BR112020023588A2 - método para a produção de brometo de b-d-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula o-ia, método, para a produção de sais de ¿-d-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida cristalinos, método para a produção de uma composição compreendendo um sal amorfo de ¿-d-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida, brometo de 2,3,5-tri-o-acetil-¿-d-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula o-va, brometo de ¿-d-ribofuranosídeo de nicotinamida ou de tionicotinamida cristalino de fórmulas o-ia e s-ia, composição, uso de um composto ¿-d-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida cristalino, composição farmacêutica, método para a produção de brometo de tri-o-acil-¿-d-ribofuranosídeo de fórmula iii, método para remoção de grupos acila de brometo de 2,3,5-tri-o-acil-¿-d-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula o-va ou de cloreto de 2,3,5-tri-o-acil-¿-d-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula o-vb - Google Patents
método para a produção de brometo de b-d-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula o-ia, método, para a produção de sais de ¿-d-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida cristalinos, método para a produção de uma composição compreendendo um sal amorfo de ¿-d-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida, brometo de 2,3,5-tri-o-acetil-¿-d-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula o-va, brometo de ¿-d-ribofuranosídeo de nicotinamida ou de tionicotinamida cristalino de fórmulas o-ia e s-ia, composição, uso de um composto ¿-d-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida cristalino, composição farmacêutica, método para a produção de brometo de tri-o-acil-¿-d-ribofuranosídeo de fórmula iii, método para remoção de grupos acila de brometo de 2,3,5-tri-o-acil-¿-d-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula o-va ou de cloreto de 2,3,5-tri-o-acil-¿-d-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula o-vb Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção refere-se a sais
cristalinos de ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida, métodos para a
produção de tais sais cristalinos, uma composição farmacêutica
compreendendo os mesmos e o uso dos ditos sais cristalinos como
suplementos nutricionais (dietéticos). Além disso, a presente invenção
refere-se a uma composição que compreende sais de ribofuranosídeo de
(tio)nicotinamida amorfo e seu uso como suplemento nutricional
(dietético).
Description
MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE BROMETO DE Β-D-RIBOFURANOSÍDEO DE NICOTINAMIDA CRISTALINO DE FÓRMULA O-IA, MÉTODO, PARA A PRODUÇÃO DE SAIS DE Β-D-RIBOFURANOSÍDEO DE (TIO)NICOTINAMIDA CRISTALINOS, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO UM SAL AMORFO DE Β-D-RIBOFURANOSÍDEO DE (TIO)NICOTINAMIDA, BROMETO DE 2,3,5-TRI-O-ACETIL-Β-D-RIBOFURANOSÍDEO DE NICOTINAMIDA CRISTALINO DE FÓRMULA O-VA, BROMETO DE Β-D-RIBOFURANOSÍDEO DE NICOTINAMIDA OU DE TIONICOTINAMIDA CRISTALINO DE FÓRMULAS O-IA E S-IA, COMPOSIÇÃO, USO DE UM COMPOSTO Β-D-RIBOFURANOSÍDEO DE (TIO)NICOTINAMIDA CRISTALINO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE BROMETO DE TRI-O-ACIL-Β-D-RIBOFURANOSÍDEO DE FÓRMULA III, MÉTODO PARA REMOÇÃO DE GRUPOS ACILA DE BROMETO DE 2,3,5-TRI-O-ACIL-Β-D-RIBOFURANOSÍDEO DE NICOTINAMIDA DE FÓRMULA O- VA OU DE CLORETO DE 2,3,5-TRI-O-ACIL-Β-D-RIBOFURANOSÍDEO DE NICOTINAMIDA DE FÓRMULA O-VB Campo da invenção
[0001] A presente invenção refere-se a sais cristalinos de ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida, métodos de produção de tais sais cristalinos, uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos e o uso dos ditos sais cristalinos como suplementos nutricionais (alimentares). Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende sais de ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida amorfos e seu uso como suplementos nutricionais (alimentares).
[0002] Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida em forma amorfa, um método para a produção do mesmo e seus usos como suplemento nutricional ou composição farmacêutica.
Fundamentos da invenção
[0003] O ribosídeo de nicotinamida (β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida; Número CAS 1341-23-7) é um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+/NADH) e nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP+/NADPH). Além disso, o ribosídeo de nicotinamida é um equivalente de niacina (vitamina B3). O ribosídeo de nicotinamida pode ser usado em composições farmacêuticas e suplementos nutricionais ou como um produto intermediário na síntese química de NAD(H) ou NADP(H).
[0004] WO 2016/014927 descreve uma forma cristalina de cloreto de ribosídeo de nicotinamida que é descrito como tendo propriedades vantajosas em relação às formas amorfas, p. ex., uma vez que pode ser purificado melhor em comparação com as formas amorfas. O sal cristalino de cloreto é obtido a partir de um sal de cloreto amorfo por recristalização em um solvente polar, como metanol.
[0005] Lee et al. (Chem. Commun., 1999, 729-730) descrevem a síntese química de brometo de ribosídeo de β-nicotinamida. A síntese compreende a conversão de tetra-acetil-β-D-ribofuranose em uma mistura 1,5:1 β:α de compostos intermediários de brometo de açúcar usando brometo de hidrogênio em CH2Cl2 como agente de bromação. A reação dos compostos intermediários de brometo de açúcar com nicotinamida em SO2 a -10 ºC seguida pela cristalização de 5:1 acetona-ButOMe supostamente deu origem a ribosídeo de nicotinamida acetilado (β:α = 25:1) com 90% de rendimento.
[0006] De acordo com uma abordagem alternativa descrita em Lee et al., uma mistura anomérica 3,3:1 (β: α) foi obtida quando usou- se acetonitrila ao invés de SO2 na etapa de glicosilação, e o anômero β puro de ribosídeo de nicotinamida acetilado foi supostamente cristalizado seletivamente com rendimento de 65% a partir da mistura de reação (-15 ºC). Além disso, foi relatado que a desacetilação (isto é, desproteção) com amônia em metanol seguida de cristalização fornece sal de brometo de β-nicotinamida cristalino com 80% de rendimento isolado.
[0007] Apesar destes esforços na técnica, os métodos convencionais para fabricação de ribosídeo de nicotinamida são de custo alto, não são adequados para a produção de ribosídeo de nicotinamida em escala industrial e/ou não rendem a qualidade do produto exigida, principalmente em termos de pureza do produto.
Objetos da invenção
[0008] Diante do exposto, há necessidade na técnica de sais de ribosídeo de β-nicotinamida de alta pureza que possam ser preparados a baixo custo e em escala industrial.
Resumo da invenção
[0009] Os presentes inventores verificaram inesperadamente que o processo para a produção de ribofuranosídeo de β-
(tio)nicotinamida pode ser melhorado, p. ex., usando agentes de bromação apropriados, agentes de desproteção e/ou condições de reação específicas, como condições de purificação / cristalização, resultando em uma produção econômica de sais cristalinos de brometo ou cloreto de compostos de ribofuranosídeo de β-(tio)nicotinamida, bem como outros sais de ânions farmaceuticamente aceitáveis como sulfato e fosfato de alta pureza e alto rendimento em escala industrial.
[0010] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a produção de brometo de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ia: Br- O-Ia ou brometo de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ia: Br- S-Ia compreendendo pelo menos etapa (A): (A) submeter tetra-O-acil-β-D-ribofuranose de fórmula II: II, em que cada R é selecionado independentemente a partir de acila e em que cada R é preferivelmente acetila, a brometo de hidrogênio em ácido acético para produzir brometo de tri-O-acil- β-D-ribofuranosídeo de fórmula III: III.
[0011] O método da presente invenção pode compreender ainda a seguinte etapa (B): (B) reagir o composto de fórmula III com nicotinamida de fórmula O-IV: O-IV para obter brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Va:
Br-
O-Va;
ou reagir o composto de fórmula III com tionicotinamida de fórmula S-IV:
S-IV para obter brometo de 2,3,5-triacil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Va:
Br-
S-Va.
[0012] Além disso, o método da presente invenção pode compreender a seguinte etapa (D): (D) desproteger o composto de fórmula O-Va ou fórmula S-Va obtido na etapa (B), ou obtido na etapa opcional (C) de purificação do composto de fórmula O-Va ou fórmula S-Va obtido na etapa (B), ao remover os grupos R usando brometo de hidrogênio em ácido acético para gerar o composto de fórmula O-Ia ou fórmula S- Ia.
[0013] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a produção de um sal de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino ou um sal de β-D- ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino, em que o ânion do sal é um ânion farmaceuticamente aceitável, particularmente cloreto, sulfato e fosfato, com o método compreendendo: (I) produzir brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ia ou brometo de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ia de acordo com um método do primeiro aspecto; e, posteriormente, submeter o brometo de β- D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Ia ou o brometo de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Ia à troca iônica usando um trocador iônico carregado com o dito ânion farmaceuticamente aceitável; ou (II) produzir brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Va ou brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Va de acordo com um método como aqui descrito (por exemplo, etapa (B), ou etapa (B) e etapa (A) ou etapa (B), etapa (A) e etapa (C) do método do primeiro aspecto), e desproteger o composto de fórmula O-Va ou fórmula S-Va na presença de um ânion e prótons farmaceuticamente aceitáveis; e, subsequentemente, submeter o produto formado à troca iônica usando um trocador iônico carregado com o dito ânion farmaceuticamente aceitável; ou (III) produzir brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Va ou brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Va de acordo com um método como aqui descrito (por exemplo, etapa (B), ou etapa (B) e etapa (A) ou etapa (B), etapa (A) e etapa (C) do método do primeiro aspecto), e submeter o composto de fórmula O-Va ou fórmula S-Va à troca iônica com um ânion farmaceuticamente aceitável usando um trocador iônico carregado com o dito ânion farmaceuticamente aceitável; e, subsequentemente, desproteger o produto de troca iônica formado na presença de prótons e o dito ânion farmaceuticamente aceitável.
[0014] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Va, em que R é acetila, caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó como definido na Figura 1 deste relatório descritivo; ou brometo de β- D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ia caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó conforme definido na Figura 2 deste relatório descritivo; ou cloreto de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Vb, em que R é acetila, caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó conforme definido na Figura 3 deste relatório descritivo; ou cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ib caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó conforme definido na Figura 4 deste relatório descritivo; ou brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula S-Va, em que R é acetila, caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó conforme definido na Figura 5 deste relatório descritivo; ou brometo de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ia caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó conforme definido na Figura 6 deste relatório descritivo; ou cloreto de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ib caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó conforme definido na Figura 7 deste relatório descritivo; ou cloreto de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Vb caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó conforme definido na Figura 8 deste relatório descritivo.
