 1H, H2’), 6.70 (d, 1H, H1’), 8.23 (s, 1H, NH), 8.40 (dd, 1H, H5), 9.07 (s, 1H, NH), 9.13 (d, 1H, H4), 9.26 (d, 1H, H6), 9.31 (s, 1H, H6), 9.63 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 20.8, 20.9, 21.0, 62.7 (C5‘), 69.2 (C3‘), 75.7 (C2‘), 82.3 (C4‘), 97.2 (C1‘), 128.5 (C5), 134.4 (C3), 141.9 (C2), 143.6 (C6), 146.2 (C4), 163.1 (CONH2), 169.7, 169.9, 170.6.
基本手順: 塩化ニコチンアミド-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシドをメタノールに溶解した(4.9 mL/g)。その後、2当量の塩酸のエタノール溶液(7.6 N)を滴下して添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。粗生成物を濾過し、イソプロピルアルコールおよびメタノールで洗浄し、減圧下で48時間乾燥させ、純粋な塩化ニコチンアミド-β-D-リボフラノシドを白色固体(49~64%)として得た。
a) 塩化ニコチンアミド-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシド=9.5 L MeOH中1.95 kg (4.679 mol)
7.6 N HCl (9.357 mol, 2.0当量, 1.231 L)
室温で4時間
1*2 L IPA, 1*2 L MeOH
塩化ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド=672 g (2.312 mol、49%)
b) 塩化ニコチンアミド-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシド=8.5 L MeOH中1.70 kg (4.079 mol)
7.6 N HCl (2.0当量, 8.157 mol, 1.073 L)
室温で4時間
1*2 L IPA, 1*2 L MeOH
塩化ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド=757 g (2.604 mol、64%)
純度(HPLC) 99.3 area-%
不純物(ニコチンアミド) 0.3%
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 3.85 (dd, J=13.0, 3.5 Hz, 1 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.29 - 4.34 (m, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 2 H) 6.21 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 9.23 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 9.55 (s, 1 H).
イオン交換樹脂の活性化: 40 gのAmbersep(登録商標) 900 水酸化フォーム(The Dow Chemical Company)を250 mLの10% H2SO4または10%のH3PO4水溶液でリンスし、洗浄溶液のpH値が一定のままになるまで水で洗浄した。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 4.45 - 4.61 (m, 2 H) 4.81 - 4.97 (m, 1 H) 5.46 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.57 (dd, J=5.3, 4.0 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.29 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 8.94 - 9.08 (m, 1 H) 9.21 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 9.45 (s, 1 H).
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 3.83 (dd, J=13.0, 3.6 Hz, 1 H) 3.91 - 4.02 (m, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 4.36 - 4.41 (m, 1 H) 4.46 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 6.20 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 9.23 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 3.81 (dd, J=13.0, 3.6 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.0, 2.8 Hz, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 1 H) 4.39 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 4.43 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.20 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 9.19 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 9.51 (s, 1 H).
実施例13および14: 本発明の方法に従って調製したプルランおよび塩化ニコチンアミド-β-D-リボフラノシドのストック溶液を、以下の割合で混合した:
-実施例13: 1.8 mLのプルラン水溶液(120 mg/ml)を0.050 mLの塩化ニコチンアミド-β-D-リボフラノシドの水溶液と混合した。
-実施例14: 4 mLのプルラン水溶液(120 mg/ml)を0.050 mLの塩化ニコチンアミド-β-D-リボフラノシドの水溶液と混合した。
両方の溶液から、0.4 mLのアリコートを固体表面にピペットで移し、21℃、湿度30%で15時間乾燥させて、非晶質でガラス状の硬いレンズ形状のプルラン塩化ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド錠剤を得た。
15 gの実施例6由来の臭化チオニコチンアミド-β-D-リボフラノシド S-Iaを80 mlの水に溶解した。66 gのイオン交換樹脂Amberlite IRA-402 (塩化物フォーム)を橙黄色の溶液に添加し、30分間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、150 mlの水で3回に分けて洗浄した。濾液に66 gのイオン交換樹脂を添加し、再び30分間撹拌し、濾過して150 mlの水で3回に分けて洗浄した。この交換をさらに3回、それぞれ66 gのイオン交換体を使用して繰り返した。最終濾液を蒸発させて、14.7 gの透明な橙黄色の油を得た。この油を30 mlのメタノールに溶解し、冷凍庫に入れ、それによって一晩でいくらかの結晶を形成した。次の日、結晶化は氷浴中で撹拌し、濃い黄色の懸濁液を45 mlのメタノールおよび75 mlのエタノールの混合物で希釈することによって完了した。生成物を濾過し、エタノールで数回洗浄し、乾燥させて、6.7 g(51%)の表題化合物を淡黄色の結晶として得た。臭化物含量(IC)は0.1%未満であった。融点:117℃。
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.85 (dd, 1H, H5’), 3.99 (dd, 1H, H5’), 4.31 (t, 1H, H3’), 4.40-4.50 (m, 2H, H4’, H2’), 6.18 (d, 1H, H1’), 8.16 (t, 1H, H5), 8.84 (d, 1H, H4), 9.14 (d, 1H, H6), 9.61 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.2 (C5‘), 69.7 (C3‘), 77.4 (C2‘), 87.6 (C4‘), 100.0 (C1‘), 128.0 (C5), 139.6 (C3), 139.9 (C2), 141.7 (C6), 143.9 (C4), 194.6 (CSNH2).
