Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stearynianu erytromycyny o podwyzszonej" czystosci, znanej i stabilnej soli erytromycyny do otrzymywania form farmaceutycznych tego antybiotyku.Znany z polskiego opisu Wielkiej Brytanii nr 768 043 sposób wytwarzania stearynianu erytro¬ mycyny polega na tym, ze roztwór organiczny zawierajacy zasade erytromycyny poddaje sie reakcji z kwasem stearynowym w temperaturze od 35 do 45°C Krystalizacje produktu natomiast prowadzi sie przez dodanie wody o temperaturze 45°C, w ilosci 1:1 w stosunku do ilosci rozpuszczalnika, a nastepnie schlodzenie roztworu do temperatury okolo 5°C.Znany jest z opisu patentowego nr 95 708 równiez sposób wytwarzania czystych soli erytromy¬ cyny z wyzszymi kwasami tluszczowymi (miedzy innymi czystego stearynianu erytromycyny) w reakcji roztworu erytromycyny w rozpuszczalniku organicznym mieszajacym sie z woda z kwasem stearynowym. Produkt reakcji krystalizuje sie w warunkach bezwodnych przez schlodzenie roz¬ tworu do temperatury- 5 do - 20°C.We wszystkich dotychczas stosowanych metodach wytwarzania stearynianu erytromycyny, kwas stearynowy dodaje sie do roztworu zasady erytromycyny w rozpuszczalniku organicznym.Metody te nie pozwalaja wiec na uzyskanie wysokich stezen stearynianu erytromycyny ze wzgledu na ograniczona rozpuszczalnosc zasady erytromycyny w rozpuszczalnikach organicznych. W zwiazku z tym, stearynian erytromycyny wyodrebnia sie z rozcienczonego ukladu (stezenie okolo 20 gstearynianu erytromycyny na 100 g rozpuszczalnika), wczasie kilkunastogodzinnej kiystaliza- cji. Krystalizacja ponadto odbywa sie w gradiencie temperatury przez schlodzenie roztworu do temperatury pokojowej lub nieco nizszej.Postepujac zgodnie z opisanymi metodami niemozliwe jest otrzymywanie odpowiedniej jakosci stearynianu erytromycyny przy uzyciu oczyszczonego kwasu stearynowego, o zawartosci okolo 90% (dotychczas stosowano kwas stearynowy okolo 50%). Przy uzyciu tak czystego kwasu proces krystalizacji w srodowisku wodno-organicznym zachodzi gwaltownie juz w wysokich temperaturach. W srodowisku organicznym natomiast krystalizacja zachodzi wprawdzie juz w2 128 735 niskiej temperaturze, ale równiez gwaltownie, co powoduje powstawanie bardzo drobnych kryszta¬ lów. Taki produkt o drobnych i nieregularnych krysztalach zawiera wspólkrystalizujace z nim zanieczyszczenia, a w szczególnosci stearynian sodu. Powoduja one nieodpowiednia rozpuszczal¬ nosc stearynianu erytromycyny w rozpuszczalnikach organicznych, np. w etanolu, metanolu i eterze etylowym, co dyskwalifikuje produkt pod wzgledem jakosciowym. Krysztaly stearynianu erytromycyny uzyskiwane dotychczas znanymi metodami posiadaja wymiary scian od 0,01 do 0,05 mm oraz srednia powierzchnie jednej sciany 5X 10~4mm2.Celem wynalazku bylo opracowanie takiego sposobu, który pozwalalby na otrzymywanie odpowiedniej jakosci stearynianu erytromycyny przy uzyciu oczyszczonego kwasu stearynowego, zawierajacego zmniejszone domieszki innych kwasów tluszczowych. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze mozna otrzymac stearynian erytromycyny odpowiedniej jakosci stosujac nawet kwas steary¬ nowy 90%, a ponadto stosujac wyzsze stezenie podczas krystalizacji mozna uzyskac lepsza niz dotychczas jakosc produktu, postepujac zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku.Istota wynalazku polega na tym, ze stala zasade erytromycyny poddaje sie reakcji z roztworem kwasu stearynowego. Roztwór kwasu stearynowego zawiera od 0,5 do 2 czesci wagowych kwasu stearynowego i 1 C2esc wagowa rozpuszczalnika organicznego mieszajacego sie z woda, korzystnie acetonu. Uzyskuje sie w ten sposób stezenie od 200 do 500 g stearynianu erytromycyny na 100 g rozpuszczalnika organicznego. Role rozpuszczalnika w tym procesie obok rozpuszczalnika