JPH05202079A

JPH05202079A - 濾過容易な、粗結晶性リボフラビン−５′−リン酸−１ナトリウム塩の製法

Info

Publication number: JPH05202079A
Application number: JP4190640A
Authority: JP
Inventors: Christensen Kurt Borch; ボルチクリステンセンクルト; Lars Jensen-Dahm; イェンセン−ダームラルス; Svend E Christensen; エークリステンセンスヴェント; Johannes Grimmer; グリマーヨハネス; Hans Kiefer; キーファーハンス
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1991-07-19
Filing date: 1992-07-17
Publication date: 1993-08-10
Anticipated expiration: 2016-07-23
Also published as: EP0523582A1; EP0523582B1; DE4123993A1; KR930002365A; TW222278B; DE59209522D1; KR100241997B1; JP3190434B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】濾過容易な、粗結晶性リボフラビン−５′−
リン酸−１ナトリウム塩の製法。【構成】加水分解の際に得られた反応混合物と、ナト
リウム含有塩基とを、反応すべきリボフラビン−５′−
リン酸が完全に反応混合物中に溶けような高い温度で反
応させることを特徴とする、適当な有機溶剤中でリボフ
ラビン又はそのナトリウム塩と、過剰量のオキシ塩化リ
ンとを反応させ、得られた反応混合物を、高めた温度
で、水で処理することにより加水分解し、加水分解の際
に得られた反応混合物と、ナトリウム含有塩基とを、ｐ
Ｈ値４．０〜６．０まで反応させ、晶出するリボフラビ
ン−５′−リン酸−ナトリウム塩を単離させることによ
る、濾過容易な、式（Ｉ）の粗結晶性リボフラビン−
５′−リン酸−１ナトリウム塩の製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、市販で得られる、式
Ｉ：

【０００２】

【化１】

【０００３】のリボフラビン−５′−リン酸の１ナトリ
ウム塩（５′−フラビンモノヌクレオチド−ナトリウム
塩、従って、以降ナトリウム−５′−ＦＭＮと称する）
の改良された製法に関する。

【０００４】

【従来の技術】５′−ＦＭＮは、生体内での種々異なる
酵素反応における補酵素としての本質的な役割があり、
かつ従ってこれは、その塩の形で、殊にナトリウム−
５′−ＦＭＮの形で、医薬品、食品及び試料のための添
加物として使用される。ナトリウム−５′−ＦＭＮは、
ビタミン−Ｂ₂−不足に対する治療薬として使用される
フラビン−アデニン−ジヌクレオチドの出発物質として
も使用される。

【０００５】ナトリウム−５′−ＦＭＮは、一般的に、
リボフラビンと、リン酸化剤、例えば部分加水分解され
たオキシ塩化リン又はオキシ塩化リンとを、有機溶剤中
で反応させ、かつ引き続き、苛性ソーダ水溶液を用いて
部分中和させることにより製造される。選択的リン酸化
は、容易ではない。そこで、例えば米国特許（ＵＳ）第
２６１０１７７号明細書により、約２０倍モル過剰量の
部分加水分解されたオキシ塩化リンを用いて操作され
る。この方法の欠点は、非常に多量のオキシ塩化リンの
使用及びそれと結びついた環境汚染の他に、得られた反
応生成物がなお高い量の未反応リボフラビン並びに副産
物としての異性体モノ−及びポリホスフェートを含有す
ることである。従って、米国−及び日本薬局法の純度基
準に相当する生成物を得るには、５′−ＦＭＮを技術的
に非常に経費のかかる精製法に作用させるべきである。
この目的ために、得られた粗生成物をエタノールアミン
又はモルホリンで数回処理することにより、１アンモニ
ウム塩の形で溶かし、かつ未反応及び不溶のリボフラビ
ンを分離する。この精製作業は、ケミカル・エンジニア
リング(Chemical Engineering、Nov.1954、120頁以降）
中にも記載されている。

【０００６】米国特許（ＵＳ）第２１１１４９１号明細
書によれば、リン酸化は、ＰＯＣｌ ₃を用いて、非常に
多い過剰量のピリジン中で行なわれる。この方法の欠点
は、毒性でかつその不快臭故に好んで使用されないピリ
ジンを、非常に多量に使用することの他に、生成物が純
粋でなく、かつ後処理に非常に経費がかかることであ
る。

