CN109265505A - 一种磷酸氟达拉滨异构体杂质的合成方法 - Google Patents

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杜姗姗
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Abstract

本发明公开了一种磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，属于药物合成领域，本发明通过以2‑氟‑2',3',5'‑三‑O‑乙酰基腺苷为起始原料进行水解反应，然后将氟达拉滨2'‑α异构体和三氯氧磷加入有机溶剂中进行酯化反应，最后用稀盐酸溶液将磷酸氟达拉滨2'‑α异构体粗品进行精制，得到磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质；本发明的磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的检测和控制有利于提高磷酸氟达拉滨的质量和安全性，同时本发明方法操作简单，纯度高，所得产品可用于磷酸氟达拉滨质量研究与控制。

Description

一种磷酸氟达拉滨异构体杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种磷酸氟达拉滨2'-α异构体杂质的合成方法。
背景技术
磷酸氟达拉滨，化学名称9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。其结构式为：
磷酸氟达拉滨的合成通常以鸟苷为起始物料，通过多步反应合成氟达拉滨，而后与三氯氧磷进行酯化反应得到。文献精细化工中间体，2004,34(4)33报道了氟达拉滨的合成工艺。
2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷是鸟苷合成氟达拉滨路线中一个关键中间体，其2'位手性碳为α构型，在氟达拉滨制备过程，经构型翻转后合成2'-β-2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷，再经水解和酯化反应合成磷酸氟达拉滨。
当2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷2'位手性碳构型转变不彻底时，2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷会直接水解，生成氟达拉滨2'位手性异构体，最终与三氯氧磷反应生成磷酸氟达拉滨2'位手性异构体(磷酸氟达拉滨2'-α异构体)杂质。
杂质研究与控制在药物质量研究中起着至关重要的作用，直接关系到药物的安全性，加强鉴定药物活性成分或药物终产品中杂质结构和确定杂质的量，可极大的控制原料药的质量和安全性。2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷的构型翻转是磷酸氟达拉滨合成过程中关键步骤，该步骤产生的手性异构体杂质必须严加控制。但是现有报道并没有公开磷酸氟达拉滨2'位手性异构体杂质的制备及研究方法，而本发明公开了磷酸氟达拉滨2'位手性异构体的合成方法，对进一步提高磷酸氟达拉滨质量控制水平和安全性有着重要的意义。
发明内容
(一)解决的技术问题
为严格控制磷酸氟达拉滨产品中2'位手性异构体杂质的含量，进一步提高磷酸氟达拉滨质量安全性和有效性问题，本发明提供一种磷酸氟达拉滨2'位手性异构体杂质的制备方法，其制备的化学方程式表示如下：
(二)技术方案
本发明通过以下技术方案予以实现：
一种磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，包括以下三大步骤：
(1)水解反应：以2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷为起始原料，在有机溶剂中，通入氨气进行水解反应，反应完毕经浓缩得到氟达拉滨2'-α异构体；
(2)酯化反应：将氟达拉滨2'-α异构体和三氯氧磷加入有机溶剂中进行酯化反应，反应完毕后向其中加入冰水和二氯甲烷，静置分层后，得水相，并调节pH值至2～3，然后在0℃～5℃的温度下析晶，过滤得磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品；
(3)精制：将磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品加入纯化水中，用碳酸钠调节pH值至7～8，然后将溶液加入丙酮中进行析晶，并过滤，最后将滤饼用纯化水溶解，将滤饼溶液滴入稀盐酸水溶液中，低温析晶并过滤、烘干，即得磷酸氟达拉滨2'-α异构体。
优选地，步骤1中所述的水解反应有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或多种，所述水解反应有机溶剂与2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷的比例为20mL～30mL：1g。
优选地，步骤2中所述的酯化反应有机溶剂为磷酸三乙酯，所述磷酸三乙酯与氟达拉滨2'-α-异构体的比例为10mL～15mL：1g。
优选地，步骤2中所述的三氯氧磷和氟达拉滨2'-α异构体的摩尔比为1.0～1.5：1.0。
优选地，步骤1中所述的水解反应温度控制在20℃～30℃。
优选地，步骤2中所述的酯化反应温度控制在-20℃～-10℃。
(三)有益效果
本发明提供了磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，合成方法具有以下优点：
1、本发明的水解反应室温即可进行，反应条件温和；
2、本发明反应产品纯度高(≥99.5％，HPLC面积归一化法)，适于进行质量研究。
附图说明
图1是本发明中磷酸氟达拉滨2'-α异构体产品的纯度HPLC图；
图2是本发明中磷酸氟达拉滨2'-α异构体产品的高分辨质谱图M+1。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，其制备步骤如下：
1)氟达拉滨2'-α异构体的制备：
向100mL的三口瓶加入10.0g 2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷、200mL无水乙醇，室温搅拌下通入无水氨气，TLC检测直至反应完全，减压浓缩后得氟达拉滨2'-α异构体6.3g。
2)磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品合成：