organi¬ cznego pelni kwas stearynowy, który jest stopiony w temperaturze reakcji tzn. w temperaturze od 40 do 60°C. Caly dalszy proces krystalizacji i izolacji prowadzi sie równiez w temperaturze od 40do60°C.W celu uzyskania krysztalów stearynianu erytromycyny o odpowiedniej wielkosci i jakosci, krystalizacje prowadzi sie dwuetapowo. W pierwszym etapie do otrzymanego roztworu steary¬ nianu erytromycyny dodaje sie od 5 do 25% wagowych wody w stosunku do rozpuszczalnika organicznego uzytego do rozpuszczenia kwasu stearynowego. Temperaturawody wynosi od 40 do 60°C, a wartosc pH od 2,5 do 4,0. Taka wartosc pH dodawanej wody zapobiega powstawaniu stearynianu sodu. Korzystne jest dla procesu krystalizacji, jesli woda ta zawiera od 0,1 do 1% wagowo-objetosciowych oleinianu sorbimakrogolu 300 o nazwie handlowej Tween80. Po dodaniu wody wprowadza sie material szczepienny (krysztaly stearynianiu erytromycyny) w ilosci 0,02% wagowych w stosunku do uzytej zasady erytromycyny. Zaszczepienie jest konieczne, gdyz ze wzgledu na duza lepkosc roztworu krystalizacja nie moze nastapic samorzutnie. Pierwszy etap krystalizacji prowadzi sie przy wartosci pH od 6,5 do 7,5 w ciagu 0,5 do 1 godziny.W celu poprawienia wydajnosci wytwarzania stearynianu erytromycyny oraz poprawienia jego czystosci, w drugim etapie krystalizacji do zawiesiny krysztalów wkrapla sie wolno roztwór wodno-organiczny o temperaturze od 40 do 60°C. Roztwór ten zawiera taki sam rozpuszczalnik, jaki zostal uzyty do rozpuszczenia kwasu stearynowego. Stezenie jego wynosi od 2 do 10% wagowych rozpuszczalnika organicznego. Roztwór wkrapla sie w ilosci od 2 do 8 razy wiekszej w stosunku do ilosci rozpuszczalnika organicznego uzytego do rozpuszczenia kwasu stearynowego.Korzystne jest, jesli roztwór ten zawiera od 0,01 do 0,1% Tweenu 80. Drugi etap krystalizacji prowadzi sie od 2 do 5 godzin, po czym produkt filtruje sie i przemywa woda.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku produkt posiada aktywnosc mikrobiologiczna okolo 700 meg/mg, co stanowi 97% aktywnosci w stosunku do teorii i spelnia wymagania jakos¬ ciowe pod wzgledem rozpuszczalnosci. Wymiary scian krysztalów wynosza od 0,05 do 0,5 mm, a srednia powierzchnia jednej sciany wynosi okolo 25 X 10"3mm2.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze reakcje prowadzi sie w wysokich stezeniach, co powoduje zmniejszenie ilosci zuzywanego w procesie rozpuszczalnika organicznego i zmniejszenie ilosci dodawanej do krystalizacji wody, a wiec zmniejszenie calkowitej objetosci reakcji, co jest bardzo wazne w procesie produkcyjnym. Ponadto sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie grubokrystaliczny osad stearynianu erytromycyny o wysokiej czystosci. Podwyzszona temperatura krystalizacji i izolacji powoduje, ze zanieczyszczenie, a w tym stearynian sodu, sa rozpuszczalne.Nie ma wiec mozliwosci wspólstracania zanieczyszczen, co pozwala na krystalizacje czystego produktu. Krystalizacja stearynianu erytromycyny przy tak duzych stezeniach i wysokiej lepkosci joztworu przebiega wolno. Dzieki powolnemu narastaniu krysztalów na materiale szczepiennym uzyskuje sie czysty produkt.128735 3 Sposób wedlug wynalazku objasniaja blizej nastepujace przyklady, nie ograniczajace jednak jego zakresu.Przyklad I. W 200cm3 acetonu zawiesza sie lOOg kwasu stearynowego oczyszczonego o zawartosci okolo 90%. Zawiesine ogrzewa sie do temperatury 35°C. Dodaje sie 80 g zasady erytro¬ mycyny, po czym zawiesine ogrzewa sie do temperatury 45°C. Po osiagnieciu tej temperatury dodana erytromycyna powinna sie rozpuscic.Nastepnie dodaje sie w dwóch porcjach 120g zasady erytromycyny (w sumie 200 g zasady erytromycyny) kolejno rozpuszczajac kazda z porcji. W temperaturze 45°C dodaje sie 1 g wegla aktywnego i 3 g ziemi okrzemkowej. Calosc