【０００７】Ｃ．Ａ．８３（１９７５）７９５４９ｆ；
７９５５０ｚ及び７９５５１ａ（特開昭（ＪＰ−ＯＳ）
５０−２５５９７号；同昭５０−２５５９８号もしくは
同昭５０−２５５９６号公報）中には、溶剤、例えばテ
トラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエー
テル、モノエチレングリコールジメチルエーテル、トリ
エチルホスフェート、１，２−ジクロロエタン又は１，
２−ジブロム−エタン中での僅かに過剰量のＰＯＣｌ₃
を用いるリボフラビンのリン酸化が記載されている。前
記方法の後処理において、５′−ＦＭＮは、引用文中に
示された反応条件下では、ほとんど又は僅少量でしか形
成されないことが判明した。引用文中で、高収率の５′
ＦＭＮが示されていることは、おそらく、時間に関して
なおも非常に問題のある、この化合物群の分析により条
件付けらた誤りに起因している。

【０００８】経費のかかる方法工程及び更に、リン酸化
すべきリボフラビン（ビタミンＢ₂）に対して多量のオ
キシ塩化リンを使用することだけで、このような方法が
排水中の塩化物汚染へ、少なからぬ影響を生じることが
分かる。セルロースイオン交換器での吸収及びシュウ酸
ナトリウム／シュウ酸もしくはギ酸アンモニウム／ギ酸
緩衝液を用いる溶離による、ビタミン−Ｂ₂−リン酸の
精製法においても（特公昭（ＪＡ−ＡＳ）４７／８８３
６号及び同昭４７／８５５４号公報参照）、この方法
は、より経済的及び無公害にはならない。それというの
も、技術的利用の際には、過多量の緩衝塩を使用するか
らである。

【０００９】西独特許（ＤＥ−Ａ）第３９３０６６８号
明細書による方法は、本質的には、より有利に構成され
ている。この西独特許（ＤＥ−Ａ）明細書中には、リボ
フラビンと、僅か約２倍過剰量のオキシ塩化リンとを、
ラクトン、殊にγ−ブチロラクトンの物質群からなる有
機溶剤中で反応させ、その後に、その際形成されたリボ
フラビン−４′，５′−シクロリン酸エステルクロリド
を水中へ注入することにより、７０〜９０℃で加水分解
する、改良されたナトリウム−５′−ＦＭＮの製法が記
載されている。５〜１５分後に、反応混合物を室温まで
冷却し、かつ引き続き、形成された５′−ＦＭＮから、
ｐＨ値５．５〜６．０まで水酸化ナトリウム溶液を添加
することにより、ナトリウム−５′−ＦＭＮを製造す
る。引き続き、こうして得られたナトリウム−５′−Ｆ
ＭＮを除去しかつ乾燥させるか、又は練りかつ噴霧乾燥
させる。この方法において、非常に有利であるのは、簡
単な方法及び十分な収率で直接的に、米国薬局法及び他
の薬局法の必要条件に相当する生成物が得られることで
ある。この方法の欠点は、他の公知方法と同様に、ナト
リウム−５′−ＦＭＮがこの方法で、非常に細かい結晶
形で沈殿し、従って分離し、かつ洗浄して純粋にするの
が非常に困難であり、かつ乾燥の際に、その不利な取扱
特性が実質的な使用を非常に困難にする生成物が生じる
ことである。従って、容易に取り扱われうる生成物を得
るためには、生成物を噴霧乾燥させるか又は他の経費が
かかり、かつ困難な方法に作用させるべきである。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、５′−ＦＭＮ−ナトリウム塩の公知製法及び殊に西
独特許（ＤＥ−Ａ）第３９３０６６８号によるそれ自体
有利な方法を、その際ナトリウム−５′−ＦＭＮが濾過
容易な、粗結晶性粒子の形で沈殿し、更に薬局法の純度
基準に相当するように改良することである。

【００１１】さて、意外にも、リボフラビンのリン酸化
及び引き続く加水分解の際に生じる熱い反応混合物を、
温度５５〜１００℃、すなわち５′−ＦＭＮが反応混合
物中に完全に溶ける温度で、ナトリウム含有塩基、特に
水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨ値４．０〜６．０に調
節する際に、簡単な単離で、薬局法の厳しい必要条件に
相当する粗結晶の、従って容易に洗浄可能でかつ分離可
能なナトリウム−５′−ＦＭＮが得られることが判明し
た。

