TW424093B - Process for the production of fludarabine-phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts and purification process for the production of fludarabine-phosphate and fludarabine-phosphate with a purity of at least 99.5% - Google Patents

Process for the production of fludarabine-phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts and purification process for the production of fludarabine-phosphate and fludarabine-phosphate with a purity of at least 99.5% Download PDF

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Description

424093 87120530 狄年丨）月》曰 修王 ι正本斗爲a 五、發明說明（1) - 本發明係關於乳達那每麟酸鐘，納，卸，約與鎂鹽之鼓 備方法’可使用彼等作為用於純化氟達那苷磷酸鹽之中間 產物，及具有至少99.5%純度之氟達那苷填酸鹽。 氟達那苷磷酸鹽是9- $ _D_阿糖呋喃氟腺嘌呤_5, 一〇_ 二曼碟酸鹽的國際非專利名字（I NN )。氟達那苷磷酸鹽之 先質9-谷-D-阿糖呋喃-2-氟腺嘌呤的最先合成記述於美國 專利案4, 188,378中。此物質具有強力之胞毒性質，為了 減少副作用的目的’製造其各種衍生物。5，〜磷酸鹽（前 藥）’因此’氟達那苷磷酸鹽及其製造記述於美國專利案 4, 3 5 7, 324中。在另外公告案中，舉例而言，美國專利案 4,210,745 號，91/08215 和W0 94/12514等中，揭示另 外之製造方法。 在此時，使用該製造方法，自9_冷_D- ji可糖呋喃氟腺 嗓吟開始’此氟腺嘌呤與磷酸三曱酯和磷氧基氯（磷酸化） 起反應°使此等離機物起反應，然後自水中結晶。使用大 概7 5 °C之溫度再結晶中破壞一部份的物質，因為在此溫度 下’氟達那苷磷酸鹽在水中係熱不穩定。另外缺點即：自 先前技藝所熟知之此項再結晶僅產生純度之弱改良，且即 使關於技術製造，該方法僅可以大概低於1仟克的分批大 小而予實施。德國專利案4 1 41 4 5 4 A1中前述之氟達那苷 磷酸鹽的鹽酸不能根據此公告案的教旨而製造。如果使用 所述之反應條件，則主要可能產生分子中磷酸的裂解β 在美國專利案5, 296, 589號中’氟達那苷磷酸鹽（2 -氟-阿刺伯-腺嘌呤核苷-5’ _磷酸鹽）的鈉鹽之水溶解度記述於
O:\56\56068.ptc 第 4 頁 1999.12.22_ 004 42A〇y〇 五、發明說明（2) 第10列，37至40行中。在第9列，61至69行中另外記述： 該鹽不能經由自水中再結晶而予純化，因為此等條件可能 導致破壞該化合物（亦參閱：德國專利案丨95 43 052 A1， 世界專利92/0312 A1及美國專利案5, 506, 352)。 本發明的目的是提供純化方法，其產生大為改良品質 (純度）的氟達那苷磷酸鹽及導致可容易應用之工業規模方 法，甚至應用於不止一公斤的數量。 此項目的根據申請專利範圍的教旨予以實現。 本發明係關於製備氟達那苷磷酸鋰，鈉，鉀，鈣與鎮鹽 之方法，因此，將氟達那苷磷酸鹽懸浮入水中，將鹼或鹼 土金屬鹼性溶液加至此溶液中，同時予以攪拌及在低於3 〇 °C之溫度下，並將此溶液緩慢傾倒入4 5至5 5 °C下之丙酮 中，冷卻，將所沉積之沉澱視情況過濾及視情況乾燥，且 另外係關於製造氟達那苷磷酸鹽之方法，因此鋰，鋼， 钾，鈣與鎂等鹽係根據申請專利範圍第1項予以製成，然 後使用礦酸予以放釋。 經使用作為適當之驗者是驗或鹼土金屬的氫氧化物和硬 酸鹽，其可迅速溶入水中，舉例而言，氫氧化鋰，鈉，鉀 或鈣；碳酸鈉或鉀。 十分出人意料以外，現已發 的驗和驗土金屬鹽製成為穩定 物質（其可經由結晶予以純化） 那苷磷酸的此等鹼和鹼土金屬 之儲存而顯示穩定性。特別適 現：可將氟達那管嶙酸鹽 ，結晶且立即可特徵鑑定之 。業已顯示：可容易將氟達 鹽離析；後者能甚至耐長久 當者是鋰1鈉，卸，|弓與鎮