ogrzewa sie do temperatury od 50 do 52°C i miesza 20 minut. Roztwór saczy sie od wegla, osad przemywa 100cm3 acetonu o temperaturze 50°C. Do przesaczu (polaczona czesc zasadnicza filtratu oraz przemywek) dodaje sie 60 cm3 wody dejonizo- wanej o temperaturze 40 do 42°C, do której dodano 0,05 cm3 kwasu octowego oraz 0,01 cm3 Tweenu80. Roztwór szczepi sie 0,1 g stearynianiu erytromycyny otrzymanego uprzednio zgodnie z opisywana metoda. Taka wstepna krystalizacje prowadzi sie w temperaturze 40°C w ciagu 1/2 godziny. Po tym czasie wkrapla sie powoli w ciagu 1/2 godziny wodny roztwóracetonu otrzymany przez zmieszanie 1600 cm3 wody oraz 100 cm3 acetonu, do którego dodano 0,03 cm3 Tweenu80.Krystalizacje prowadzi sie w ciagu 5 godzin w temperaturze od 40 do 41°C. Otrzymany osad saczy sie, przemywa 600 cm3 wodydejonizowanej o temperaturze 20°C, a nastepnie suszy w temperaturze od 30 do 40°C. Otrzymuje sie 280 g stearynianu erytromycyny, co stanowi 93% wydajnosci, o aktywnosci 690mcg/mg w przeliczeniu na substancje bezwodna.Przyklad II. W 200 cm3 metanolu zawiesza sie 200 g kwasu stearynowego oczyszczonego.Zawiesine ogrzewa sie do temperatury 40°C. Dodaje sie 100 g zasady erytromycyny, po czym zawiesine ogrzewa sie do temperatury 50°C. Po osiagnieciu tej temperatury dodaje sie w trzech porcjach 300 g zasady erytromycyny (w sumie 400 g zasady erytromycyny), kolejno rozpuszczajac kazda porcje. W temperaturze 50°C dodaje sie 2g wegla aktywnego i 5g ziemi okrzemkowej.Roztwór saczy sie od wegla, osad przemywa 100 cm3 metanolu o temperaturze 50°C. Do przesaczu (polaczona czesc zasadnicza filtratu oraz przemywek) dodaje sie 75 cm3 wody dejonizowanej o temperaturze 40 do 42°C, do której dodano 0,05 cm3 kwasu octowego oraz 0,01 cm3 Tweenu80.Roztwór szczepi sie 0,1 g stearynianu erytromycyny otrzymanego uprzednio zgodnie z opisywana metoda. Taka wstepna krystalizacje prowadzi sie w temperaturze 40°C w ciagu 1 godziny.Nastepnie w ciagu 1 godziny wkrapla sie powoli wodny roztwór metanolu otrzymany przez zmieszanie 2 dcm3 wody oraz 100 cm3 metanolu, do którego dodano 0,04 cm3 Tweenu80. Krystali¬ zacje prowadzi sie w ciagu 5 godzin w temperaturze od 40 do 42°C. Otrzymany osad saczy sie, przemywa 600 cm3 wody dejonizowanej o temperaturze 20°C, a nastepnie suszy w temperaturze od 30 do 40°C. Otrzymuje sie 580g stearynianu erytromycyny, co stanowi 96% wydajnosci teorety¬ cznej, o aktywnosci 685mcg/mg w przeliczeniu na substancje bezwodna.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania stearynianu erytromycyny o podwyzszonej czystosci polegajacy na reakcji zasady erytromycyny z kwasem stearynowym w rozpuszczalnikuorganicznym mieszajacym sie z woda w temperaturze podwyzszonej, a nastepnie krystalizacji produktu przez dodanie wody, znamienny tym, ze kwas stearynowy rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym mieszajacym sie z woda w ilosci od 0,5 do 2 czesci wagowych kwasu stearynowego na 1 czesc rozpuszczalnika organicznego, do otrzymanego roztworu dodaje sie zasade erytromycyny w formie stalej, a nastepnie prowadzi sie krystalizacje dwuetapowo, przy czym w pierwszym etapie dodaje sie wode o wartosci pH od 2,5 do 4,0 w ilosci od 5 do 25% objetosciowych w stosunku do ilosci rozpuszczal¬ nika organicznego uzytego do rozpuszczenia kwasu stearynowego, natomiast w drugim etapie wkrapla sie roztwór wodno-organiczny o stezeniu od 2 do 10% wagowych rozpuszczalnika organicznego mieszajacego sie z woda, w ilosci od 2 do 8 razy wiekszej w stosunku do ilosci rozpuszczalnika organicznego uzytego do rozpuszczenia kwasu stearynowego, przy czym wszyst¬ kie etapy procesu prowadzi sie w temperaturze od 40 do 60°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny lym, ze woda uzyta do krystalizacji w pierwszym etapie zawiera od 0,1 do 