【００１２】技術水準によれば、リボフラビンのリン酸
化及び引き続く加水分解の際に得られた反応混合物を、
中和する前に、常に、室温まで冷却する。それというの
も、５′−ＦＭＮは、酸性環境で、すなわち非常に低い
ｐＨ値で比較的安定であるが、中和点に近いｐＨ値で
は、遊離リボフラビンへの５′−ＦＭＮの高い逆分解が
生じることが知られているからである。この高い温度で
の逆分解は、室温でよりも早く進行するので、加水分解
で得られた反応混合物を中和する際、高い温度では、リ
ボフラビンで著しく汚されたナトリウム−５′−ＦＭＮ
が得られることが予想され、これは、高いリボフラビン
含有率故に、薬局法の必要条件に相当しない。しかし、
ナトリウム−５′−ＦＭＮの必要な後からの精製は、例
えば、相当するChemical Engineering 1954、120頁fの
操作もしくは西独特許（ＤＥ−Ａ）第３８１０９５７号
明細書中の記述から引用されるように、非常に経費がか
かる。

【００１３】本発明の目的は、リボフラビン又はそのナ
トリウム塩と過剰量のオキシ塩化リンとを、ラクトン、
殊にγ−ブチロラクトンの物質群からの適当な有機溶剤
中で反応させ、得られた反応混合物を高めた温度で、水
で処理することにより加水分解し、加水分解の際に得ら
れた反応混合物とナトリウム含有塩基とを、ｐＨ値４．
０〜６．０、特に４．５〜５．０まで反応させ、かつ晶
出したナトリウム−５′−ＦＭＮを単離することによ
る、濾過容易な、粗結晶性リボフラビン−５′−リン酸
−１ナトリウム塩の改良された製法であり、ここで、反
応させるべきリボフラビン−５′−リン酸が反応混合物
中に完全に溶ける高い温度で、加水分解の際に得られた
反応混合物を、ナトリウム含有塩基と反応させることを
特徴とする。

【００１４】この際、一般的に、５０℃以上の温度が必
要である。５５〜１００℃の温度で、特に７０〜９０℃
で操作するのが殊に有利である。

【００１５】ナトリウム含有塩基としては、例えば、次
のものを使用することができる：水酸化ナトリウム、炭
素原子１〜４個を有するナトリウムアルコキシド、炭酸
ナトリウム又は重炭酸ナトリウム。水溶液又はアルコー
ル溶液の形の経済的な水酸化ナトリウムを用いて操作す
ることは、殊に有利である。

【００１６】塩基は、反応混合物中、反応混合物のｐＨ
値が４．０〜６．０、特に４．５〜５．０であるような
量で使用される。

【００１７】リボフラビン又はそのアルカリ塩のリン酸
化は、一般的に、西独特許（ＤＥ−Ａ）第３９３０６６
８号もしくは西独特許（ＤＥ−Ａ）第３８３５５６３号
明細書中に記載の方法により行なわれる。西独特許（Ｄ
Ｅ−Ａ）第３９３０６６８号明細書の方法、すなわちリ
ボフラビンと、リボフラビン１モル当たりオキシ塩化リ
ン１．２〜３モルとを、ラクトン、特にγ−ブチロラク
トン中で、２０〜５０℃、特に３０〜３５℃で反応させ
ることにより操作するのが殊に有利であり、その際、ラ
クトンは、リボフラビン１モル当たり１〜３ｌ、特に１
〜１．５ｌの量で使用する。

【００１８】５′−ＦＭＮ形成下での反応混合物の引き
続く加水分解は、種々異なる方法で、不連続又は連続的
に行なわれる。

【００１９】不連続的方法のためには、例えば加水分解
の際に得られた反応混合物を、蒸気の導入及び完全脱塩
水のゆっくりとした添加下に、８５〜９０℃の温度まで
加温し、かつ引き続き更に、８５〜９５℃の温度で約５
〜２０分、特に約１０〜１５分間保持する。