苐5頁 424093 五、發明說明（3) 等鹽類。 本文中，已證實其有利者即：此結晶自水/丙酮中特別 迅速發生。因此，氟達那曾填酸鹽經由添加碳酸納溶液或 其他元素的類似之鹼性溶液予以溶解及將此水溶液傾倒入 丙輞中，舉例而言，將6 . 1仟克之氟達那哲磷酸鹽懸浮入 35升之水中；添加已溶入7. 9升的水中之1.79仟克之碳酸 鈉，及將此溶液傾倒入4 5-5 5 °C下之150升的丙酮中，（以 在5 0 °c較佳），溫度絕不超過6 0 °C，因為在其他情況，實 現經由羥基取代氟成為可厭的次級反應。當將混合物冷卻 時，非磷酸化之衍生物留在溶液中，而所意欲之產物結 晶。 當經溶入水中時，鹼和鹼土金屬的此等氟達那苷磷酸鹽 產生並非強酸性之溶液而毋寧是幾乎中性。循環成為游離 氟達那苷磷酸鹽之此等鹽類經由與強無機酸混合而容易進 行。舉例而言，使用鹽酸，硫酸，硝酸或磷酸作為無機 酸。當放釋游離检時，許多填酸化之副產物依然在溶液 争〇 可將所申請專利之氟達那苷磷酸鹽鹽類容易儲存作為氟 達那苷磷酸鹽的先質歷長久時間’且若須要，放釋活性成 份。 本發明亦係關於具有至少9 9. 5 %純度之氟達那苷磷酸 鹽。根據先前技藝，該活性成份先前僅可以約9 8. 0 - 9 8 . 5 純度而獲得，利用習用之結晶方法，例如自來水中結晶， 不可能超過9 8. 5 %的純度，即使將相同分批予以結晶數
Λ24093 五 '發明說明（4) " -- -人如不舉例而言，水溶液的加熱和過濾期間需要太多時 間，則此習用之純化方法事實上，是有問題的；此等是託 分鐘及更長之期間。在此情況下，它導致形成各種污染 物，橡膠狀物料，其可能不再經由結晶方法而予移除。 舉例而言，99. 5 ; 9 9. 5 5 ; 99. 6 ; 99. 65 ; 99. 7 ; 99_75 ’99.8，99. 9或99.95%的氟達那苷磷酸鹽純度可經 由根據本發明之方法而獲得，即使根據本發明的方法，將 氟達那苷磷酸鹽僅一次純化。然而，亦可能使闬該方法於 氟達那苷磷酸鹽分批兩次及數次。 下列實例意欲更詳細解釋本發明。 實例1 氟達那哲礙酸二鈉鹽 將98_ 5%純度之5. 〇克，氟達那苷磷酸鹽懸浮入30毫升的 水中並授拌歷約3 - 5分鐘。將6. 5毫升之鹼溶液（1 8 · 5重量 %)添加至此懸浮液中，同時予以攪拌並置在低於3〇 的溫 度下。在完成添加後’將混合物攪拌歷丨5分鐘，然後濾出 不溶之物料。將如此所獲得之透明溶液緩慢倒入丙酮（在 5 0 °C下）中。將它攪拌歷再2小時並冷卻。濾出所沉積之沉 激，用丙_洗蘇並乾燥；獲得理論上98%純度之5, 〇克，氟 達那管填酸二鈉鹽。 炫點.2 3 5 C ;純度：& 8 5 % 分析：計鼻值? X 2Η2Ο(445·20) C， 2 6.9 8 ； Η, 3.39 ； F, 4.27 ; N, 15.73 ； P, 6.96 ； Na( 10.33。 ’ ’
五 '發明說明（5) 實驗值：C， 27.15 ;Η，3·93 ;N，15.72 ;Na，9.65 ; P，6.15。 IR(KBr) : 3420， 3340， 3200， 2910， 1650, 1610， 1 3 9 0，1210，1100 和 98 0 cnr1。 NMR(D20): 4.05-4.22 m (3H; H-4’；兩 H-5，）； 4. 45-4. 6 0 m (2H; H-2!和只-3’）； 6. 2d (1H; Η-Γ ); 8.45 S (1H; H-8) 實例2 自二鈉鹽中放釋氟達那苷磷酸鹽 將根據實例1之5. 0克，氟達那苷磷酸二鈉鹽於3至5分鐘 以内，溶入35毫升的水中。將溶液過濾，與5毫升之氫氯 酸（3 7 %)缓慢混合並攪拌歷1 - 2小時。將所沉積之沉澱吸出 並用冰水和乙醇洗滌，產生理論值90%純度之4. 〇克，氟達 那管麟酸鹽。 熔點：2 0 2 至 2 0 3 °C ;純度：9 9. 