1% wagowo-objetosciowych oleinianu sorbimakrogolu 300, natomiast roztwór4 128 735 wodno-organiczny uzyty do krystalizacji w drugim etapie zawiera od 0,01 do 0,1% wagowo- objetosciowych oleinianu sorbimakrogolu 300.Pracownia Poligraficzni UP PRL. Naklad 100 egz.Ona 100zl PLThe subject of the invention is a method of producing erythromycin stearate with increased "purity, known and stable erythromycin salt for the preparation of pharmaceutical forms of this antibiotic. The method of producing erythromycin stearate known from the Polish description of Great Britain No. 768 043 consists in the fact that an organic solution containing erythromycin bases is Reaction with stearic acid at a temperature of 35 to 45 ° C. The crystallization of the product is carried out by adding water at a temperature of 45 ° C, in the amount of 1: 1 in relation to the amount of solvent, and then cooling the solution to a temperature of about 5 ° C. There is also a method of producing pure erythromycin salts with higher fatty acids (including pure erythromycin stearate) by reaction of a solution of erythromycin in an organic solvent mixed with water and stearic acid from the patent specification No. 95,708. The reaction product crystallizes in anhydrous conditions by cooling. solution to the temperature temperature - 5 to - 20 ° C. In all the methods used so far to prepare erythromycin stearate, stearic acid is added to a solution of erythromycin base in an organic solvent, so these methods do not allow to obtain high concentrations of erythromycin stearate due to the limited solubility of erythromycin base in solvents organic. Therefore, erythromycin stearate is isolated from the diluted system (concentration of about 20 erythromycin gstearate per 100 g of solvent), during several hours of crystallization. Moreover, crystallization takes place in a temperature gradient by cooling the solution to room temperature or slightly lower. By following the described methods it is impossible to obtain the appropriate quality of erythromycin stearate using purified stearic acid with a content of about 90% (previously about 50% stearic acid was used). When such a pure acid is used, the process of crystallization in a water-organic environment takes place rapidly, even at high temperatures. In an organic environment, on the other hand, crystallization takes place at low temperatures, but also violently, resulting in the formation of very fine crystals. This product, with fine and irregular crystals, contains contaminants co-crystallizing with it, in particular sodium stearate. They cause the inadequate solubility of erythromycin stearate in organic solvents, such as ethanol, methanol and diethyl ether, which disqualifies the product in terms of quality. The erythromycin stearate crystals obtained by the methods known so far have wall dimensions from 0.01 to 0.05 mm and an average surface area of one wall of 5X10-4mm2. The aim of the invention was to develop a method that would allow the preparation of an appropriate quality of erythromycin stearate using purified stearic acid, containing reduced admixtures of other fatty acids. It has surprisingly been found that it is possible to obtain a suitable quality erythromycin stearate even by using 90% stearic acid, and furthermore, by using a higher concentration during crystallization, it is possible to obtain a product quality that is better than before by following the process of the invention. The essence of the invention is that it is a fixed principle. Erythromycin is reacted with the stearic acid solution. The stearic acid solution comprises 0.5 to 2 parts by weight of stearic acid and 1% by weight of a water-miscible organic solvent, preferably acetone. A concentration of 200 to 500 g of erythromycin stearate per 100 