[0015] O terceiro aspecto da presente invenção refere-se ainda a brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ia ou brometo de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ia, obtido por um método do primeiro aspecto; ou um sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino ou um sal de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino, em que o ânion do sal é um ânion farmaceuticamente aceitável (ou seja, não brometo), tais como cloreto, sulfato e fosfato, obtido por um método do segundo aspecto.
[0016] De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino ou um sal de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino do terceiro aspecto como suplemento nutricional. Além disso, o quarto aspecto também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o dito sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino ou o dito sal de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino.
[0017] De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a produção de uma composição que compreende um sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida amorfo ou um sal de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida amorfo, em que o ânion do sal é um ânion farmaceuticamente aceitável, particularmente cloreto, sulfato e fosfato, e um veículo, o método compreendendo a produção de um sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino ou um sal de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de acordo com um método do segundo aspecto, e compreendendo ainda a etapa (F) e, opcionalmente, a etapa (G): (F) colocar o sal em contato com um veículo, p. ex., pululano e um ou mais solventes;
(G) remover um ou mais solventes da mistura obtida na etapa (F) para obter uma forma sólida da composição na qual o sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida ou sal de β-D- ribofuranosídeo de tionicotinamida está presente em forma amorfa.
[0018] De acordo com um sexto aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende um sal de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida ou um sal β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida, em que o ânion do sal é um ânion farmaceuticamente aceitável, particularmente cloreto, sulfato e fosfato, e um veículo, em que o dito sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida e o dito sal de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida são amorfos. De preferência, a composição é preparada por um método de acordo com o quinto aspecto.
[0019] A composição de acordo com o sexto aspecto pode ser utilizada para as mesmas aplicações ou usos definidos no quarto aspecto, ou seja, como suplemento nutricional ou como ingrediente farmacêutico, p. ex., em uma composição farmacêutica que compreende opcionalmente um veículo, como pululano.
[0020] De acordo com um sétimo aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a produção de brometo de tri-O-acil-β- D-ribofuranosídeo de fórmula III: III,
em que o método compreende a etapa (α): (α) submeter tetra-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula II: II, em que cada R é selecionado independentemente a partir de acila e em que cada R é preferivelmente acetila, a brometo de hidrogênio em ácido acético.
[0021] De acordo com um oitavo aspecto, a presente invenção refere-se a um método de remoção de grupos acila, em particular grupos acetila, de brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Va ou cloreto de 2,3,5-tri-O-acil-β- D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Vb: Br- ou Cl- O-Va ou O-Vb;
ou de brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Va ou de cloreto de 2,3,5-tri-O-acil- β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Vb: Br- ou Cl- S-Va ou S-Vb; em que cada R é selecionado independentemente a partir de acila e em que cada R é preferivelmente acila, o método compreendendo pelo menos a etapa (i) ou (ii): (i) reagir o composto de fórmula O-Va ou fórmula S-Va com brometo de hidrogênio em ácido acético; (ii) reagir o composto de fórmula O-Va ou fórmula S-Va com cloreto de hidrogênio em metanol.
[0022] Outras modalidades são estabelecidas nas reivindicações anexas.
Breve descrição das figuras
[0023] A presente invenção é ainda descrita pelas figuras anexas, nas quais:
A Figura 1 mostra um padrão de difração de raios-x do pó de brometo de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Va (R = acetila);
A Figura 2 mostra um padrão de difração de raios-x do pó de brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ia;
A Figura 3 mostra um padrão de difração de raios-x do pó de cloreto de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Vb (R = acetila);
A Figura 4 mostra um padrão de difração de raios-x do pó de cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ib;
A Figura 5 mostra um padrão de difração de raios-x do pó de brometo de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Va (R = acetila);
A Figura 6 mostra um padrão de difração de raios-x do pó de brometo β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ia;
A Figura 7 mostra um padrão de difração de raios-x do pó de cloreto de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ib;
A Figura 8 mostra um padrão de difração de raios-x do pó de cloreto de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Vb (R = acetila); e
A Figura 9 mostra um padrão de difração de raios-x do pó de cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida amorfo suportado por pululano; {eixo x: posição [°2Theta] (cobre (Cu); eixo y: contagens), respectivamente}.
Descrição detalhada da invenção
[0024] Os vários aspectos da presente invenção serão agora descritos mais detalhadamente com referência às figuras.
Método para a produção de brometo de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida cristalino O-Ia ou S-Ia (primeiro aspecto)
[0025] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção refere-se a um método para a produção de brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ia: Br- O-Ia; ou brometo de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ia:
Br- S-Ia.
[0026] Conforme usado neste relatório descritivo, o termo “(tio)nicotinamida” abrange o termo “nicotinamida” e “tionicotinamida”, como β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida e β- D-ribofuranosídeo de tionicotinamida.
[0027] O método de acordo com a invenção compreende pelo menos a etapa (A): (A) submeter tetra-O-acil-β-D-ribofuranose de fórmula II, II, em que cada R é independentemente um grupo acila, a brometo de hidrogênio em ácido acético para produzir tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de fórmula III:
[0028] O termo “acila”, usado como sinônimo do termo “grupo acila”, no composto de fórmula II significa que o grupo acila pode ser selecionado independentemente a partir de carbonila alquilcarbonila, arilcarbonila ou heteroarilcarbonila.
[0029] O termo “alquilcarbonila” é usado como sinônimo do termo “alcanoíla”.
[0030] Em uma modalidade, R é selecionado independentemente a partir de alquilcarbonila, arilcarbonila e heteroarilcarbonila, de preferência a partir de alquil C1-10 carbonila e benzoíla, e é preferivelmente acetila.
[0031] Em uma modalidade, a acila pode ser substituída.
[0032] Em uma modalidade, acila pode ser substituída independentemente com um ou mais dos seguintes substituintes: alquila C1-6, alcoxila C1-6, tioalquila C1-6, halogênio, nitro, ciano, NH(alquila C1-6), N(alquila C1-6)2 e SO2N (alquila C1-6)2.
[0033] Em uma modalidade, acila é alcanoíla C1-6, tal como formila, acetila, propionila, butirila, valerila ou ciclo-hexila, opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes mencionados acima.
[0034] Em outra modalidade, acila é benzoíla ou naftoíla, de preferência benzoíla, opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes mencionados acima.
[0035] Tetra-O-acil-β-D-ribofuranoses de fórmula II são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos.
[0036] Em uma modalidade preferida, tetra-O-acetil-β-D- ribofuranose disponível comercialmente (Número CAS 13035-61-5) é usado na etapa (A).
[0037] Assim, R é preferivelmente acetila.
[0038] Brometo de hidrogênio em ácido acético, preferivelmente ácido acético glacial, como utilizado na etapa (A), está disponível comercialmente. Uma composição preferida compreende 33% em peso de brometo de hidrogênio em ácido acético glacial (número CAS 37348- 16-6).
[0039] De preferência, a reação é realizada em um solvente polar aprótico, preferivelmente uma nitrila. Em uma modalidade preferida, acetonitrila é usada como solvente no qual o composto de fórmula II é dissolvido ou suspenso antes da adição de brometo de hidrogênio em ácido acético.
[0040] A temperatura de reação é vantajosamente mantida em uma faixa de temperatura de -10 a 10 ºC, tal como -5 a 5 ºC, a fim de controlar a reação ligeiramente exotérmica do composto II com brometo de hidrogênio em ácido acético.
[0041] O composto de fórmula III pode ser isolado da mistura de reação por evaporação do solvente e ácido acético.
[0042] No entanto, os inventores da presente invenção verificaram que uma evaporação de solvente e ácido acético em escala industrial em reatores comumente usados pode afetar negativamente de modo significativo as propriedades do brometo tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo resultante de fórmula III em termos de rendimento devido à degradação e reações colaterais, como epimerização ou abertura do anel.
[0043] Além disso, a reação subsequente na etapa (B) com nicotinamida de fórmula O-IV ou tionicotinamida de fórmula S-IV (nicotinamida O-IV, número CAS 98-92-0; tionicotinamida S-IV, número CAS 4621- 66-3) para o desejado brometo de 2,3,5-tri-O- acil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O- Va ou brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Va conforme definido abaixo é severamente prejudicado, respectivamente o isolamento de um produto cristalino não é possível de nenhum modo.
[0044] Portanto, os inventores investigaram se o produto bruto obtido na etapa (A), ou seja, um produto contendo brometo de tri- O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III, ácido acético e brometo de hidrogênio, pode ser reagido com (tio)nicotinamida IV na etapa subsequente (B). Esperava-se que, devido à reduzida nucleofilicidade de (tio)nicotinamida IV como consequência da formação de sal de (tio)nicotinamida IV com ácido acético, a substituição do brometo no brometo de tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de fórmula III por nicotinamida de fórmula O-IV ou tionicotinamida de fórmula S-IV seria prejudicada ou mesmo falharia.
[0045] Os inventores da presente invenção verificaram que - ao contrário da expectativa - a mistura de reação obtida na etapa (A) pode ser usada para substituir o brometo em brometo de tri-O-acil- β-D-ribofuranosídeo de fórmula III com bom rendimento por (tio)nicotinamida IV. Isso foi inesperado e, portanto, surpreendente.
[0046] Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que a nucleofilicidade reduzida de (tio)nicotinamida de fórmula IV após a formação de acetato devido à presença de ácido acético na etapa (B), quando o produto bruto obtido na etapa (A) é usado para substituir o brometo no brometo de tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III, ainda é suficiente para efetuar a substituição: Contribui ainda mais para uma reação suave com brometo de tri-O- acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III de modo que as reações colaterais, por exemplo, reações de abertura de anel, reações de epimerização ou degradação, são evitadas tanto quanto possível. Isso promove a formação de um produto acilado cristalizado de fórmula Va, ou seja, brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribosídeo de nicotinamida de fórmula O-Va ou brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D- ribosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Va.
[0047] Esta descoberta inesperada provou ser de importância crucial para aumento bem-sucedido de escala da reação para escala industrial.
[0048] Portanto, em uma modalidade preferida, o composto de fórmula III formado na etapa (A) não é isolado, mas é empregado na próxima etapa (B) do método de acordo com a invenção como o produto bruto, ou seja, é usado como o produto que está contido na mistura de reação obtida na etapa (A).
[0049] Assim, em uma modalidade, a próxima etapa (B) no método de acordo com a invenção é realizada usando (tio)nicotinamida IV na forma de seu acetato.