6 % 分析：計算值：CIGHl3FN507P(365. 2 1 ) C，32.89 ;H， 3. 59 ； N, 19.17; F, 5.20； P, 8. 48 實驗值：C，32.81 ;H，3·65;Ν， 19.03 ;P，8.41。 IR(KBr) : 3443， 3326， 3123， 2925, 2950-2100, 1663, 1591, 1211, 1126 和 1050 cur1。 NMR(DMSO): 3.94-3.99 m (1H; H-4')； 4.06-4.14 m (3H; H-3’ ；兩 H-5，）； 4_14 - 4.18 m (1H; H-2，）； 5.4-6.1 寬（OH 質子）：6.17 d (1H; Η-Γ); 7.6-8.0寬（1^質 子）；8,14 s (1H; H-l1); 9-11 寬（P-OH)。
424093 五、發明說明（6) 實例3 氟達那百磷酸二鋰鹽 在約5分鐘内，將97.4%純度之10,0克’氟達那哲磷酸鹽 懸浮入7 0宅升的水中並與氫氣化裡水溶液（1 0 %)混合。將 此溶液在室溫下攪拌歷1小時，然後過濾。將如此所獲得 之透明溶液傾倒入2 5 0毫升之丙酮（5 0 °C下）中並攪拌歷另1 小時。將所沉積之沉澱過濾，用丙酮洗滌、及在乾燥後’ 產生4. 3克，氟達那苷磷酸鹽二鋰鹽（理論值的90%)。 熔點：240-260eC ;純度：98. 5% 分析：計算值 rC^HnFLiAC^P X 3H20 ( 4 3 1.1 2 ) C， 27.86 ； Η, 3.98 ； F, 4.41; N, 16.25; P, 7.18; Li, 3.22 實驗值：C, 27.15 ;H，3·86;Ν, 15.76 ;Li，3.05; P, 6.72 NMR(D20 ): 4.0 5 -4.2 2 m (H-41; H-5' ) ； 4.45-4.55 m (H-2’ 和H-3’）； 6.25 d (Η-Γ); 8.50 s (H-8) 根據實例2之放釋導致9 9. 8 5%純度的氟達那哲磷酸鹽。 實例4 氟達那苷磷酸二鉀鹽 將9 6. 1 %純度的5. 0克’氟達那苷磷酸二鈉鹽溶入3 〇毫升 的水中。將6 · 5毫升之碳酸鉀溶液（丨8 · 5重量％)加至低於3 0 eC之此溶液中。將它攪拌歷另外1 5分鐘，然後過遽出固體 物料，將如此所彳隻得之透明溶液傾倒入丙酮（在5 〇 °C )中， 冷卻至室溫並攪拌歷另外2小時過濾所沉積之沉澱並用
424093 五、發明說明（7) 丙酮洗滌兩次。獲得4. 5克的氟達那苷磷酸二鉀鹽。 熔點：2 2 0 - 2 3 0 °C ;純度：9 8. 5 5 % IR(kBr) ： 3420, 3340, 3200, 2910, 1650, 1610, 1 3 9 0, 1 2 1 0, 1 1 0 0 和 98 0 cnr1。 NMR(DzO): 4.0-4.2 m (H-4!; fi-5'); 4.4-4.60 m (H-2’ 和H-3，）； 6.25 d (H-Γ); 8.5 s (H-8)。 根據實例2之放釋導致9 9. 8%純度之氟達那苷磷酸鹽。 實例5 氟達那苷鎂鹽 於約5分鐘内，將97. 5%純度的10. 0克，氟達那苷磷酸鹽 懸浮入1 0 0毫升的水中，並將氧化鎂加至此溶液中。在室 溫下將混合物攪拌歷另外1小時，然後過濾。將透明溶液 傾倒入2 0 0毫升的丙酮中，攪拌歷另外1小時及將結晶物經 由過濾而分離。獲得10. 0克（理論值9 5%)的氟達那苷磷酸 鎂鹽。 熔點：260 °C ;純度：98. 45¾ 分析：計算值：C1QHuFMgN507P X 2H20(423，525 ) 計算值：C，28.36 ;H，3.57 ; F，4.49 ; Mg, 5.74; N, 16.54; P, 7.31 實驗值：C，2 7.9 9 ;H，3.92 ;Mg，5.54; N， 16.38 ; IR(KBr) : 3420， 3340， 3200， 2910， 1650， 1610， 1 3 9 0，1210，1100 和 98 0 cor 丨。 NMR(D20): 4.0-4.2 m (H-4'； H-5'); 4.5-4.60 m (H-2，和H-3’）； 6.2 d 8.4 s (H-8)。
