CN107286194A - 一种核黄素磷酸钠生产工艺 - Google Patents
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Abstract
一种核黄素磷酸钠的生产工艺，目的是工艺简单，易于控制，收率高；本发明先进行磷酸化反应：将三氯氧磷、乙腈依次加入，滴加总量三分之二的吡啶，再缓慢滴加剩余吡啶和纯化水配制的溶液，反应30‑60分钟；再加入维生素B2进行磷酸化反应，温度为30‑37℃，时间为20‑40分钟；结晶时按照维生素B2加入重量的0.25%‑0.5%添加核黄素环磷酸酯晶种促进结晶；接着进行水解反应：将18%‑20%盐酸溶液加入分离得到的核黄素环磷酸酯结晶中进行水解反应，水解反应的温度为45‑55℃，反应时间为1‑3小时；再加入氢氧化钠进行中和反应,分离得到核黄素磷酸钠粗品；用甲醇和乙醇溶液洗涤，去除了核黄素磷酸钠结晶中的杂质及有机残留物质；烘干并粉碎至所需要的粒度。
Description
技术领域
发明涉及一种核黄素磷酸钠的化学制备工艺,属于药物化学技术领域。
背景技术
核黄素磷酸钠是维生素B2的衍生产品，因为具有极好的水溶性，可以做成注射液，进行皮下，肌内或静脉注射。解决了维生素B2只能口服，不能制成针剂的问题。它的作用与维生素B2相同，是体内黄酶类辅基的组成部分，黄酶在生物氧化还原中发挥递氢作用，具有以下生理功能 ：1、 参与碳水化合物、蛋白质、核酸和脂肪的代谢可提高肌体对蛋白质的利用率，促进生长发育。2、 参与细胞的生长代谢，是肌体组织代谢和修复的必须营养素。3、强化肝功能、调节肾上腺素的分泌。4、 保护皮肤毛囊粘膜及皮脂腺的功能。缺乏时会影响机体的生物氧化，使代谢发生障碍，其病变多表现为口、眼、外生殖器部位的炎症。
核黄素磷酸钠分子式:C17H21N4O9P.Na，相对分子质量为478.33，目前的合成方法主要是在吡啶和乙腈的混合溶剂中，使核黄素与三氯氧磷进行磷酸化反应，然后水解反应混合物，再用氢氧化钠中和得到核黄素磷酸钠。另外还有用γ-丁内酯代替吡啶进行反应的合成方法。上述合成方法所生产出的产品，核黄素磷酸钠含量低，难以达到《中国药典》要求，有关物质核黄素二磷酸酯含量较高及游离磷酸含量较高；杂质较多，质量不高；污染废液处理量大。影响核黄素磷酸钠质量的主要因素有有关物质和游离磷酸含量，有关物质为核黄素二磷酸酯和游离核黄素，其中核黄素二磷酸酯是3′,4′-核黄素二磷酸酯，3′,5′-核黄素二磷酸酯,4′,5′-核黄素二磷酸酯的总和；药典标准含量控制上限均为6%。
发明内容
本发明目的是克服上述已有技术的不足，提供一种可用于工业化生产的合成核黄素磷酸钠的方法，该方法具有质量高、成本低、工艺简单、易于控制、收率高等特点。
本发明的目的是这样实现的：以维生素B2作为起始物料，与三氯氧磷等进行磷酸化反应，分离得到核黄素环磷酸酯结晶；然后在盐酸溶液中进行水解反应；以氢氧化钠进行中和反应最终合成核黄素磷酸钠。
本发明提供的这种核黄素磷酸钠合成工艺，主要包括以下反应：
1、先进行磷酸化反应
⑴将三氯氧磷、乙腈依次加入反应容器，降温至10℃，首先滴加总量三分之二的吡啶于反应液中，再缓慢滴加剩余吡啶和纯化水配制的溶液，该溶液中吡啶与纯化水的摩尔比约为0.56:1,控制温度不超过25℃反应30-60分钟，再加入维生素B2进行磷酸化反应；乙腈、吡啶、三氯氧磷、水和维生素B2的摩尔比为：21.77-26.39﹕95.12-100.00﹕4.21-5.21﹕2.44-2.69﹕1。磷酸化反应的温度为30℃-37℃，时间为20-40分钟。
⑵磷酸化反应完成，结晶时添加约维生素B2加入重量的0.25%-0.5%核黄素环磷酸酯晶种进行结晶，结晶时间约为30-90分钟（添加晶种可以增加反应液中核黄素环磷酸酯的结晶量）。
分离得到核黄素环磷酸酯结晶，重量收率可达到85%-90%。（重量收率等于核黄素环磷酸酯与维生素B2的重量之比）。
2、接着进行水解反应
配制浓度为18%-20%盐酸溶液，加入分离得到的核黄素环磷酸酯进行水解反应，盐酸和维生素B2的摩尔比为：3.53-4.42:1；水解反应的温度为45℃-55℃，反应时间为1小时-3小时。