[0050] Em outra modalidade, de preferência, a mistura de reação em estado bruto obtida na etapa (A) é usada, compreendendo a (tio)nicotinamida e ácido acético, respectivamente, uma composição que compreende pelo menos uma porção da mistura de reação obtida na etapa (A).
[0051] Por conseguinte, o método compreende ainda a seguinte etapa (B): (B) reagir brometo tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III com nicotinamida de fórmula O-IV:
respectivamente com tionicotinamida de fórmula S-IV
para produzir brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Va:
Br-
O-Va,
respectivamente, brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Va:
Br- S-Va.
[0052] Em uma modalidade preferida, nicotinamida O-IV, respectivamente, tionicotinamida S-IV, é usada em excesso quando comparada brometo de tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III.
[0053] Além disso, e vantajosamente, a nicotinamida de fórmula O-IV, respectivamente, tionicotinamida de fórmula S-IV, é usada em uma quantidade suficiente - devido às suas propriedades básicas - para neutralizar um excesso de brometo de hidrogênio e ácido acético ainda contido na mistura de reação formada na etapa (A). Os resultantes sais de brometo e/ou acetato de (tio)de nicotinamida precipitam da mistura de reação e podem ser simplesmente separados por filtração.
[0054] O filtrado resultante contém o intermediário brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Va, e apenas uma quantidade comparativamente pequena de (tio)nicotinamida IV se o excesso de (tio)nicotinamida IV for escolhido de forma adequada.
[0055] Uma vez que o composto de fórmula III é fornecido na forma de uma mistura de anômeros, o brometo de 2,3,5-tri-O-acil- β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Va é também formado como uma mistura de anômeros.
[0056] O composto intermediário de fórmula Va é tipicamente produzido como uma mistura de anômeros β:α em uma razão de aproximadamente 5:1 a 6:1. Esta é uma melhoria em relação ao método divulgado na referência de Lee discutida acima, onde a reação semelhante proporcionou uma razão menos favorável de 3,3:1 de uma mistura β:α de brometos de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida anoméricos.
[0057] Esta proporção favorável de anômero β:α no composto intermediário de fórmula V levanta a hipótese de que também o brometo de tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III é normalmente produzido como uma mistura de anômeros β:α em uma proporção que varia de aproximadamente 5:1 a 6:1. Isso seria uma melhoria adicional em relação ao método divulgado na referência de Lee discutida acima, onde a reação análoga usando brometo de hidrogênio em diclorometano para a produção do brometo de tri-O- acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III proporcionou uma razão menos favorável de 1,5:1 em termos de uma mistura β:α de brometos de açúcar anoméricos.
[0058] Os inventores verificaram que uma reação em larga escala bem-sucedida só é possível sob as condições específicas indicadas abaixo.
[0059] Em particular, os inventores verificaram que além do uso de acetato de (tio)nicotinamida para a substituição de brometo em brometo de tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III, também o uso de um excesso de nicotinamida de fórmula O-IV ou tionicotinamida de fórmula S-IV adaptado à quantidade de brometo de hidrogênio usado na etapa de bromação (A), é de importância crucial para a realização da reação em larga escala.
[0060] Uma vez que o brometo de hidrogênio é usado em um ligeiro excesso molar na reação de bromação na etapa (A) em relação ao composto de acila de fórmula II (aproximadamente 1,2 mol de brometo de hidrogênio para 1 mol de composto de fórmula II), (tio)nicotinamida de fórmula IV também deve ser usada em excesso apropriado na etapa (B) a fim de neutralizar o dito brometo de hidrogênio ainda contido na mistura de reação, uma vez que o dito brometo de hidrogênio, de outra forma, afetaria negativamente a glicosilação. Isso pode ser visto por um rendimento reduzido do composto de fórmula Va se a reação for realizada na ausência de um excesso de (tio)nicotinamida de fórmula IV.
[0061] Além disso, surpreendentemente, o filtrado contém, apesar do dito excesso de (tio)nicotinamida de fórmula IV, apenas quantidades pequenas do mesmo, o que facilita a cristalização espontânea do composto substancialmente puro de fórmula O-Va, respectivamente S-Va, a partir de acetona.
[0062] Por conseguinte, em uma modalidade preferida, a razão molar de brometo de hidrogênio para composto de acila de fórmula II usado na etapa (A) é selecionada de modo a variar de 1,1:1 a
1,3:1, em que a razão molar de (tio)nicotinamida de fórmula IV usada na etapa (B) para brometo de hidrogênio usado na etapa (A) está na faixa de 1,05:1 a 1,2:1.
[0063] Em uma outra modalidade preferida, a razão molar de brometo de hidrogênio para composto de acila de fórmula II usado na etapa (A) é selecionada de modo a variar de 1,15:1 a 1,25:1, em que a razão molar de (tio)nicotinamida da fórmula IV usada na etapa (B) para o brometo de hidrogênio usado na etapa (A) está na faixa de 1,1:1 a 1,15:1.
[0064] Além disso, é vantajoso realizar a etapa (B) de modo que uma solução aquecida de (tio)nicotinamida de fórmula IV em acetonitrila seja adicionada a uma solução resfriada compreendendo brometo de tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III e um solvente, preferivelmente acetonitrila.
[0065] Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que, nas referidas condições, a glicosilação é vantajosamente mais rápida do que a degradação competitiva do brometo de tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de fórmula III.
[0066] Por conseguinte, em uma modalidade preferida, a etapa (B) é realizada de modo que (tio)nicotinamida de fórmula IV dissolvida em acetonitrila seja adicionada a uma solução compreendendo brometo de tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III e acetonitrila, brometo de hidrogênio e ácido acético, em que a temperatura da solução de (tio)nicotinamida de fórmula IV em acetonitrila é mantida em uma faixa de 50 ºC a 75 ºC, e a temperatura da solução compreendendo brometo de tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de fórmula III é mantida em uma faixa de temperatura de -10 ºC a 30 ºC.
[0067] Em uma modalidade preferida, a temperatura da solução de (tio)nicotinamida de fórmula IV em acetonitrila é mantida em uma faixa de 70 ºC a 75 ºC e a temperatura da solução compreendendo brometo de tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III é mantida em uma faixa de temperatura de 0 ºC a 20 ºC.
[0068] Após filtrar o bromidrato de (tio)nicotinamida precipitado, respectivamente acetato, e após evaporação do solvente, preferivelmente acetonitrila, o composto de fórmula Va (O-Va ou S-Va) pode ser isolado.
[0069] Embora o produto bruto possa ser empregado na próxima etapa, é vantajoso purificar e cristalizar o composto de fórmula Va. O uso de um composto purificado e cristalizado de fórmula Va na etapa de desproteção do método de acordo com a invenção, ou seja, etapa (D), melhora a tendência do composto alvo de fórmula Ia, quer O-Ia ou S-Ia, para resultar em uma forma cristalizada e, portanto, em uma forma substancialmente pura.
[0070] De preferência, o composto de fórmula Va pode ser recristalizado a partir de acetona. O anômero β puro é obtido.
[0071] Por conseguinte, em uma modalidade, o método compreende ainda a etapa (C): (C) purificar o produto obtido na etapa (B).
[0072] De preferência, a purificação de acordo com a etapa (C) é a cristalização ou recristalização.
[0073] O rendimento ao longo das etapas (B) e (C) está tipicamente na faixa de 40 a 50%.
[0074] Na próxima etapa do método de acordo com a invenção, os grupos acila no produto obtido na etapa (B) ou (C) são clivados, isto é, os grupos hidroxila protegidos são desprotegidos.
[0075] Basicamente, é possível empregar qualquer método conhecido na técnica para remover os grupos acila dos grupos OH protegidos.
[0076] Em uma modalidade, amônia, tal como amônia em metanol, pode ser usada para a desproteção, conforme divulgado na referência de Lee discutida acima. Os inventores da presente invenção podem confirmar a respectiva divulgação na referida referência de Lee de que este método não pode ser facilmente repetido em grande escala e que a extensão da clivagem pode depender amplamente da concentração inicial e da quantidade total de amônia na mistura de reação. Além disso, pode-se observar produtos de epimerização e degradação desfavoráveis resultando em produtos acastanhados, o que pode afetar negativamente a formação do composto alvo de fórmula Ia, tanto de fórmula O-Ia quanto de fórmula S-Ia, na forma cristalizada.
[0077] Os inventores da presente invenção verificaram que a clivagem pode ser vantajosamente realizada com brometo de hidrogênio em ácido acético sem as desvantagens abordadas.
[0078] A reação pode ser realizada na presença de um solvente. Um solvente preferido é o metanol.
[0079] Por conseguinte, o método compreende ainda a etapa (D): (D) desproteger o composto de fórmula Va, ou seja, de fórmula O-Va ou de fórmula S-Va, obtido na etapa (B) ou (C) por meio da remoção dos grupos R usando brometo de hidrogênio em ácido acético para fornecer o composto de fórmula Ia, ou seja, da fórmula O-Ia ou da fórmula S-Ia.
[0080] Esta reação pode ser realizada de forma benéfica também em grande escala.
[0081] Uma vez que a reação de desproteção é ligeiramente exotérmica, é preferível controlar a temperatura da reação. Em uma modalidade preferida, a temperatura é mantida em uma faixa de -5 ºC a 25 ºC, tal como 0 ºC a 20 ºC.
[0082] Em uma modalidade, após a clivagem dos grupos acila, isto é, a etapa de desproteção, o ácido acético e os ácidos formados provenientes dos resíduos acila podem ser destilados no vácuo, se desejado.
[0083] O composto alvo formado de fórmula O-Ia ou de fórmula S-Ia frequentemente precipita diretamente a partir da solução obtida na etapa de desproteção na forma de cristais.
[0084] Se necessário, a cristalização pode ser promovida pela adição de cristais de semeadura.
[0085] O produto cristalizado O-Ia ou S-Ia pode ser obtido com pureza superior a 97%, isto é, quase livre do anômero α, e contendo apenas quantidades pequenas de (tio)nicotinamida de fórmula IV que foi usada para substituir brometo em brometo de tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de fórmula III, respectivamente para neutralizar um excesso de brometo de hidrogênio.
[0086] Se ainda for necessário, o composto de fórmula O-Ia ou de fórmula S-Ia pode ser posteriormente purificado, preferivelmente por recristalização. Um solvente adequado é, p. ex., metanol.
[0087] Em uma modalidade preferida, o método compreende ainda a etapa (E): (E) purificar o produto obtido na etapa (D).
[0088] Em uma modalidade preferida, a purificação de acordo com a etapa (E) compreende ou é a cristalização ou recristalização.
[0089] O rendimento ao longo das etapas (D) e (E) está tipicamente na faixa de 60 a 70%.