向反应瓶中，加入磷酸三乙酯63mL和三氯氧磷3mL(33mmol)，搅拌降温至-20℃～-10℃，加入2'-α-氟达拉滨异构体6.3g(22mmol)，保持-10℃～-20℃搅拌反应，TLC检测直至反应完全。向反应瓶中加入冰水63g，冰块融化后，加入二氯甲烷萃取，分出水相，用碳酸钠调节pH值至2～3，水相于0℃～5℃下静置析晶；过滤，干燥，得磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品5.6g。
3)精制：
滤饼加入60mL纯化水中，搅拌下用碳酸钠调节溶液pH至7～8，将所得溶液滴入有100mL丙酮的反应瓶中，室温搅拌析晶，过滤，滤饼用适量纯水溶解后，搅拌下滴加至0℃～10℃的适量稀盐酸中析晶12h，过滤，滤饼用丙酮淋洗，于50℃±5℃真空干燥，得磷酸氟达拉滨2'-α异构体产品2.1g，HPLC检测后纯度为99.8％(见附图1～2，HPLC图和高分辨质谱图M+1)。
实施例2
一种磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，其制备步骤如下：
1)氟达拉滨2'-α异构体的制备：
向100mL的三口瓶加入10.0g 2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷、300mL无水甲醇，室温搅拌下通入无水氨气，TLC检测直至反应完全，减压浓缩后得2'-α-氟达拉滨异构体5.7g。
2)磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品合成：
向反应瓶中，加入磷酸三乙酯60mL和三氯氧磷1.9mL(20mmol)，搅拌降温至-20℃～-10℃，加入氟达拉滨2'-α异构体5.7g(20mmol)，保持-10℃～-20℃搅拌反应，直至反应完全。向反应瓶中加入冰水57g，冰块融化后，加入二氯甲烷萃取，分出水相，用碳酸钠调节pH值至2～3，水相于0～5℃下静置析晶；过滤，干燥，得磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品4.5g。
3)精制：
滤饼加入40mL纯化水中，搅拌下用碳酸钠调节溶液pH至7～8，将所得溶液滴入有80mL丙酮的反应瓶中，室温搅拌结晶，过滤，滤饼用适量纯水溶解后，搅拌下滴加至0℃～10℃的适量稀盐酸中析晶12h，过滤，滤饼用丙酮淋洗，于50℃±5℃真空干燥，得磷酸氟达拉滨2'-α异构体产品1.5g，HPLC检测后纯度为99.8％。
实施例3
一种磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，其制备步骤如下：
1)氟达拉滨2'-α异构体的制备：
向100mL的三口瓶加入10.0g 2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷、300mL异丙醇，室温搅拌下通入无水氨气，TLC检测直至反应完全，减压浓缩后得2'-α-氟达拉滨异构体4.6g。
2)磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品合成：
向反应瓶中，加入磷酸三乙酯40mL和三氯氧磷1.8mL(19mmol)，搅拌降温至-20℃～-10℃，加入2'-α-氟达拉滨异构体4.5g(16mmol)，保持-10℃～-20℃搅拌反应，TLC检测直至反应完全。向反应瓶中加入冰水45g，冰块融化后，加入二氯甲烷萃取，分出水相，用碳酸钠调节pH值至2～3，水相于0～5℃下静置析晶；过滤，干燥，得磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品4.5g。
3)精制：
滤饼加入40mL纯化水中，搅拌下用碳酸钠调节溶液pH至7～8，将所得溶液滴入有70mL丙酮的反应瓶中，室温搅拌结晶，过滤，滤饼用适量纯水溶解后，搅拌下滴加至0℃～10℃的适量稀盐酸中酸化析晶，过滤，滤饼用丙酮淋洗，于50℃±5℃真空干燥，得磷酸氟达拉滨2'-α异构体产品0.9g，HPLC检测后纯度为99.6％。
从以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，其特征在于，包括以下三大步骤：
(1)水解反应：以2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷为起始原料，在有机溶剂中，通入氨气进行水解反应，反应完毕经浓缩得到氟达拉滨2'-α异构体；
(2)酯化反应：将氟达拉滨2'-α异构体和三氯氧磷加入有机溶剂中进行酯化反应，反应完毕后向其中加入冰水和二氯甲烷，静置分层后，得水相，并调节pH值至2～3，然后在0℃～5℃的温度下析晶，过滤得磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品；
(3)精制：将磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品加入纯化水中，用碳酸钠调节pH值至7～8，然后将溶液加入丙酮中进行析晶，并过滤，最后将滤饼用纯化水溶解，将滤饼溶液滴入稀盐酸水溶液中，低温析晶并过滤、烘干，即得磷酸氟达拉滨2'-α异构体。
2.根据权利要求1所述的磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，其特征在于，步骤1中所述的水解反应有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或多种，所述水解反应有机溶剂与2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷的比例为20mL～30mL：1g。
3.根据权利要求1所述的磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，其特征在于，步骤2中所述的酯化反应有机溶剂为磷酸三乙酯，所述磷酸三乙酯与氟达拉滨2'-α-异构体的比例为10mL～15mL：1g。
4.根据权利要求1所述的磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，其特征在于，步骤2中所述的三氯氧磷和氟达拉滨2'-α异构体的摩尔比为1.0～1.5：1.0。
5.根据权利要求1所述的磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，其特征在于，步骤1中所述的水解反应温度控制在20℃～30℃。
6.根据权利要求1所述的磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，其特征在于，步骤2中所述的酯化反应温度控制在-20℃～-10℃。
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