3、再进行中和反应
⑴水解反应后，直接在水解反应溶液中滴加入6M氢氧化钠进行中和反应,出现晶体后，停止滴加，搅拌30分钟。
⑵继续滴加6M氢氧化钠溶液，直到反应终点pH 4.5，再继续结晶30-60分钟，分离得到核黄素磷酸钠粗品。
4、洗涤
⑴用浓度为60％甲醇溶液洗涤核黄素磷酸钠粗品1-2小时，洗去核黄素磷酸钠粗品上附着的游离磷酸等杂质，控制温度25℃-35℃，用3M氢氧化钠溶液调节PH 8.0-8.5，分离核黄素磷酸钠结晶。
⑵用浓度为70％甲醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠结晶1-2小时，控制温度25℃-35℃，用3M 盐酸溶液调节PH 5.5-6.0 ，分离核黄素磷酸钠结晶；通过两步洗涤去除了核黄素磷酸钠结晶中的杂质。
⑶用浓度为90％-95％乙醇溶液洗涤核黄素磷酸钠结晶1-2小时，洗去乙腈吡啶等有机残留物质，控制温度45℃-55℃，分离得到核黄素磷酸钠结晶。
5、烘干、粉碎
⑴烘干7-9小时，控制温度50℃-60℃，核黄素磷酸钠结晶干燥失重达3%-6%。
⑵粉碎核黄素磷酸钠，粒度100目-200目。
本合成方法成本低，工艺较为简单，易于控制，收率高，污染废液处理量小；生产出的产品核黄素磷酸钠含量高，完全能达到《中国药典》的标准，核黄素二磷酸酯含量较低，游离磷酸含量较低；杂质较少，产品质量高。通过本发明方法生产的产品，收率高、质量稳定、杂质含量低，其中有关物质核黄素二磷酸酯的含量≤1%，游离核黄素含量≤3%，游离磷酸含量≤0.1%。
具体实施方式
实施例一：
1、磷酸化反应
⑴将三氯氧磷42.55g、乙腈59g依次加入反应容器中，降温至10℃，首先滴加吡啶14.67g于反应液中，再缓慢滴加吡啶溶液（吡啶7.3g→纯化水3mL），反应30分钟，控制温度不超过25℃；加入25g维生素B2，进行磷酸化反应。反应温度控制在35℃，搅拌转速控制在60rpm-80rpm，反应时间为30分钟；
(2)加入核黄素环磷酸酯晶种100mg，搅拌结晶60分钟；分离出核黄素环磷酸酯结晶。
2、水解反应
配制18%的盐酸溶液43.2ml，加入核黄素环磷酸酯结晶进行水解反应。反应温度控制在50℃，搅拌转速控制在80rpm～100rpm，反应时间控制在3小时；
3、中和反应
⑴把反应液温度降至35℃，滴加6M氢氧化钠进行中和反应,出现晶体后，停止滴加，搅拌30分钟。
⑵继续滴加6M氢氧化钠溶液，直到反应终点pH 4.5，再继续结晶30分钟，分离得到核黄素磷酸钠粗品。
4、洗涤
⑴用60％甲醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠粗结晶1小时，控制温度25℃，用3M氢氧化钠溶液调节PH 8.0，分离核黄素磷酸钠结晶。
⑵用70％甲醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠结晶1小时，控制温度25℃，用3M 盐酸溶液调节PH 5.75 ，分离核黄素磷酸钠结晶。
⑶用95％乙醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠结晶2小时，控制温度55℃，分离得到核黄素磷酸钠结晶。
5、烘干、粉碎
⑴核黄素磷酸钠结晶烘干9小时，控制温度55℃-60℃。
⑵粉碎至100目。
制得的核黄素磷酸钠关键指标检测结果：核黄素磷酸钠含量：77.80%；有关物质：核黄素二磷酸酯：0.76%，游离核黄素：1.90%；游离磷酸：0.062%；干燥失重：4.86%。有关物质核黄素二磷酸酯和游离核黄素远低于《中国药典》规定的6%。
实施例二：
1、磷酸化反应
⑴将三氯氧磷42.55g、乙腈59g依次加入反应容器中，降温至10℃，首先滴加吡啶14.67g于反应液中，再缓慢滴加吡啶溶液（吡啶7.3g→纯化水2.9mL），反应30分钟，控制温度不超过25℃；加入25g维生素B2，进行磷酸化反应。反应温度控制在35℃，搅拌转速控制在60rpm～80rpm，反应时间为20分钟；
(2)加入核黄素环磷酸酯晶种50mg，搅拌结晶40分钟；分离出核黄素环磷酸酯结晶。