[0090] O composto de fórmula Ia (O-Ia ou S-Ia) pode ser transferido para o cloreto Ib (O-Ib ou S-Ib), se desejado, uma vez que o cloreto é tipicamente farmaceuticamente mais aceitável do que o brometo.
[0091] Vantajosamente, outros sais cristalinos em que o ânion é um ânion farmaceuticamente aceitável podem ser preparados a partir do brometo de fórmula Ia. De preferência, sulfatos e fosfatos podem ser preparados.
Método para a produção de cloreto de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida cristalino ou outro sal farmaceuticamente aceitável (segundo aspecto)
[0092] De acordo com um segundo aspecto, a invenção refere-se a um método para a produção de um sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino ou um sal de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino, em que o ânion do sal é um ânion farmaceuticamente aceitável tal como cloreto ou qualquer outro ânion farmaceuticamente aceitável, partindo de um produto (desprotegido) de fórmula Ia (O-Ia ou S-Ia) ou um produto (protegido) produto Va (O-Va ou S-Va), conforme definido no primeiro aspecto.
[0093] Os compostos alvo podem ser preparados por pelo menos três modalidades, ou seja, por trocar o íon brometo em um composto de fórmula O-Ia ou S-Ia por meio de troca iônica por um ânion farmaceuticamente aceitável, como cloreto (modalidade 1); ou desproteger, isto é, clivar os grupos acila em um composto de fórmula O-Va ou S-Va na presença de um ânion farmaceuticamente aceitável e prótons, como cloreto de hidrogênio e, subsequentemente, submeter o produto formado à troca iônica com o respectivo ânion farmaceuticamente aceitável como cloreto (modalidade 2); ou
submeter um composto de fórmula O-Va ou S-Va à troca iônica com um ânion farmaceuticamente aceitável, como cloreto e, subsequentemente, desproteger o produto de troca iônica formado com o respectivo ácido do dito ânion farmaceuticamente aceitável, como cloreto de hidrogênio (modalidade 3).
[0094] Estas modalidades são discutidas a seguir com mais detalhes.
Modalidade 1: Troca de brometo por cloreto ou outro ânion farmaceuticamente aceitável
[0095] De acordo com uma modalidade específica, a invenção refere-se a um método para a produção de cloreto de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ib ou cloreto de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ib.
[0096] Este método abrange um método em que o produto de fórmula O-Ia ou S-Ia formado no método de acordo com o primeiro aspecto é submetido à troca iônica usando um trocador iônico carregado com íons cloreto.
[0097] Por conseguinte, em uma modalidade, a invenção compreende um método para a produção de cloreto de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ib:
Cl- O-Ib, ou cloreto de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ib Cl- S-Ib, compreendendo a etapa (b): (b) submeter o composto cristalino de fórmula O-Ia ou S-Ia conforme definido no primeiro aspecto [etapa (a)] à troca iônica usando um trocador iônico carregado com íons cloreto.
[0098] Trocadores de íons adequados são conhecidos do estado da técnica: A troca iônica pode ser realizada pelos métodos comumente conhecidos.
[0099] Os inventores verificaram ainda que o método de conversão do brometo de fórmula O-Ia ou S-Ia no cloreto de fórmula
O-Ib ou S-Ib por troca iônica pode ser transferido para outros ânions diferentes do cloreto, mas que possam também ser carregados em um trocador iônico.
[00100] Basicamente, pode-se usar qualquer ânion para troca iônica que seja considerado na técnica como um ânion farmaceuticamente aceitável.
[00101] Em uma modalidade preferida, o dito ânion é selecionado a partir de um ácido inorgânico, preferivelmente hidrogenossulfato, sulfato, dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato ou fosfato.
[00102] Ânions de ácidos orgânicos também podem ser usados. Os ânions adequados são preferivelmente os ânions de ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acético e ácido metanossulfônico.
[00103] Por conseguinte, o método de acordo com a invenção abrange um método em que o produto de fórmula O-Ia ou S-Ia formado no método de acordo com o primeiro aspecto é submetido à troca iônica usando um trocador iônico carregado com ânions tais como hidrogenossulfato ou sulfato, preferivelmente hidrogenossulfato ou dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato ou fosfato, preferivelmente dihidrogenofosfato, ou ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acético e ácido metanossulfônico.
[00104] Assim, em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um método para a produção de um sal de β-D-
ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida cristalino, em que o ânion do sal é um ânion farmaceuticamente aceitável, compreendendo a etapa (bb): (bb) submeter o composto cristalino de fórmula O-Ia ou S-Ia, conforme definido no primeiro aspecto, à troca iônica usando um trocador iônico carregado com um ânion farmaceuticamente aceitável.
[00105] A troca iônica pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos. A troca pode ser realizada em água e/ou solventes orgânicos, dependendo da solubilidade do material de partida usado.
Modalidade 2: Desproteger o composto de fórmula O-Va ou S-Va na presença de cloreto ou outro ânion farmaceuticamente aceitável, seguido por troca iônica
[00106] Em outra modalidade específica, pelo menos uma porção do produto formado na clivagem de acordo com a etapa (D), conforme definido no primeiro aspecto, pode ser convertida no cloreto, se a clivagem dos grupos acila, isto é, a etapa de desproteção, for realizada na presença de íons cloreto.
[00107] Em uma modalidade preferida, os íons cloreto derivam de cloreto de hidrogênio, isto é, a clivagem é realizada na presença de cloreto de hidrogênio, preferivelmente cloreto de hidrogênio em metanol. Então, em geral, obtém-se um sal misto, p. ex., uma mistura de sal brometo/cloreto, p. ex., no intervalo de 20:80 a 30:70.
[00108] O sal misto pode então ser submetido a um trocador iônico carregado com íons de cloreto, a fim de produzir o cloreto puro de fórmula Ib.
[00109] No entanto, dependendo da carga com íons cloreto, misturas de um brometo de fórmula Ia e cloreto de fórmula Ib também podem ser preparadas, se desejado.
[00110] Da mesma forma, também é possível converter pelo menos uma porção do produto formado na clivagem de acordo com a etapa (D), conforme definido no primeiro aspecto, em um ânion farmaceuticamente aceitável diferente do cloreto, conforme revelado acima, se a clivagem for realizada na presença do dito ânion farmaceuticamente aceitável.
[00111] Em uma modalidade preferida, o ânion farmaceuticamente aceitável deriva do respectivo ácido, isto é, a clivagem é realizada na presença do respectivo ácido, preferivelmente o ácido em metanol. Então, em geral, obtém-se um sal misto, p. ex., uma mistura de brometo com o ânion farmaceuticamente aceitável.
[00112] O sal misto pode então ser submetido a um trocador iônico carregado com o ânion farmaceuticamente aceitável, a fim de produzir o respectivo sal puro, se desejado.
[00113] Assim, em uma modalidade específica, o método compreende antes da etapa (b) etapa (c): (c) desproteger o composto de fórmula O-Va ou S-Va obtido na etapa (B) ou (C), conforme definido no primeiro aspecto,
removendo os grupos R, isto é, os grupos de proteção acila, usando brometo de hidrogênio em ácido acético na presença de íons de cloreto.
[00114] Em uma modalidade mais geral, o método compreende antes da etapa (b) a etapa (cc): (cc) desproteger o composto de fórmula Va (O-Va ou S-Va) obtido na etapa (B) ou (C), conforme definido no primeiro aspecto, removendo os grupos R, isto é, os grupos de proteção acila, usando brometo de hidrogênio em ácido acético em a presença de um ânion farmaceuticamente aceitável.
Modalidade 3: Submeter um composto de fórmula O-Va ou S-Va à troca iônica com cloreto ou outro ânion farmaceuticamente aceitável, seguido por desproteção
[00115] Em uma outra modalidade específica, também é possível trocar o brometo em um composto de fórmula O-Va ou S-Va por cloreto em um trocador iônico carregado com ânions cloreto e, subsequentemente, desproteger o produto formado O- Vb ou S-Vb, ou seja, clivar os grupos acila do ribosídeo, quando o produto formado é submetido ao ácido clorídrico.
Cl- Cl- O-Vb S-Vb
[00116] Por conseguinte, em uma modalidade específica, a invenção refere-se a um método para a produção de um composto de fórmula O-Ib ou S-Ib, compreendendo a etapa (d): (d) submeter o composto cristalino de fórmula O-Va ou S-Va, conforme definido no primeiro aspecto, à troca iônica usando um trocador iônico carregado com íons cloreto.
[00117] Posteriormente, o produto obtido na etapa (d) é submetido a ácido clorídrico, a fim de desproteger o produto formado na etapa (d), ou seja, para clivar os grupos acila a fim de obter o composto alvo.
[00118] Por conseguinte, o método compreende a etapa (e): (e) submeter o produto formado na etapa (d) a cloreto de hidrogênio.
[00119] Em uma modalidade mais geral, o composto cristalino de fórmula O-Va ou S-Va, conforme definido no primeiro aspecto, é submetido à troca iônica usando um trocador iônico carregado com um ânion farmaceuticamente aceitável e, subsequentemente, o produto formado por íon a troca é submetida ao ácido do ânion farmaceuticamente aceitável, isto é, ao ânion farmaceuticamente aceitável protonado, a fim de desproteger o produto formado na etapa de troca iônica, isto é, clivar os grupos acila a fim de obter o composto alvo.
[00120] Assim, em uma modalidade mais geral, a invenção refere- se a um método para a produção de sal de β-D-ribofuranosídeo de
(tio)nicotinamida cristalino, em que o ânion do sal é um ânion farmaceuticamente aceitável, compreendendo as etapas (d) e (e): (d) submeter o composto cristalino de fórmula O-Va ou S-Va, conforme definido no primeiro aspecto, à troca iônica usando um trocador iônico carregado com um ânion farmaceuticamente aceitável; (e) submeter o produto formado na etapa (d) ao ânion farmaceuticamente aceitável protonado.
[00121] Pode ser vantajoso realizar a troca iônica de acordo com a modalidade 3, isto é, a partir de brometo de (tio)nicotinamida-2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribosídeo de fórmula O-Va ou de fórmula S-Va, uma vez que, em comparação a um composto de fórmula Va, o brometo de (tio)nicotinamida-β-D-ribofuranosídeo de fórmula O-Ia ou S-Ia comumente tem uma estabilidade mais baixa em água, respectivamente, uma solubilidade pior em solventes orgânicos.
[00122] Os sais, tais como brometo de (tio)nicotinamida-2,3,5- tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula Va e sais alvo, tais como brometo de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ia e cloreto de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ib, produzidos de acordo com os métodos da invenção, são obtidos em forma cristalizada. As amidas são sólidos de branco a amarelo claro, que são incolores em solução, enquanto as tioamidas são sólidos amarelo brilhante.