【００２０】この際に使用される水量は、一般的に、使
用リボフラビン１モル当たり２０〜５０モル、特に２５
〜３０モルである。

【００２１】加水分解の他の１変法は、リン酸化の際に
得られた反応混合物を連続的に、リボフラビン１モル当
たり８０〜１００℃の熱湯約９０〜１５０モル中に、反
応混合物の温度が約８０〜９５℃であようにして導入
し、かつ反応混合物をこの温度で１〜１０分保持するこ
とからなる。

【００２２】リン酸化の際に得られた反応混合物を、熱
湯中に導入する前に、４０〜６５℃、特に５５〜６０℃
まで短時間で加温する場合、この変法は、殊に有利にな
る。

【００２３】加水分解工程の他の有利な１変法において
は、リン酸化の際に得られた反応混合物と水とを、水３
０〜１５０モル／リボフラビン１モルの比で、加熱した
混合容器中で一緒にし、かつ８０〜９５℃の温度で、更
に約５〜１５分間放置する。

【００２４】加水分解工程の実施の際、リン酸化の際に
生じる反応混合物をできるだけ早く８０〜９５℃の温度
に至らせ、かつこの温度を前記の時間、その間に温度を
低下させることなく、８０〜９５℃で保持することに注
意すべきである。それというのも、さもなければ、容認
できない高いリボフラビン含有率を有する生成物が得ら
れるからである。更に、反応混合物は、９５℃の温度に
１０分以上永く保つべきではない。より永い加熱の際に
は、最大９０℃の温度を使用する。

【００２５】本発明方法にとって重要であるのは、５′
−ＦＭＮ、もしくは溶剤中でのオキシ塩化リンを用いる
リボフラビンのリン酸化及び引き続く加水分解により得
られた反応混合物と、ナトリウム含有塩基との反応を、
５′−ＦＭＮが完全に溶けて反応混合物中に存在する温
度で行うことである。これは、５０℃よりも高い温度、
特に５５〜１００℃、殊に７０〜９０℃の場合に当ては
まる。

【００２６】９０℃以上の温度で、ナトリウム−５′−
ＦＭＮは、５′−ＦＭＮそのものと正に同様に、完全に
溶かされ、かつ冷却するだけで沈殿する。５０〜９０℃
で操作する際、ナトリウム塩は、一部は塩形成のちょう
どその際に、一部は部分中和後の冷却により始めて、完
全に晶出する。

【００２７】本発明により製造されたナトリウム−５′
−ＦＭＮは、非常に好適な濾過特性及び良好な純度で優
れている。

【００２８】濾過特性は、次の式：

【００２９】

【数１】

【００３０】による濾過抵抗の測定により示すことがで
き、ここで、ｔ＝濾過時間（時間）、Ａ＝濾過面積（ｃ
ｍ²）、Ｐ＝濾過圧力（バール）、ｈ＝フィルターケー
キの高さ（ｍｍ）及びＶ＝フィルター容積（ｍｌ）を表
わす。１０¹¹の濾過抵抗は、非常に良好な分離性及び１
０¹⁵の濾過抵抗は、非常に困難な分離性とみなされる。

【００３１】４０℃より低い温度で５′−ＦＭＮを部分
中和する際、濾過抵抗約７×１０¹⁴及び湿潤フィルター
ケーキ中の乾燥物質含有率約３０〜３５％を有する生成
物が得られる。

【００３２】６０℃以上の温度で、５′−ＦＭＮを部分
中和する際、僅か約６×１０¹²の濾過抵抗及び湿潤フィ
ルターケーキ中の乾燥物質含有率約５０〜５５％が得ら
れる。

【００３３】本発明方法により得られるナトリウム−
５′−ＦＭＮ−結晶は、結晶の僅か３％が７５μより小
さい粒度を有する。

【００３４】本発明により、リボフラビンのリン酸化、
引き続く反応混合物の加水分解及び得られた５′−ＦＭ
Ｎの部分中和により得られたナトリウム−５′−ＦＭＮ
は、十分にリボフラビン不含で、かつ粗結晶の、従って
濾過容易で、かつ容易に取り扱うことができる形で得ら
れる。