2、水解反应
配制18%的盐酸溶液46ml，加入核黄素环磷酸酯结晶进行水解反应。反应温度控制在55℃，搅拌转速控制在80rpm-100rpm，反应时间控制在2小时；
3、中和反应
⑴把反应液温度降至35℃，滴加6M氢氧化钠进行中和反应,出现晶体后，停止滴加，搅拌30分钟。
⑵继续滴加6M氢氧化钠溶液，直到反应终点pH 5.0，再继续结晶30分钟，分离得到核黄素磷酸钠粗品。
4、洗涤
⑴用60％甲醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠粗结晶1小时，控制温度25℃，用3M氢氧化钠溶液调节PH 5.75，分离核黄素磷酸钠结晶。
⑵用70％甲醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠结晶1小时，控制温度25℃，分离核黄素磷酸钠结晶。
⑶用90％乙醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠结晶2小时，控制温度55℃，分离得到核黄素磷酸钠结晶。
5、烘干、粉碎
⑴核黄素磷酸钠结晶烘干9小时，控制温度55℃-60℃。
⑵粉碎至200目。
制得的核黄素磷酸钠关键指标检测结果：核黄素磷酸钠含量：78.11%；有关物质：核黄素二磷酸酯：0.68%，游离核黄素：1.85%；游离磷酸：0.090%；干燥失重：4.79%。有关物质核黄素二磷酸酯和游离核黄素远低于《中国药典》规定的6%。
实施例三：
1、磷酸化反应
⑴将三氯氧磷50.62g、乙腈71.51g依次加入反应容器中，降温至10℃，首先滴加吡啶16g于反应液中，再缓慢滴加吡啶溶液（吡啶8g→纯化水3.2mL），反应45分钟，控制温度不超过25℃；加入25g维生素B2，进行磷酸化反应。反应温度控制在35℃，搅拌转速控制在60rpm-80rpm，反应时间30分钟；
（2）加入核黄素环磷酸酯晶种100mg，搅拌结晶60分钟；分离出核黄素环磷酸酯结晶。
2、水解反应
配制18%的盐酸溶液50ml，加入核黄素环磷酸酯结晶进行水解反应。反应温度控制在45℃，搅拌转速控制在80rpm-100rpm，反应时间控制在3小时；
3、中和反应
⑴把反应液温度降至35℃，滴加6M氢氧化钠进行中和反应,出现晶体后，停止滴加，搅拌30分钟。
⑵继续滴加6M氢氧化钠溶液，直到反应终点pH 4.5，再继续结晶30分钟，分离得到核黄素磷酸钠粗品。
4、洗涤
⑴用55％乙醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠粗结晶1小时，控制温度25℃，用3M氢氧化钠溶液调节PH 8.0，分离核黄素磷酸钠结晶。
⑵用70％乙醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠结晶1小时，控制温度25℃，用3M 盐酸溶液调节PH 5.75 ，分离核黄素磷酸钠结晶。
⑶用95％乙醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠结晶2小时，控制温度55℃，分离得到核黄素磷酸钠结晶。
5、烘干、粉碎
⑴核黄素磷酸钠结晶烘干9小时，控制温度55℃~60℃。
⑵粉碎至100目。
制得的核黄素磷酸钠关键指标检测结果：核黄素磷酸钠含量：76.51%；有关物质：核黄素二磷酸酯：0.86%，游离核黄素：1.81%；游离磷酸：0.069%；干燥失重：5.17%。有关物质核黄素二磷酸酯和游离核黄素远低于《中国药典》规定的6%。
实施例四：
1、磷酸化反应
⑴将三氯氧磷50.62g、乙腈71.51g依次加入反应容器中，降温至10℃，首先滴加吡啶14.67g于反应液中，再缓慢滴加吡啶溶液（吡啶7.3g→纯化水3.2mL），反应45分钟，控制温度不超过25℃；加入25g维生素B2，进行磷酸化反应。反应温度控制在30℃，搅拌转速控制在60rpm～80rpm，反应时间控制在40分钟；
（2）加入核黄素环磷酸酯晶种100mg，搅拌结晶90分钟；分离出核黄素环磷酸酯结晶。
2、水解反应