[00123] A cristalização pode ser evidenciada por meio dos respectivos padrões de difração de raios-X de pó.
Sais cristalinos de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida (terceiro aspecto)
[00124] De acordo com um terceiro aspecto, em uma modalidade, a invenção refere-se a um brometo de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Va, em que R = acetila, caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó, conforme definido na Figura 1.
[00125] A forma cristalina também pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios-X do pó tendo picos substancialmente como fornecido na Tabela 1, abaixo, ± 0,2 graus dois teta:
Tabela 1
[00126] Em outra modalidade, a invenção refere-se a brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ia caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó, conforme definido na Figura 2.
[00127] A forma cristalina também pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios-X do pó tendo picos substancialmente como fornecido na Tabela 2, abaixo, ± 0,2 graus dois teta:
Tabela 2
[00128] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um cloreto de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Vb, caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó conforme definido Figura 3.
[00129] A forma cristalina também pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios-X do pó tendo picos substancialmente como fornecido na Tabela 3, abaixo, ± 0,2 graus dois teta:
Tabela 3
[00130] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ib caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó conforme definido na Figura 4.
[00131] A forma cristalina também pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios-X do pó tendo picos substancialmente como fornecido na Tabela 4, abaixo, ± 0,2 graus dois teta:
Tabela 4
[00132] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um brometo de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Va caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó, conforme definido em Figura 5.
[00133] A forma cristalina também pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios-X do pó tendo picos substancialmente como fornecido na Tabela 5, abaixo, ± 0,2 graus dois teta: Tabela 5
[00134] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um brometo de tβ-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ia caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó conforme definido na Figura 6.
[00135] A forma cristalina também pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios-X do pó tendo picos substancialmente como fornecido na Tabela 6, abaixo, ± 0,2 graus dois teta:
Tabela 6
[00136] Em outra modalidade, a invenção refere-se a cloreto de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ib caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó, conforme definido na Figura 7.
[00137] A forma cristalina também pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios-X do pó tendo picos substancialmente como fornecido na Tabela 7, abaixo, ± 0,2 graus dois teta: Tabela 7
[00138] Em outra modalidade, a invenção refere-se ao cloreto de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ib caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó, conforme definido na Figura 8.
[00139] A forma cristalina também pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios-X do pó tendo picos substancialmente como fornecido na Tabela 8, abaixo, ± 0,2 graus dois teta:
Tabela 8
[00140] Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto cristalino de fórmula Ia (O-Ia ou S-Ia) ou Ib (O-Ib ou S-Ib) em que o composto carrega em vez do íon brometo ou ânion cloreto outro ânion farmaceuticamente aceitável, como um ânion de ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.
[00141] Em outra modalidade, o composto de fórmula Ia pode ser obtido pelo método conforme definido no primeiro aspecto.
[00142] Em outra modalidade, o composto de fórmula Ib pode ser obtido pelo método conforme definido no segundo aspecto.
Uso de brometo de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida cristalino e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (quarto aspecto)
[00143] De acordo com um quarto aspecto, em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de brometo de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ia ou de cloreto de β-D- ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ib, obtidos por um método conforme definido no primeiro ou segundo aspecto, ou ao uso de brometo de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ia ou cloreto de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ib definido no terceiro aspecto como suplemento nutricional.
[00144] Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de cloreto de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ib, obtido por um método definido no segundo aspecto, ou ao uso de cloreto de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ib definido no terceiro aspecto como suplemento nutricional, em que o composto carrega em vez do ânion cloreto como ânion farmaceuticamente aceitável outro ânion farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um ânion de ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.
[00145] Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende brometo de β-D- ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ia ou cloreto de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ib, os quais podem ser obtidos por um método definido no primeiro ou segundo aspecto, ou que compreende brometo de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ia ou cloreto de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ib definido no terceiro aspecto.
[00146] Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende cloreto de β-D- ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ib, que pode ser obtido por um método definido no segundo aspecto, ou que compreende cloreto de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ib definido no terceiro aspecto, em que o composto carrega em vez do ânion cloreto como ânion farmaceuticamente aceitável outro ânion farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um ânion de ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.
[00147] Em uma modalidade, o brometo ou o cloreto de β-D- ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida de fórmula Ia ou Ib ou o composto Ib contendo em vez do ânion cloreto como ânion farmaceuticamente aceitável outro ânion farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um ânion sulfúrico ácido ou fosfórico, são utilizados na prevenção ou tratamento de doenças ou condições associadas à via de quinases do ribosídeo de nicotinamida ou outras vias de biossíntese de NAD+. Essas vias são conhecidas na técnica.
Método para a produção de um sal suportado de β-D- ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida (quinto aspecto)
[00148] Em um quinto aspecto, a invenção refere-se a um método para a produção de sal de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida suportado, em que o sal de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida é um sal conforme definido no segundo aspecto.
[00149] O método compreende um método conforme definido no segundo aspecto e compreende ainda a etapa (F): (F) colocar um veículo em contato com o sal β-D- ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida, em que o ânion do sal é um ânion farmaceuticamente aceitável e um ou mais solventes.
[00150] O contato conforme definido na etapa (F) pode ser simplesmente realizado por mistura.
[00151] De preferência, o sal de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida é preparado de acordo com o método definido no segundo aspecto.
[00152] De preferência, um ou mais solventes é/são água ou contêm água. Em uma modalidade, os produtos são fornecidos como soluções aquosas.
[00153] A fim de isolar e solidificar o composto alvo, o método requer ainda a remoção de um ou mais solventes.
[00154] Por conseguinte, o método compreende ainda a etapa (G): (G) remover o único ou mais solventes da mistura obtida na etapa (F).
[00155] A remoção do único ou mais solventes, conforme definida na etapa (G), pode ser realizada por destilação do solvente ou, de preferência, por liofilização.
[00156] O termo “veículo”, neste relatório descritivo, é usado como sinônimo do termo “suporte”.
[00157] Os veículos adequados podem incluir, por exemplo, fosfato de cálcio, dióxido de silício, estearato de magnésio, talco, açúcares, pululano, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose sódica, celulose microcristalina, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão, resinas de troca iônica, carbono croscarmelose, acácia, amido pré-gelatinizado, crospovidona, HPMC, povidona, dióxido de titânio, celulose policristalina, meta- hidróxido de alumínio, ágar-ágar, tragacanto ou suas misturas.
[00158] Um veículo preferido é pululano.
[00159] O termo “pululano” abrange os vários tipos de pululanos que são conhecidos no campo das aplicações farmacêuticas.
[00160] Em uma modalidade, o único ou mais solventes é/são selecionados a partir de solventes farmaceuticamente aceitáveis como são conhecidos na técnica. Em uma modalidade, o solvente é água ou compreende água.
[00161] Pelo menos no caso de pululano utilizado como suporte, o sal de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida suportado é tipicamente obtido como um material ótico transparente semelhante ao vidro ou como um sólido branco. Este sólido é tipicamente amorfo, como pode ser mostrado por análises de XRD que não fornecem picos agudos que indicariam a presença de cristais.
Composição composta por um sal de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida e um veículo (sexto aspecto)
[00162] De acordo com um sexto aspecto, a invenção refere-se a uma composição que compreende um sal de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida e um veículo.
[00163] De preferência, o sal de β-D-ribofuranosídeo de (tio)nicotinamida é preparado de acordo com o método definido no segundo aspecto, e a composição é preparada de acordo com o método definido no quinto aspecto.
[00164] Ainda preferivelmente, o veículo é um veículo conforme definido no quinto aspecto, de preferência pululano.
[00165] A composição definida no sexto aspecto pode ser usada para as mesmas aplicações ou usos conforme definido no quarto aspecto.
Método para a produção de brometo de tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de fórmula III (sétimo aspecto)
[00166] De acordo com um sétimo aspecto, a invenção refere-se a um método para a produção de brometo de tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de fórmula III III, o método compreende a etapa (α): (α) submeter tetra-O-acil-β-D-ribofuranose de fórmula II, em que cada R é selecionado independentemente a partir de acila,
II a brometo de hidrogênio em ácido acético.
Método de remoção de grupos acila de brometo ou cloreto de 2,3,5- tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida (oitavo aspecto)
[00167] De acordo com um oitavo aspecto, a invenção refere-se a um método de remoção dos grupos acila de um composto de fórmula O- V, em que cada R é selecionado independentemente a partir de acila,
Br- ou Cl- O-V ou de fórmula S-V Br- ou Cl- S-V, e que o método que compreende a etapa (i) ou (ii): (i) reagir o composto de fórmula O-V ou fórmula S-V com brometo de hidrogênio em ácido acético; (ii) reagir o composto de fórmula O-V ou fórmula S-V com cloreto de hidrogênio em metanol.
Exemplos
[00168] Os Exemplos a seguir ilustram ainda mais a presente invenção.
Exemplo 1: Preparo de brometo de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida(um composto de fórmula O-Va)
[00169] 274 g de 1,2,3,5-tetraacetato de β-D-ribofuranose foram dissolvidos em 274 mL de acetonitrila. 180 mL de brometo de hidrogênio em ácido acético glacial (concentração de 33%) foram adicionados à solução agitada enquanto se mantinha a temperatura entre 0 ºC e 5 ºC. A agitação continuou por mais 15 minutos. 41 g de nicotinamida foram adicionados enquanto se agitava por mais 15 minutos. Uma solução quente (70 ºC) de 96 g de nicotinamida em 700 mL de acetonitrila foi então adicionada, após o que ,a mistura foi resfriada para aproximadamente 0 ºC a 5 ºC. A agitação prosseguiu durante 15 horas, seguida pela filtração da suspensão formada. O filtrado foi submetido à destilação. O resíduo oleoso obtido foi diluído com acetona, resultando na cristalização do produto do título. O produto do título foi filtrado e seco para fornecer 167 g (43% de rendimento) de um produto quase incolor; Pf: 133-134 ºC. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,09 (s, 6H), 2,13 (s, 3H) 4,45 (m, 2H, H5'), 4,69 (m, 1H, H4'), 5,43 (t, 1H , H3'), 5,62 (dd, 1H, H2'), 6,69 (d, 1H, H1'), 8,23 (s, 1H, NH), 8,41 (dd, 1H, H5), 8,74 (s, 1H, NH), 9,13 (d, 1H, H4), 9,28 (d, 1H, H6), 9,49 (s, 1H, H2); RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): 20,3; 20,4; 20,5; 62,1 (C5‘); 68,7 (C3‘); 75,3 (C2‘); 81,8 (C4‘); 97,2 (C1‘); 128,1 (C5); 133,9 (C3); 141,2 (C2); 143,1 (C6); 145,5 (C4); 162,7 (CONH2); 169,2; 169,4; 170,1.