【００３５】

【実施例】

例１Ａ．リボフラビン−５′−リン酸の７０℃の温かい溶液
の製造１ｌ−フラスコ中で、それぞれビタミンＢ₂１２０ｇ
（医薬製品＝０．３２モル）をγ−ブチロラクトン４０
０ｍｌ中で懸濁させた。この際、ゆっくりとオキシ塩化
リン１２０ｇ（０．７８モル）を滴加した。その後に、
反応混合物を３５〜３７℃まで加温し、かつこの温度で
１時間（ｈ）撹拌した。約３０分（ｍｉｎ）後、反応混
合物は、黒い均質溶液であった。引き続き、溶液を７０
℃の温かい完全脱塩水１２０ｍｌを有する２ｌフラスコ
中にポンプ導入し、その際、温度が９０〜９５℃まで上
昇した。反応混合物をこの温度で５〜１０分間撹拌し
た。

【００３６】Ｂ．リボフラビン−５′−リン酸の１ナト
リウム塩の製造例１Ａにより得られたリボフラビン−５′−リン酸の溶
液に、９０〜９５℃の温度で、溶液のｐＨ値が５．５で
あるような量の２５％苛性ソーダ水溶液を供給した。そ
の後に、反応混合物を、水浴を用いて室温（ＲＴ）まで
冷却した。約８５〜９０℃で、リボフラビン−５′−リ
ン酸−ナトリウム（ＦＭＮ−Ｎａ）が晶出し始めた。２
０℃まで冷却後に、Ｇ１−ガラスフリット上でリボフラ
ビン−５′−リン酸−ナトリウム塩を分離し、かつメタ
ノール／水（７０／３０）−混合物９００ｍｌ及び引き
続き純粋メタノール６００ｍｌで洗浄することにより副
産物を除去し、真空乾燥箱中で、３０℃及び１２５ミリ
バールで乾燥させた。収率は、平均粒径１３３μｍを有
する生成物１２０．４ｇ（理論量の７８．９％に相当）
であった。生成物は、ＨＰＬＣによる試験により（結晶
水を考慮せず）、次の組成を有した：リボフラビン３′，５′−ジホスフェート１．３％リボフラビン４′，５′−ジホスフェート２．２％リボフラビン３′−モノホスフェート５．１％リボフラビン４′−モノホスフェート１０．２％リボフラビン５′−モノホスフェート７１．７％遊離リボフラビン２．６％水（カール−フィッシャーによる）６．９％。

【００３７】例２例１Ａに相応して製造されたリボフラビン−５′−リン
酸の溶液に、６０〜６５℃で、ｐＨ値が４．５であるよ
うな量のＮａＯＨ−メタノール溶液を加えた。その際形
成されたリボフラビン−５′−リン酸のナトリウム塩
は、ｐＨ値約２．０で晶出し始めた。ＲＴまで冷却後
に、例１Ｂと同様にして分離し、かつ洗浄した。

【００３８】平均粒径１４５μｍを有する生成物１３０
ｇ（理論量の８５．２％に相当）が得られた。

【００３９】生成物は、例１と同様にして試験され、か
つ次の組成を示した：リボフラビン３′，５′−ジホスフェート２．３％リボフラビン４′，５′−ジホスフェート２．５％リボフラビン３′−モノホスフェート５．１％リボフラビン４′−モノホスフェート１０．０％リボフラビン５′−モノホスフェート７１．２％遊離リボフラビン２．１％水６．８％。

【００４０】例３例１Ａに相応して製造されたリボフラビン−５′−リン
酸の溶液を２５％苛性ソーダ水溶液と同時に、ｐＨ値
４．５が保持されるように、ＶＥ−水１６０ｍｌを含有
する２ｌフラスコ中に導入した。８５〜９０℃で、リボ
フラビン−５′−リン酸−ナトリウム塩が晶出し始め
た。ＲＴまで冷却後に、結晶を例１Ｂと同様にして分離
し、洗浄し、かつ乾燥させた。

【００４１】平均粒径１０９μを有する生成物１０９．
６ｇ（理論量の約７１．８％に相当）が得られた。

【００４２】生成物は、例１と同様にして試験され、か
つ次の組成を有した：リボフラビン３′，５′−ジホスフェート１．４％リボフラビン４′，５′−ジホスフェート２．３％リボフラビン３′−モノホスフェート４．９％リボフラビン４′−モノホスフェート１１．３％リボフラビン５′−モノホスフェート６９．８％遊離リボフラビン３．３％水７．０％。