苐10頁 424093

Claims (1)

  1. 3. —種製造氟達那苷磷酸鹽之方法，因此，鋰，執， 鉀，鈣與鎂等鹽係根據申請專利範圍第1項予以製成於儲 存時較為穩定之形式，然後使用37%氫氣酸予以放釋。= 4. —種純化氟達那苷磷酸鹽之方法，因此將粗製氟達 苷磷酸鹽溶入水中，將鹼或鹼土金屬鹼性溶液添加至此溶 液中同時予以攪拌及在低於3 〇 °c之溫度下，並將此溶液緩 慢倒入4 5至5 5 C之丙酮中，冷卻，將所沉積之沉澱過濾並 視情況予以乾燥而獲得於儲存時穩定之形式，係鋰，鈉， 卸，軒或鎮鹽，然後將於儲存時穩定之此形式溶入水中並 使用3 7 %氫氣酸予以酸化及過濾所沉積之沉澱並予以乾 燥。 5. —種具有大於99.5%純度之氟達那有：碌酸鹽。 6. —種具有大於99.55%純度之氟達那普鱗酸鹽。 7. —種具有大於99. 6%純度之氟達那苷填酸鹽。 8_ —種具有大於99.7%純度之氟達那脊墙酸鹽。 9. 一種具有大於99. 8%純度之氟達那；g：碟酸鹽。 10. —種具有大於99.85 %純度之氟達那苔磷酸鹽。
    O:\56\56068.ptc 第1頁 1999.12. 22.011 424093 87120530 狄年丨）月》曰 修王 ι正本斗爲a 五、發明說明（1) - 本發明係關於乳達那每麟酸鐘，納，卸，約與鎂鹽之鼓 備方法’可使用彼等作為用於純化氟達那苷磷酸鹽之中間 產物，及具有至少99.5%純度之氟達那苷填酸鹽。 氟達那苷磷酸鹽是9- $ _D_阿糖呋喃氟腺嘌呤_5, 一〇_ 二曼碟酸鹽的國際非專利名字（I NN )。氟達那苷磷酸鹽之 先質9-谷-D-阿糖呋喃-2-氟腺嘌呤的最先合成記述於美國 專利案4, 188,378中。此物質具有強力之胞毒性質，為了 減少副作用的目的’製造其各種衍生物。5，〜磷酸鹽（前 藥）’因此’氟達那苷磷酸鹽及其製造記述於美國專利案 4, 3 5 7, 324中。在另外公告案中，舉例而言，美國專利案 4,210,745 號，91/08215 和W0 94/12514等中，揭示另 外之製造方法。 在此時，使用該製造方法，自9_冷_D- ji可糖呋喃氟腺 嗓吟開始’此氟腺嘌呤與磷酸三曱酯和磷氧基氯（磷酸化） 起反應°使此等離機物起反應，然後自水中結晶。使用大 概7 5 °C之溫度再結晶中破壞一部份的物質，因為在此溫度 下’氟達那苷磷酸鹽在水中係熱不穩定。另外缺點即：自 先前技藝所熟知之此項再結晶僅產生純度之弱改良，且即 使關於技術製造，該方法僅可以大概低於1仟克的分批大 小而予實施。德國專利案4 1 41 4 5 4 A1中前述之氟達那苷 磷酸鹽的鹽酸不能根據此公告案的教旨而製造。如果使用 所述之反應條件，則主要可能產生分子中磷酸的裂解β 在美國專利案5, 296, 589號中’氟達那苷磷酸鹽（2 -氟-阿刺伯-腺嘌呤核苷-5’ _磷酸鹽）的鈉鹽之水溶解度記述於
    O:\56\56068.ptc 第 4 頁 1999.12.22_ 004
    3. —種製造氟達那苷磷酸鹽之方法，因此，鋰，執， 鉀，鈣與鎂等鹽係根據申請專利範圍第1項予以製成於儲 存時較為穩定之形式，然後使用37%氫氣酸予以放釋。= 4. —種純化氟達那苷磷酸鹽之方法，因此將粗製氟達 苷磷酸鹽溶入水中，將鹼或鹼土金屬鹼性溶液添加至此溶 液中同時予以攪拌及在低於3 〇 °c之溫度下，並將此溶液緩 慢倒入4 5至5 5 C之丙酮中，冷卻，將所沉積之沉澱過濾並 視情況予以乾燥而獲得於儲存時穩定之形式，係鋰，鈉， 卸，軒或鎮鹽，然後將於儲存時穩定之此形式溶入水中並 使用3 7 %氫氣酸予以酸化及過濾所沉積之沉澱並予以乾 燥。 5. —種具有大於99.5%純度之氟達那有：碌酸鹽。 6. —種具有大於99.55%純度之氟達那普鱗酸鹽。 7. —種具有大於99. 6%純度之氟達那苷填酸鹽。 8_ —種具有大於99.7%純度之氟達那脊墙酸鹽。 9. 一種具有大於99. 8%純度之氟達那；g：碟酸鹽。 10. —種具有大於99.85 %純度之氟達那苔磷酸鹽。
    O:\56\56068.ptc 第1頁 1999.12. 22.011
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