Exemplo 2: Preparo de brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Ia
[00170] 167 g do produto obtido no Exemplo 1 foram dissolvidos em 870 mL de metanol. 135 mL de brometo de hidrogênio em ácido acético (concentração de 33%) foram então adicionados à solução agitada enquanto se mantinha a temperatura entre 5 ºC e 10 ºC. A mistura resultante foi agitada durante dois dias a 20 ºC, quando então o produto começou a cristalizar. Os cristais formados foram filtrados, lavados com isopropanol e secos. O composto do título foi obtido com um rendimento de 77 g (63%) como um pó cristalino amarelo pálido; Pf: 118-119 ºC.
RMN-1H (400 MHz, D2O): 3,83 (dd, 1H, H5’), 3,98 (dd, 1H, H5’), 4,29 (t, 1H, H3’), 4,39-4,48 (m, 2H, H4’, H2’), 6,18 (d, 1H, H1’), 8,22 (t, 1H, H5), 8,91 (d, 1H, H4), 9,20 (d, 1H, H6), 9,52 (s, 1H, H2); RMN-13C (100 MHz, D2O): 60,0 (C5‘), 69,5 (C3‘), 77,2 (C2‘), 87,5 (C4‘), 99,7 (C1‘), 128,3 (C5), 133,7 (C3), 140,2 (C2), 142,5 (C6), 145,5 (C4), 165,6 (CONH2).
Exemplo 3: Preparo de cloreto de nicotinamida-ß-D- ribofuranosídeo de fórmula O-Ib
[00171] 25 g do produto obtido no Exemplo 2 foram dissolvidos em 140 mL de água e 140 g de resina de troca iônica Amberlite IRA- 402 (Cl-Form) foram adicionados e agitados durante duas horas. A resina foi removida por filtração e lavada com 140 mL de água. Ao filtrado, foram adicionados 105 g de resina de troca iônica, novamente agitada por duas horas, filtrada e lavada com 40 mL de água. Esta troca foi repetida mais duas vezes usando 105 g de trocador iônico cada. O filtrado final foi evaporado para fornecer 21,8 g de uma resina límpida, amarelo pálido. Esta resina foi dissolvida numa mistura quente de 100 mL de etanol e 100 mL de metanol. Os cristais obtidos, após resfriamento em banho de gelo,
foram filtrados, lavados com isopropanol e secos para fornecer 12,8 g (59%) do composto do título como cristais incolores. O teor de brometo era inferior a 0,1%. Pf: 123-124 ºC.
RMN-1H (400 MHz, D2O): 3,84 (dd, 1H, H5’), 3,98 (dd, 1H, H5’), 4,30 (t, 1H, H3’), 4,40-4,47 (m, 2H, H4’, H2’), 6,19 (d, 1H, H1’), 8,22 (t, 1H, H5), 8,92 (d, 1H, H4), 9,21 (d, 1H, H6), 9,54 (s, 1H, H2); RMN-13C (100 MHz, D2O): 60,3 (C5‘), 69,8 (C3‘), 77,5 (C2‘), 87,7 (C4‘), 99,9 (C1‘), 128,5 (C5), 134,0 (C3), 140,4 (C2), 142,7 (C6), 145,7 (C4), 165,8 (CONH2).
Exemplo 4: Preparo de cloreto/brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida (sal misto de fórmula O-Ib/O-Ia)
[00172] 10 g do produto intermediário obtido no Exemplo 1 foram dissolvidos em 50 mL de metanol. 15 mL de cloreto de hidrogênio em etanol (concentração de 6 mols por L) foram então adicionados à solução agitada enquanto se mantinha a temperatura entre 5 ºC e 10 ºC. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 20 ºC, quando então o produto cristalizou. Os cristais foram filtrados, lavados com isopropanol e secos. A mistura dos compostos do título foi obtida com rendimento de 4,6 g (73%). A proporção de cloreto para brometo era de aproximadamente 3:1.
Exemplo 5: Preparo de brometo de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D- ribofuranosídeo de tionicotinamida (um composto de fórmula S-Va)
[00173] 30 g de 1,2,3,5-tetraacetato de β-D-ribofuranose foram dissolvidos em 30 mL de acetonitrila. 19,8 mL de brometo de hidrogênio em ácido acético glacial (concentração de 33%) foram adicionados à solução agitada enquanto se mantinha a temperatura entre 0 ºC e 5 ºC. A agitação continuou por mais 15 minutos. 4,5 g de tionicotinamida foram adicionados enquanto se agitava por mais 15 minutos. Uma solução quente (65 ºC) de 12 g de tionicotinamida em 510 mL de acetonitrila foi então adicionada, após o que, a mistura foi resfriada até aproximadamente 0 ºC a 5 ºC. A agitação continuou durante 15 horas a 0 ºC, seguida de filtração da suspensão formada. O filtrado foi submetido à destilação. O resíduo oleoso obtido foi diluído com uma mistura (1:1) de etanol e isopropanol, resultando na cristalização do produto do título que foi filtrado e seco para fornecer 22 g (rendimento de 50%) de pó cristalino amarelo. Pf: 134 ºC.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,06 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) 4,43 (m, 2H, H5’), 4,70 (m, 1H, H4’), 5,43 (t, 1H, H3’), 5,63 (dd, 1H, H2’), 6,68 (d, 1H, H1’), 8,31 (dd, 1H, H5), 8,99 (d, 1H, H4), 9,20 (d, 1H, H6), 9,49 (s, 1H, H2), 10,30 (s, 1H, NH), 10,66 (s, 1H, NH); RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): 20,3; 20,4; 20,6; 62,3 (C5‘); 68,9 (C3‘); 75,3 (C2‘); 82,0 (C4‘); 97,1 (C1‘); 127,6 (C5); 138,6 (C3); 140,4 (C2); 142,3 (C6); 144,2 (C4); 192,5 (CSNH2); 169,2; 169,4; 170,0.
Exemplo 6: Preparo do brometo de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Ia
[00174] 18,6 g do produto obtido no Exemplo 5 foram dissolvidos em 110 mL de metanol. 14 mL de brometo de hidrogênio em ácido acético (concentração de 33%) foram então adicionados à solução agitada enquanto se mantinha a temperatura entre 5 ºC e 10 ºC. A mistura resultante foi agitada durante dois dias a 20 ºC, quando então o produto começou a cristalizar. A suspensão foi resfriada até 0 ºC e os cristais amarelos foram filtrados, lavados com isopropanol e secos. O composto do título foi obtido com um rendimento de 9,3 g (68%). Pf: 123 ºC.
RMN-1H (400 MHz, D2O): 3,84 (dd, 1H, H5’), 3,99 (dd, 1H, H5’), 4,31 (t, 1H, H3’), 4,38-4,50 (m, 2H, H4’, H2’), 6,18 (d, 1H, H1’), 8,15 (t, 1H, H5), 8,83 (d, 1H, H4), 9,13 (d, 1H, H6), 9,60 (s, 1H, H2); RMN-13C (100 MHz, D2O): 60,2 (C5‘), 69,7 (C3‘), 77,4 (C2‘), 87,5 (C4‘), 100,0 (C1‘), 128,0 (C5), 139,6 (C3), 139,9 (C2), 141,6 (C6), 143,8 (C4), 194,5 (CSNH2).
Exemplo 7: Preparo de brometo/cloreto de 2,3,5-tri-O-acetil- β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida (um sal misto de fórmula O- Va/O-Vb)
[00175] 274 g de 1,2,3,5-tetraacetato de β-D-ribofuranose foram dissolvidos em 274 mL de acetonitrila. 180 mL de brometo de hidrogênio em ácido acético glacial (concentração de 33%) foram então adicionados à solução agitada enquanto se mantinha a temperatura entre 0 ºC e 5 ºC. A agitação continuou por mais 15 minutos. 41 g de nicotinamida foram adicionados enquanto se agitava por mais 15 minutos. Uma solução quente (55 ºC) de 96 g de nicotinamida em 1.800 mL de acetonitrila foi então adicionada, após o que, a mistura foi resfriada até aproximadamente 0 ºC a 5
ºC. A agitação continuou durante 15 horas, seguida pela filtração da suspensão formada. Ao filtrado, foram adicionados 3.600 g de resina de troca aniônica fortemente básica Amberlite IRA-402 na forma de cloreto, a qual tinha sido lavada com acetonitrila antes do uso para remover a umidade. A resina foi agitada durante três horas e depois filtrada. O filtrado foi submetido a destilação. O resíduo oleoso obtido foi diluído com acetona, resultando na cristalização do produto do título. O produto do título foi filtrado e seco para dar 147 g (41% de rendimento) de um produto quase incolor. A proporção de cloreto para brometo era de aproximadamente 8: 1. Pf: 141 ºC.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,10 (s, 6H), 2,14 (s, 3H) 4,47 (m, 2H, H5’), 4,69 (m, 1H, H4’), 5,45 (t, 1H, H3’), 5,65 (dd, 1H, H2’), 6,70 (d, 1H, H1’), 8,23 (s, 1H, NH), 8,40 (dd, 1H, H5), 9,07 (s, 1H, NH), 9,13 (d, 1H, H4), 9,26 (d, 1H, H6), 9,31 (s, 1H, H6), 9,63 (s, 1H, H2); RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): 20,8; 20,9; 21,0; 62,7 (C5‘); 69,2 (C3‘); 75,7 (C2‘); 82,3 (C4‘); 97,2 (C1‘); 128,5 (C5); 134,4 (C3); 141,9 (C2); 143,6 (C6); 146,2 (C4); 163,1 (CONH2); 169,7; 169,9; 170,6.