10 gの実施例5由来の臭化チオニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシド S-Vaを50 mlの水に溶解した。44 gのイオン交換樹脂Amberlite IRA-402 (塩化物フォーム)を橙黄色の溶液に添加し、30分間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、100 mlの水で2回に分けて洗浄した。濾液に44 gのイオン交換樹脂を添加し、再び30分間撹拌し、濾過して100 mlの水で2回に分けて洗浄した。この交換をさらに3回、それぞれ44 gのイオン交換体を使用して繰り返した。最終濾液を蒸発させて、9.6 gの透明な橙黄色の樹脂を得た。樹脂の大半を20 mlのエタノールに溶解し、すぐに淡黄色の沈殿物が形成された。樹脂の残りは30 mlびエタノールで1時間、40℃でさらに撹拌する間に結晶化した。懸濁液を5℃で一晩保管した。20 mlのイソプロパノールを添加し、黄色の懸濁液を5℃で1時間もう一度撹拌した。生成物を濾過し、イソプロパノールで数回洗浄し、乾燥させて8.8 g(90%)の表題化合物を黄色の結晶性粉末として得た。臭化物含有量(IC)は0.1%未満であった。融点:138℃。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.07 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) 4.47 (m, 2H, H5’), 4.70 (m, 1H, H4’), 5.47 (t, 1H, H3’), 5.69 (dd, 1H, H2’), 6.71 (d, 1H, H1’), 8.31 (dd, 1H, H5), 9.14 (d, 1H, H4), 9.27 (d, 1H, H6), 9.63 (s, 1H, H2), 10.70 (s, 1H, NH), 10.88 (s, 1H, NH);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 20.8, 20.9, 21.1, 62.9 (C5‘), 69.6 (C3‘), 75.7 (C2‘), 82.6 (C4‘), 97.6 (C1‘), 127.9 (C5), 138.8 (C3), 141.0 (C2), 142.8 (C6), 145.3 (C4), 192.7 (CSNH2), 169.7, 169.9, 170.5.
Claims (19)
- 少なくとも工程(A):
(A) 各Rはアシルから独立に選択される、化学式IIのテトラ-O-アシル-β-D-リボフラノースを、
前記方法は、さらに工程(B)及び(D)、並びに任意に工程(C):
(B) 化学式IIIの化合物と化学式O-IVのニコチンアミド
ここで工程(B)は前記化学式IIIの化合物を含む前記工程(A)で得られた反応混合物、または前記化学式IIIの化合物を含む前記工程(A)で得られた反応混合物の少なくとも一部を含む組成物を化学式O-IVのニコチンアミドまたは化学式S-IVのチオニコチンアミドとの反応に供することにより行われ;
ここで、前記工程(A)で得られた反応混合物は、前記化学式IIIの化合物に加えて、酢酸および臭化水素を含む工程;
(C) 工程(B)において得られた化学式Vaの化合物を、結晶化および/または再結晶化によって精製する工程;
(D) 工程(B)または工程(C)において得られた前記化学式O-Vaまたは化学式S-Vaの化合物を、酢酸中の臭化水素を使用してR基を除去することによって脱保護し、化学式O-Iaまたは化学式S-Iaの化合物を得る工程;
を含む、方法。 - 前記Rはアルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびヘテロアリールカルボニルから独立に選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記化学式O-IVまたはS-IVの化合物は、その酢酸塩の形態である、請求項1に記載の方法。
- 工程(B)において前記化学式O-IVまたは化学式S-IVの化合物は、前記化学式IIIの化合物と比較して過剰に使用される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(A)において使用される前記化学式IIの化合物に対する臭化水素のモル比は、1.1:1から1.3:1の範囲である、請求項1または4のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(A)において使用される臭化水素に対する工程(B)において使用される前記化学式O-IVのニコチンアミドまたは前記化学式S-IVのチオニコチンアミドのモル比は、1.05:1から1.2:1である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(B)はアセトニトリルに溶解された化学式O-IVのニコチンアミドまたはアセトニトリルに溶解された化学式S-IVのチオニコチンアミドを、前記化学式IIIの化合物およびアセトニトリル、臭化水素および酢酸を含む溶液に添加することによって行われる、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(E):
(E) 工程(D)で得られた前記化学式O-Iaまたは化学式S-Iaの化合物を、結晶化および/または再結晶化によって精製する工程
をさらに含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。 - 工程(I):
(I) 前記化学式O-Iaの臭化ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド、または前記化学式S-Iaの臭化チオニコチンアミド-β-D-リボフラノシドを薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用してイオン交換に供し、結晶性ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩、または結晶性チオニコチンアミド-β-D-リボフラノシドを製造し、ここで前記塩のアニオンは前記薬学的に許容されるアニオンである、工程
をさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。 - 結晶性ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩、または結晶性チオニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩を製造する方法であって、ここで前記塩のアニオンは薬学的に許容されるアニオンであって、前記方法は:
(II) 請求項1~8のいずれか一項に記載の方法に従って化学式O-Vaの結晶性臭化ニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシドまたは化学式S-Vaの結晶性臭化チオニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシドを製造し、そして前記化学式O-Vaまたは化学式S-Vaの化合物を薬学的に許容されるアニオンおよびプロトンの存在下で脱保護し;そして続いて形成された生成物を、前記薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用してイオン交換に供する工程;または
(III) 請求項1~8のいずれか一項に記載の方法に従って化学式O-Vaの結晶性臭化ニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシドまたは化学式S-Vaの結晶性臭化チオニコチンアミド-2,3,5-トリ-O-アシル-β-D-リボフラノシドを製造し、そして前記化学式O-Vaまたは化学式S-Vaの化合物を前記薬学的に許容されるアニオンを負荷したイオン交換体を使用して薬学的に許容されるアニオンとのイオン交換に供し;そして続いて形成されたイオン交換生成物(ion exchanged product)をプロトンおよび前記薬学的に許容されるアニオンの存在下で脱保護する工程
を含む、方法。 - 非結晶性ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩または非結晶性チオニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩を含む組成物を製造する方法であって、ここで前記塩のアニオンは薬学的に許容されるアニオン、および担体であって、前記方法は、請求項9から11のいずれか一項に記載の方法による結晶性ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩または結晶性チオニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩を製造することを含み、そして工程(F):
(F) 前記塩を担体および一つまたは複数の溶媒と接触させる工程
をさらに含む、方法。 - 工程(G):
(G) 工程(F)で得られた混合物から一つまたは複数の溶媒を除去し、ニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩またはチオニコチンアミド-β-D-リボフラノシド塩が非晶形で存在する前記組成物の固体を得る工程
をさらに含む、請求項12に記載の方法。 - 前記担体は、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、プルラン、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidine)、低融点ワックス(low melting waxes)、イオン交換樹脂、クロスカルメロースカーボン(croscarmellose carbon)、アラビアゴム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、HPMC、ポビドン、二酸化チタン、多結晶性セルロース、aluminum methahydroxide、寒天、トラガント、またはそれらの混合物から選択される、請求項12または13に記載の方法。
- RはC 1-10 アルキルカルボニルおよびベンゾイルから独立に選択され、及びRは任意にC 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 チオアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、NH(C 1-6 アルキル)、N(C 1-6 アルキル) 2 、およびSO 2 N(C 1-6 アルキル) 2 から選択される一つまたは複数の置換基で独立に置換されている、請求項2に記載の方法。
- Rはアセチルである、請求項2に記載の方法。
- 前記化学式O-IVのニコチンアミドまたは前記化学式S-IVのチオニコチンアミドのアセトニトリル溶液の温度は50℃から75℃の範囲に保持され、そして前記化学式(III)の化合物を含む溶液の温度は-10℃から30℃の温度範囲に保持される、請求項7に記載の方法。
- 前記薬学的に許容可能な塩が、塩化物塩、硫酸塩、及びリン酸塩から選択される、請求項9、10または12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記担体はプルランである、請求項14に記載の方法。
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- 2022-08-18 US US17/820,816 patent/US20230107185A1/en active Pending
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