g of organic solvent is thus obtained. The role of the solvent in this process, in addition to the organic solvent, is fulfilled by stearic acid, which is melted at the reaction temperature, ie at 40 to 60 ° C. The entire further process of crystallization and isolation is also carried out at a temperature of 40 to 60 ° C. In order to obtain erythromycin stearate crystals of the appropriate size and quality, crystallization is carried out in two stages. In the first step, from 5 to 25% by weight of water, based on the organic solvent used to dissolve the stearic acid, is added to the obtained erythromycin stearate solution. The water temperature is between 40 and 60 ° C and the pH value is between 2.5 and 4.0. This pH value of the added water prevents the formation of sodium stearate. It is preferred for the crystallization process if this water contains 0.1 to 1% w / v of sorbimacrogol oleate 300 under the trade name Tween80. After the addition of water, the seed material (erythromycin stearate crystals) is introduced in an amount of 0.02% by weight with respect to the erythromycin base used. Inoculation is necessary since crystallization cannot occur spontaneously due to the high viscosity of the solution. The first crystallization step is carried out at a pH value of 6.5 to 7.5 for 0.5 to 1 hour. In order to improve the yield of erythromycin stearate and improve its purity, in the second crystallization step, an aqueous solution is slowly dripped into the crystal suspension. organic with a temperature of 40 to 60 ° C. This solution contains the same solvent that was used to dissolve the stearic acid. Its concentration is from 2 to 10% by weight of the organic solvent. The solution is added dropwise 2 to 8 times the amount of the organic solvent used to dissolve the stearic acid. Preferably this solution contains 0.01 to 0.1% Tween 80. The second crystallization step is carried out from 2 to 5 hours, then the product is filtered and washed with water. The product obtained according to the invention has a microbial activity of about 700 meg / mg, which is 97% of the activity based on the theory and meets the quality requirements in terms of solubility. The dimensions of the crystal walls are from 0.05 to 0.5 mm, and the average area of one wall is approximately 25 X 10 "3mm2. The advantage of the method according to the invention is that the reactions are carried out at high concentrations, which reduces the amount of solvent used in the process. and reducing the amount of water added to the crystallization, thus reducing the total volume of the reaction, which is very important in the production process. In addition, the method according to the invention produces a high-purity coarse crystalline precipitate of erythromycin stearate. Increased crystallization and isolation temperature causes contamination, including Sodium stearate, are soluble. So there is no possibility of co-formation of impurities, which allows the pure product to crystallize. Crystallization of erythromycin stearate at such high concentrations and high viscosity of the solution proceeds slowly. Due to the slow growth of crystals on the graft material, a pure product is obtained 3 Method in 128735 The invention is further explained in the following non-limiting examples. Example 1. 