Exemplo 8: Preparo de cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Ib por desproteção de cloreto de 2,3,5- tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Vb
[00176] Procedimento geral: O cloreto de tri-O-acetil-β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida foi dissolvido em metanol (4,9 mL/g). Em seguida, 2 equivalentes de uma solução de ácido clorídrico em etanol (7,6 N) foram adicionados gota a gota e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O produto bruto foi filtrado, lavado com álcool isopropílico e metanol e seco durante 48 horas sob pressão reduzida para produzir o cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida puro como um sólido branco (49-64%).
a) Cloreto de tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida = 1,95 kg (4,679 mol) em 9,5 L de MeOH 7,6 N HCl (9,357 mol, 2,0 eq., 1,231 L) 4 horas à temperatura ambiente 1*2 L IPA, 1*2 L MeOH Cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida = 672 g (2,312 mol, 49 %) b) Cloreto de tri-O-acetil-beta-D-ribofuranosídeo de nicotinamida = 1,70 kg (4,079 mol) em 8,5 L MeOH 7,6 N HCl (2,0 eq., 8,157 mol, 1,073 L) 4 horas à temperatura ambiente 1*2 L IPA, 1*2 L MeOH Cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida = 757 g (2,604 mol, 64 %)
Pureza (HPLC) % área 99,3 Impureza (Nicotinamida) 0,3% RMN-1H (400 MHz, D2O) δ ppm 3,85 (dd, J=13,0; 3,5 Hz, 1 H) 3,96-4,03 (m, 1 H) 4,29-4,34 (m, 1 H) 4,40-4,50 (m, 2 H) 6,21 (d, J=4,6 Hz, 1 H) 8,24 (t, J=6,8 Hz, 1 H) 8,94 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 9,23 (d, J=6,1 Hz, 1 H) 9,55 (s, 1 H).
Exemplos 9 a 12: Preparo de sulfato de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida e 2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida e sais de fosfato usando resinas de troca iônica
[00177] Ativação da resina de troca iônica: 40 g de Ambersep® 900 em forma de hidróxido (The Dow Chemical Company) foram enxaguados com 250 mL de solução aquosa de H2SO4 a 10% ou H3PO4 a 10% e lavados com água até que o valor de pH da solução de lavagem permanecesse constante.
[00178] Procedimento geral: Uma solução de brometo de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Ia ou brometo de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Va, preparados de acordo com os métodos da invenção, em água foi filtrada através da resina de troca iônica ativada e liofilizada para se obter o sulfato ou dihidrogenofosfato correspondente como um sólido.
Exemplo 9
[00179] 4,0 g de brometo de tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida (8,67 mmol; 1 eq.) foram dissolvidos em 15 mL de água e filtrados através de 120 g de resina de troca iônica ativada por H2SO4, lavados com 400 mL de água e liofilizados para fornecer 3,71 g de sulfato de nicotinamida-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo (7,77 mmol, 90%) como um sólido amarelo.
[00180] Teor de brometo (IC): 0,0%; Teor de sulfato (IC): 6,9%; RMN-1H (400 MHz, D2O) δ ppm 2,11 (s, 3 H) 2,15 (s, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 4,47-4,60 (m, 2 H) 4,84-4,98 (m, 1 H) 5,47 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 5,59 (dd, J=5,4; 3,9 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 8,30 (dd, J=8,0; 6,4 Hz, 1 H) 9,02 (dt, J=8,1; 1,4 Hz, 1 H) 9,22 (ddd, J=6,2; 1,5 Hz, 1 H) 9,46 (s, 1 H).
Exemplo 10:
[00181] 1,3 g de brometo de tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida (2,82 mmol; 1 eq.) foi dissolvido em 5 mL de água e filtrado através de 40 g de resina de troca iônica ativada por H3PO4, lavado com 150 mL de água e liofilizado para fornecer 1,27 g de dihidrogenofosfato de nicotinamida-tri-O-acetil-β-D- ribofuranosídeo (2,66 mmol, 94%) como um sólido branco.
Teor de brometo (IC): 0,0%; Teor de sulfato (IC): 19,1% RMN- 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 2,10 (s, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 4,45-4,61 (m, 2 H) 4,81-4,97 (m, 1 H) 5,46 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 5,57 (dd, J=5,3; 4,0 Hz, 1 H) 6,60 (d, J=4,1 Hz, 1 H) 8,29 (t, J=6,7 Hz, 1 H) 8,94-9,08 (m, 1 H) 9,21 (d, J=6,2 Hz, 1 H) 9,45 (s, 1 H).
Exemplo 11:
[00182] 1,3 g de brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida (3,88 mmol; 1 eq.) foi dissolvido em 5 mL de água e filtrado através de 40 g de resina de troca iônica ativada por H2SO4, lavado com 150 mL de água e liofilizado para produzir 1,27 g de sulfato de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida (3,62 mmol, 93%) como um sólido branco.
[00183] Teor de brometo (IC): 0,0%; Teor de sulfato (IC): 13,0% RMN-1H (400 MHz, D2O) δ ppm 3,83 (dd, J=13,0; 3,6 Hz, 1 H) 3,91 - 4,02 (m, 1 H) 4,25-4,34 (m, 1 H) 4,36-4,41 (m, 1 H) 4,46 (t, J=4,7 Hz, 1 H) 6,20 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 8,24 (t, J=6,9 Hz, 1 H) 8,93 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 9,23 (d, J=6,2 Hz, 1 H) 9,53 (s, 1 H).
Exemplo 12
[00184] 1,3 g de brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida (3,88 mmol; 1 eq.) foi dissolvido em 5 mL de água e filtrado através de 40 g de resina de troca iônica ativada por H3PO4, lavado com 150 mL de água e liofilizado para produzir 1,42 g de dihidrogenofosfato de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida (4,16 mmol, 104%; contendo 10% de água) como um sólido branco.
[00185] Teor de brometo (IC): 0,0%; Teor de sulfato (IC): 20,8% RMN 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 3,81 (dd, J = 13,0; 3,6 Hz, 1 H) 3,96 (dd, J = 13,0; 2,8 Hz, 1 H) 4,21-4,33 (m, 1 H) 4,39 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) 4,43 (t, J = 4,7 Hz, 1 H) 6,16 (d, J = 4,6 Hz, 1 H) 8,20 (t, J = 6,9 Hz , 1 H) 8,89 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 9,19 (d, J = 6,3 Hz, 1 H) 9,51 (s, 1 H).
Exemplo 13 a 17: Composições com pululano Exemplos 13 e 14:
[00186] Soluções estoque de pululano e cloreto de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida, preparadas de acordo com os métodos da invenção, foram misturadas nas seguintes proporções: Exemplo 13: 1,8 mL de uma solução aquosa de pululano (120 mg / mL) foi misturado com 0,050 mL de uma solução aquosa de cloreto de nicotinamida β-D-ribofuranosídeo (200 mg / mL) Exemplo 14: 4 mL de uma solução aquosa de pululano (120 mg / mL) foram misturados com 0,050 mL de uma solução aquosa de cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida (200 mg / mL); de ambas as soluções, retiraram-se alíquotas de 0,4 mL com pipeta para uma superfície sólida e deixadas secar a 21 ºC e 30% de umidade ambiente por 15 horas para obter comprimido de cloreto de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida-pululano amorfo, vítreo em forma de lente rígida.
Exemplos 15 a 17:
[00187] Cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida foi adicionado a uma solução de pululano (5 mg/mL) em água. A mistura de reação foi homogeneizada com ultrassom por 5 minutos e liofilizada durante a noite para produzir os complexos de pululano- cloreto de nicotinamida β-D-ribofuranosídeo como sólidos brancos. Os sólidos brancos eram amorfos, como foi mostrado por análises de XRD devido à ausência de picos de difração agudos. Exemplo 15: 250 mg de pululano; 250 mg de cloreto de nicotinamida β-D- ribofuranosídeo. Exemplo 16: 500 mg de pululano; 250 mg de cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida. Exemplo 17: 1,2 g de pululano; 250 mg de cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida.
Exemplo 18: Preparo de cloreto de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida (um composto de fórmula S-Ib)
[00188] 15 g de brometo de tβ-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida S-Ia do Exemplo 6 foram dissolvidos em 80 mL de água. 66 g de resina de troca iônica Amberlite IRA-402 (Cl-Form) foram adicionados à solução de cor laranja-amarelo e agitados durante meia hora. A resina foi removida por filtração e lavada com 150 mL de água em três porções. Ao filtrado, foram adicionados 66 g de resina de troca iônica, novamente agitada por meia hora, filtrada e lavada com 150 mL de água em três porções. Esta troca foi repetida mais três vezes usando 66 g de trocador iônico cada. O filtrado final foi evaporado para fornecer 14,7 g de um óleo amarelo alaranjado transparente. Este óleo foi dissolvido em 30 mL de metanol e colocado na geladeira, formando-se alguns cristais durante a noite. No dia seguinte, a cristalização foi completada por agitação em um banho de gelo e diluição da suspensão amarela espessa com uma mistura de 45 mL de metanol e 75 mL de etanol. O produto foi filtrado, lavado com etanol várias vezes e seco para fornecer 6,7 g (51%) do composto do título como cristais amarelos brilhantes. O teor de brometo (IC) era inferior a 0,1%. Pf: 117 ºC.
Dos líquidos-mãe foram isolados mais 3,63 g (28%) de cristais amarelos. Pf: 116 ºC.
RMN-1H (400 MHz, D2O): 3,85 (dd, 1H, H5’), 3,99 (dd, 1H, H5’), 4,31 (t, 1H, H3’), 4,40-4,50 (m, 2H, H4’, H2’), 6,18 (d, 1H, H1’), 8,16 (t, 1H, H5), 8,84 (d, 1H, H4), 9,14 (d, 1H, H6), 9,61 (s, 1H, H2); RMN-13C (100 MHz, D2O): 60,2 (C5‘), 69,7 (C3‘), 77,4 (C2‘), 87,6 (C4‘), 100,0 (C1‘), 128,0 (C5), 139,6 (C3), 139,9 (C2), 141,7 (C6), 143,9 (C4), 194,6 (CSNH2), Exemplo 19: Preparo de cloreto de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D- ribofuranosídeo de tionicotinamida (um composto de fórmula S-Vb)
[00189] 10 g de brometo de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D- ribofuranosídeo de tionicotinamida S-Va do Exemplo 5 foram dissolvidos em 50 mL de água. 44 g de resina de troca iônica Amberlite IRA-402 (Cl-Form) foram adicionados à solução de cor laranja-amarelo e agitados durante meia hora. A resina foi removida por filtração e lavada com 100 mL de água em duas porções. Ao filtrado, foram adicionados 44 g de resina de troca iônica, novamente agitada por meia hora, filtrada e lavada com 100 mL de água em duas porções. Esta troca foi repetida mais três vezes usando 44 g de trocador iônico cada. O filtrado final foi evaporado para dar 9,6 g de uma resina de cor amarelo-laranja. A maior parte da resina foi dissolvida em 20 mL de etanol e logo em seguida formou-se um precipitado amarelo brilhante. O resto da resina cristalizou enquanto se agitava com mais 30 mL de etanol durante uma hora a 40 ºC. A suspensão foi armazenada durante a noite a 5 ºC. Foram adicionados 20 mL de isopropanol e a suspensão amarela foi agitada mais uma vez durante uma hora a 5 ºC. O produto foi filtrado, lavado várias vezes com isopropanol e seco para fornecer 8,8 g (90%) do composto do título como um pó cristalino amarelo. O teor de brometo (IC) era inferior a 0,1%. Pf: 138 ºC.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 2,07 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) 4,47 (m, 2H, H5’), 4,70 (m, 1H, H4’), 5,47 (t, 1H, H3’), 5,69 (dd, 1H, H2’), 6,71 (d, 1H, H1’), 8,31 (dd, 1H, H5), 9,14 (d, 1H, H4), 9,27 (d, 1H, H6), 9,63 (s, 1H, H2), 10,70 (s, 1H, NH), 10,88 (s, 1H, NH); RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6): 20,8; 20,9; 21,1; 62,9 (C5‘); 69,6 (C3‘); 75,7 (C2‘); 82,6 (C4‘); 97,6 (C1‘); 127,9 (C5); 138,8 (C3); 141,0 (C2); 142,8 (C6); 145,3 (C4); 192,7 (CSNH2); 169,7; 169,9; 170,5.