⑴配制20%的盐酸溶液40ml，加入核黄素环磷酸酯结晶进行水解反应。
⑵反应温度控制在50℃，搅拌转速控制在80rpm-100rpm，反应时间控制在2小时；
3、中和反应
⑴把反应液温度降至35℃，滴加6M氢氧化钠进行中和反应,出现晶体后，停止滴加，搅拌30分钟。
⑵继续滴加6M氢氧化钠溶液，直到反应终点pH 4.5，再继续结晶60分钟，分离得到核黄素磷酸钠粗品。
4、洗涤
⑴用60％甲醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠粗结晶1小时，控制温度25℃，用3M氢氧化钠溶液调节PH 6.0，分离核黄素磷酸钠结晶。
⑵用70％甲醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠结晶1小时，控制温度25℃，分离核黄素磷酸钠结晶。
⑶用93％乙醇溶液中洗涤核黄素磷酸钠结晶2小时，控制温度55℃，分离得到核黄素磷酸钠结晶。
5、烘干、粉碎
⑴核黄素磷酸钠结晶烘干9小时，控制温度55℃~60℃；
⑵粉碎至100目。
制得的核黄素磷酸钠关键指标检测结果：核黄素磷酸钠含量：75.43%；有关物质：核黄素二磷酸酯：0.91%，游离核黄素：2.25%；游离磷酸：0.068%；干燥失重：5.01%。有关物质核黄素二磷酸酯和游离核黄素远低于《中国药典》规定的6%。
Claims (5)
1.一种核黄素磷酸钠生产工艺，其特征是包括：
（1）先进行磷酸化反应：
①将三氯氧磷、乙腈依次加入反应容器，降温至10℃，首先滴加总量三分之二的吡啶于反应液中，再缓慢滴加剩余吡啶和纯化水配制的溶液，该溶液中吡啶与纯化水的摩尔比约为0.56:1，控制温度不超过25℃，反应30-60分钟；再加入维生素B2进行磷酸化反应，磷酸化反应的温度为30℃-37℃，时间为20-40分钟；
②磷酸化反应完成后，结晶时按照维生素B2加入重量的0.25%-0.5%添加核黄素环磷酸酯晶种促进结晶，结晶时间约为30-90分钟；分离得到核黄素环磷酸酯结晶；
（2）接着进行水解反应：将浓度为18%-20%盐酸溶液加入分离得到的核黄素环磷酸酯结晶中进行水解反应，盐酸和维生素B2的摩尔比为：3.53-4.42:1；水解反应的温度为45℃-55℃，反应时间为1小时-3小时；
（3）再加入氢氧化钠进行中和反应,分离得到核黄素磷酸钠粗品；
（4）用甲醇和乙醇溶液洗涤，去除了核黄素磷酸钠结晶中的杂质及有机残留物质；
（5）烘干并粉碎至所需要的粒度。
2.如权利要求1所述的核黄素磷酸钠生产工艺，其特征是采用乙腈、吡啶、三氯氧磷、水和维生素B2为原料进行磷酸化反应，乙腈、吡啶、三氯氧磷、水和维生素B2的摩尔比为：21.77-26.39﹕95.12-100.00﹕4.21-5.21﹕2.44-2.69﹕1。
3.如权利要求1或2所述的核黄素磷酸钠的生产工艺，其特征是在中和反应时先是直接在水解反应溶液中滴加入6M氢氧化钠进行中和反应,出现晶体后，停止滴加，搅拌30分钟；继续滴加6M氢氧化钠溶液，直到pH 4.5达到反应终点，再继续结晶30-60分钟，分离得到核黄素磷酸钠粗品。
4.如权利要求1或2所述的核黄素磷酸钠生产工艺，其特征是对核黄素磷酸钠粗品进行三步洗涤：
⑴用浓度为60％甲醇溶液洗涤核黄素磷酸钠粗品1-2小时，洗去核黄素磷酸钠粗品上附着的游离磷酸等杂质，控制温度25℃-35℃，用3M氢氧化钠溶液调节PH 8.0-8.5，分离核黄素磷酸钠结晶；
⑵再用浓度为70％甲醇溶液中洗涤1-2小时，控制温度25℃-35℃，用3M 盐酸溶液调节PH 5.5-6.0 ，分离核黄素磷酸钠结晶；通过两步洗涤去除了核黄素磷酸钠结晶中的杂质；
⑶用浓度为90％-95％乙醇溶液1-2小时，洗去乙腈吡啶等有机残留物质，控制温度45℃-55℃，分离得到核黄素磷酸钠结晶。
5.如权利要求1或2所述的核黄素磷酸钠生产工艺，其特征是洗涤后烘干7-9小时，控制温度50℃-60℃，核黄素磷酸钠结晶干燥失重达3%-6%；粉碎核黄素磷酸钠至粒度100目-200目。
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