100 g of purified stearic acid with a content of about 90% are suspended in 200 cm3 of acetone. The suspension is heated to 35 ° C. 80 g of erythromycin base are added and the suspension is heated to 45 ° C. When this temperature is reached, the added erythromycin should dissolve. Then 120 g of erythromycin base (200 g of erythromycin base in total) are added in two portions, dissolving each portion in turn. At a temperature of 45 ° C, 1 g of active carbon and 3 g of diatomaceous earth are added. The whole thing is heated to a temperature of 50 to 52 ° C and stirred for 20 minutes. The solution is desiccated on carbon, the precipitate is washed with 100 cm3 of acetone at 50 ° C. 60 cm3 of deionized water at 40 to 42 ° C, to which 0.05 cm3 of acetic acid and 0.01 cm3 of Tweenu80 have been added, are added to the filtrate (the combined bulk of the filtrate and the washings). The solution is inoculated with 0.1 g of erythromycin stearate prepared previously according to the described method. This initial crystallization is carried out at 40 ° C for 1/2 hour. After this time, an aqueous solution of racetone obtained by mixing 1600 cm 3 of water and 100 cm 3 of acetone, to which 0.03 cm 3 of Tween80 was added, is slowly added dropwise over 1/2 hour. Crystallization is carried out for 5 hours at a temperature of 40 to 41 ° C. The obtained precipitate is filtered, washed with 600 cm3 of deionized water at 20 ° C, and then dried at 30 to 40 ° C. 280 g of erythromycin stearate is obtained, which is 93% of the yield, with the activity of 690 mcg / mg as anhydrous substance. Example II. 200 g of purified stearic acid are suspended in 200 ml of methanol. The suspension is heated to 40 ° C. 100 g of erythromycin base are added and the suspension is heated to 50 ° C. When this temperature is reached, 300 g of erythromycin base (400 g of erythromycin base in total) are added in three portions, dissolving each portion in turn. At the temperature of 50 ° C, 2 g of activated carbon and 5 g of diatomaceous earth are added. The solution is filtered off the carbon, the precipitate is washed with 100 cm3 of methanol at 50 ° C. 75 cm3 of deionized water at 40 to 42 ° C, to which 0.05 cm3 acetic acid and 0.01 cm3 Tween80 are added, are added to the filtrate (the combined main part of the filtrate and rinsing). previously according to the described method. This initial crystallization is carried out at 40 ° C for 1 hour. Then, over 1 hour, an aqueous methanol solution obtained by mixing 2 liters of water and 100 cm 3 of methanol, to which 0.04 cm 3 of Tween80 has been added, is slowly added dropwise. The crystallization is carried out for 5 hours at a temperature of 40 to 42 ° C. The obtained precipitate is filtered, washed with 600 cm3 of deionized water at 20 ° C, and then dried at 30 to 40 ° C. 580 g of erythromycin stearate is obtained, which is 96% of theoretical yield, with an activity of 685 mcg / mg in terms of anhydrous substance. water at elevated temperature, followed by the crystallization of the product by adding water, characterized in that stearic acid is dissolved in an organic solvent miscible with water in an amount of 0.5 to 2 parts by weight of stearic acid per 1 part of organic solvent, the base of erythromycin in solid form, followed by two-stage crystallization, with the first stage adding water with a pH value of 2.5 to 4.0 in an amount of 5 to 25% by volume in relation to the amount of organic solvent used to dissolve the stearic acid, and in the second step, a water-organic solution with a concentration of 2 to 10% by weight of the water-miscible organic solvent, in an amount from 2 to 8 times greater than the amount of the organic solvent used to dissolve the stearic acid, is carried out, with all process steps being carried out at a temperature of 40 to 60 ° C. 2. The method according to claim The method of claim 1, characterized in that the water used for the crystallization in the first stage contains from 0.1 to 1% by weight / volume of sorbimacrogol oleate 300, while the aqueous-organic solution used for the crystallization in the second stage contains from 0.01 to 0.1 % by weight and volume of sorbimacrogol oleate 300. Pracownia Poligraficzni UP PRL. Mintage 100 copies She 100 PLN PL