Claims (24)
1. Método para a produção de brometo de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ia: Br- O-Ia ou brometo de fórmula β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino S-Ia: Br- S-Ia caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos a etapa (A): (A) submeter tetra-O-acil-β-D-ribofuranose de fórmula II: II,
em que cada R é selecionado independentemente de acila, a brometo de hidrogênio em ácido acético para produzir brometo de tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de fórmula III: III.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é selecionado independentemente a partir de alquilcarbonila, arilcarbonila e heteroarilcarbonila, de preferência a partir de alquil C1-10 carbonila e benzoíla, sendo mais preferivelmente acetila, e em que R é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes selecionados a partir de: alquila C1-6, alcoxi C1-6, tioalquila C1- 6, halogênio, nitro, ciano, NH(alquila C1-6), N(alquila C1-6)2 e SO2N(alquila C1-6)2.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa (B): (B) reagir o composto de fórmula III com nicotinamida de fórmula O-IV: O-IV para obter brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Va:
Br- O-Va;
ou reagir o composto de fórmula III com tionicotinamida de fórmula S-IV:
S-IV para obter brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Va:
Br- S-Va.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula O-IV ou S-IV está na forma de seu sal com ácido acético.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a etapa (B) é efetuada submetendo a mistura de reação obtida na etapa (A) contendo o composto de fórmula III, ou uma composição compreendendo pelo menos uma porção da mistura de reação obtida na etapa (A) contendo o composto de fórmula III, à reação com nicotinamida de fórmula O-IV ou tionicotinamida de fórmula S-IV.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que, na etapa (B), o composto de fórmula O-IV ou fórmula S-IV é usado em excesso quando comparado ao composto de fórmula III.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 6, caracterizado pelo fato de que a razão molar de brometo de hidrogênio para o composto de fórmula II usado na etapa (A) está na faixa de 1,1:1 a 1,3:1, e/ou em que a razão molar de nicotinamida de fórmula O-IV ou tionicotinamida de fórmula S-IV usada na etapa (B) para brometo de hidrogênio usado na etapa (A) está na faixa de 1,05:1 a 1,2:1.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, caracterizado pelo fato de que a etapa (B) é realizada adicionando nicotinamida de fórmula O-IV dissolvida em acetonitrila ou tionicotinamida de fórmula S-IV dissolvida em acetonitrila a uma solução compreendendo o composto de fórmula III e acetonitrila, brometo de hidrogênio e ácido acético e, de preferência, em que a temperatura da solução de nicotinamida de fórmula O-IV ou tionicotinamida de fórmula S-IV em acetonitrila é mantida em uma faixa entre 50 ºC e 75 ºC e a temperatura da solução compreendendo o composto de fórmula III é mantida em uma faixa de temperatura entre -10 ºC e 30 ºC.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa (C): (C) purificar o composto de fórmula Va obtido na etapa (B), opcionalmente por cristalização e/ou recristalização.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa (D): (D) desproteger o composto de fórmula O-Va ou fórmula S-Va obtido na etapa (B) ou etapa (C) pela remoção dos grupos R usando brometo de hidrogênio em ácido acético para fornecer o composto de fórmula O-Ia ou fórmula S-Ia.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa (E): (E) purificar o composto de fórmula O-Ia ou fórmula S- Ia obtido na etapa (D), particularmente por cristalização e/ou recristalização.
12. Método, para a produção de um sal de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino ou um sal de β-D-
ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino, em que o ânion do sal é um ânion farmaceuticamente aceitável, particularmente cloreto, sulfato e fosfato, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
(I) produzir brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ia ou brometo de β-D- ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ia de acordo com o método definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11; e subsequentemente submeter o brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Ia ou o brometo de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Ia à troca iônica usando um trocador iônico carregado com o dito ânion farmaceuticamente aceitável; ou
(II) produzir 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Va ou brometo de tionicotinamida-2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Va, conforme o método definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 11, e desproteger o composto de fórmula O-Va ou fórmula S-Va na presença de um ânion farmaceuticamente aceitável e prótons; e, subsequentemente, submeter o produto formado à troca iônica usando um trocador iônico carregado com o dito ânion farmaceuticamente aceitável; ou
(III) produzir brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Va ou brometo de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Va, de acordo com o método como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 11, e submeter o composto de fórmula O-Va ou fórmula S-Va à troca iônica com um ânion farmaceuticamente aceitável usando um trocador iônico carregado com o dito ânion farmaceuticamente aceitável; e subsequentemente desproteger o produto formado pela troca iônica na presença de prótons e do dito ânion farmaceuticamente aceitável.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que, em (I), o ânion farmaceuticamente aceitável é cloreto para dar origem a um cloreto de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ib: Cl- O-Ib; ou um cloreto de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ib: Cl- S-Ib;
ou em que, em (I), o ânion farmaceuticamente aceitável é sulfato ou fosfato para dar origem a um sal cristalino de sulfato ou fosfato de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida ou de β-D- ribofuranosídeo de tionicotinamida.
14. Método, para a produção de uma composição compreendendo um sal amorfo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida ou um sal amorfo de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida, caracterizado pelo fato de que o ânion do sal é um ânion farmaceuticamente aceitável, particularmente cloreto, sulfato e fosfato, e um veículo, em que o método compreende produzir um sal de β-D- ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino ou um sal de β-D- ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de acordo com um método como definido na reivindicação 12 ou 13, e em que compreende ainda a etapa (F): (F) colocar o sal em contato com um veículo e um ou mais solventes.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa (G): (G) remover o único ou mais solventes da mistura obtida na etapa (F) para obter uma forma sólida da composição na qual o sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida ou o sal de β-D- ribofuranosídeo de tionicotinamida está presente em forma amorfa.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que o veículo é selecionado a partir de fosfato de cálcio, dióxido de silício, estearato de magnésio,
talco, açúcares, pululano, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose sódica, celulose microcristalina, polivinilpirrolidina, ceras com baixo ponto de fusão, resinas de troca iônica, croscarmelose carbono, acácia, amido pré-gelatinizado, crospovidona, HPMC, povidona, dióxido de titânio, celulose policristalina, meta- hidróxido de alumínio, ágar-ágar, tragacanto ou misturas dos mesmos, em que o veículo é preferivelmente pululano.
17. Brometo de 2,3,5-tri-O-acetil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Va caracterizado pelo fato de que R é acetila, caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó como definido na Figura 1; ou brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ia, caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó como definido na Figura 2; ou cloreto de 2,3,5-tri-O-acetil-ß-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Vb, em que R é acetila, caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó como definido na Figura 3; ou cloreto de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ib, caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó como definido na Figura 4; ou brometo de 2,3,5-tri-O-acetil-ß-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Va, em que R é acetila,
caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó como definido na Figura 5; brometo de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ia, caracterizado por um padrão de difração de raios- X do pó como definido na Figura 6; ou cloreto de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ib, caracterizado por um padrão de difração de raios- X do pó como definido na Figura 7; ou cloreto de 2,3,5-tri-O-acetil-ß-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Vb, em que R é acetila, caracterizado por um padrão de difração de raios-X do pó como definido na Figura 8.
18. Brometo de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino de fórmula O-Ia ou brometo de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino de fórmula S-Ia, caracterizado pelo fato de que pode ser obtido por um método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11; ou sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino ou sal de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino, em que o ânion do sal é um ânion farmaceuticamente aceitável, particularmente cloreto, sulfato e fosfato, que pode ser obtido por um método como definido na reivindicação 12 ou 13.
19. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida ou um sal de β-D-
ribofuranosídeo de tionicotinamida, em que o ânion é um ânion farmaceuticamente aceitável, particularmente cloreto, sulfato e fosfato, e um veículo, em que o dito sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida ou sal de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida é amorfo.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que pode ser obtida por um método como definido em qualquer uma das reivindicações 14 a 16.
21. Uso de um composto β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino ou composto β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino, como definido na reivindicação 17 ou 18, ou de uma composição como definida na reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que é como suplemento nutricional.
22. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um sal de β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida cristalino ou um sal de β-D-ribofuranosídeo de tionicotinamida cristalino, como definido na reivindicação 17 ou 18, ou uma composição como definida na reivindicação 19 ou 20.
23. Método para a produção de brometo de tri-O-acil-β- D-ribofuranosídeo de fórmula III: III,
caracterizado pelo fato de que o método compreende a etapa (α): (α) submeter tetra-O-acil-β-D-ribofuranose de fórmula II: II, em que cada R é selecionado independentemente a partir de acila, a brometo de hidrogênio em ácido acético.
24. Método para remoção de grupos acila de brometo de 2,3,5- tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Va ou de cloreto de 2,3,5-tri-O-acil-β-D-ribofuranosídeo de nicotinamida de fórmula O-Vb: Br- Cl- O-Va O-Vb, ou de brometo de 2,3,5-triacil-β-D-ribosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Va ou cloreto de 2,3,5-triacil-β-D- ribosídeo de tionicotinamida de fórmula S-Vb:
Br- Cl-
S-Va S-Vb,
em que cada R é selecionado independentemente a partir de acila, caracterizado pelo fato de que o método compreende pelo menos a etapa (i) ou (ii):
(i) reagir o composto de fórmula O-Va ou O-Vb ou de fórmula S-Va ou S-Vb com brometo de hidrogênio em ácido acético;
(ii) reagir o composto de fórmula O-Va ou O-Vb ou de fórmula S-Va ou S-Vb com cloreto de hidrogênio em metanol.
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