【００４３】例４例１Ａに相応して製造されたリボフラビン−５′−リン
酸の溶液をＮａＯＨのメタノール溶液と同時に、生じる
混合物中、ｐＨ値４．５及び温度約６０〜６５℃が保持
されるように、例３と同様にして、ＶＥ−水１６０ｍｌ
中に導入した。リボフラビン−５′−リン酸−ナトリウ
ム塩が晶出し始めた。ＲＴまで冷却後に、結晶を１Ｂと
同様にして分離し、洗浄し、かつ乾燥させた。平均粒径
１０８μを有する生成物１２４．６ｇ（理論量の８１．
７％に相当）が得られた。

【００４４】生成物は、例１と同様にして試験され、か
つ次の組成を有した：リボフラビン３′，５′−ジホスフェート２．４％リボフラビン４′，５′−ジホスフェート２．６％リボフラビン３′−モノホスフェート５．２％リボフラビン４′−モノホスフェート９．５％リボフラビン５′−モノホスフェート７０．８％遊離リボフラビン２．３％水７．２％。

【００４５】例５例１Ａに相応して製造されたリボフラビン−５′−リン
酸の溶液を９５℃で、結晶性Ｎａ₂ＣＯ₃を用いて、ｐＨ
値４．５に調節した。約８５〜９０℃まで冷却する際
に、リボフラビン−５′−リン酸のナトリウム塩が晶出
し始めた。ＲＴまで冷却後に、生成物を例１Ｂと同様に
して分離し、洗浄し、かつ乾燥させた。

【００４６】平均粒径８６μを有する生成物１１６．８
ｇ（理論量の７６．７％に相当）が得られた。

【００４７】生成物は、例１Ｂと同様にして試験され、
かつ次の組成を示した：リボフラビン３′，５′−ジホスフェート２．２％リボフラビン４′，５′−ジホスフェート２．４％リボフラビン３′−モノホスフェート５．５％リボフラビン４′−モノホスフェート１０．７％リボフラビン５′−モノホスフェート６９．３％遊離リボフラビン３．０％水６．９％。

【００４８】比較例ＶＥ−水１２０ｍｌの代わりに９６０ｍｌ中の、例１Ａ
のようにして製造されたリボフラビン−５′−リン酸の
溶液を、水浴中で、４０℃より低くなるまで冷却した。
５５℃でリボフラビン−５′−リン酸が晶出し始めた。
冷却後に、ｐＨを苛性ソーダ水溶液を用いて、５．５の
値に調節した。更に２０℃まで冷却後に、リボフラビン
−５′−リン酸−ナトリウム塩を例１Ｂと同様にして分
離し、洗浄し、かつ乾燥させた。

【００４９】平均粒径僅か１０μを有し、非常に劣悪な
濾過性である生成物１１９ｇ（理論量の７８％に相当）
が得られた。

【００５０】例１と同様のＨＰＬＣ−分析により、生成
物は次の組成を有した：リボフラビン３′，５′−ジホスフェート１．５％リボフラビン４′，５′−ジホスフェート２．４％リボフラビン３′−モノホスフェート５．１％リボフラビン４′−モノホスフェート１１．３％リボフラビン５′−モノホスフェート７０．６％遊離リボフラビン３．８％水５．２％。

【００５１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者スヴェントエークリステンセンデンマーク国アルフスヴェークロッカーバッケン 93 (72)発明者ヨハネスグリマードイツ連邦共和国ルートヴィッヒスハーフェンデューラーシュトラーセ 12 (72)発明者ハンスキーファードイツ連邦共和国ノイシュタット 14 イムビーンガルテン 25

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】適当な有機溶剤中でリボフラビン又はそ
のナトリウム塩と、過剰量のオキシ塩化リンとを反応さ
せ、得られた反応混合物を、高めた温度で、水で処理す
ることにより加水分解し、加水分解の際に得られた反応
混合物と、ナトリウム含有塩基とを、ｐＨ値４．０〜
６．０まで反応させ、晶出するリボフラビン−５′−リ
ン酸−ナトリウム塩を単離させることによる、濾過容易
な、粗結晶性リボフラビン−５′リン酸−１ナトリウム
塩の製法において、加水分解の際に得られた反応混合物
と、ナトリウム含有塩基とを、反応すべきリボフラビン
−５′−リン酸が完全に反応混合物中に溶けるような高
い温度で反応させることを特徴とする、濾過容易な、粗
結晶性リボフラビン−５′−リン酸−１ナトリウム塩の
製法。