JPS6145988B2 - - Google Patents

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JPS6145988B2
JPS6145988B2 JP55151311A JP15131180A JPS6145988B2 JP S6145988 B2 JPS6145988 B2 JP S6145988B2 JP 55151311 A JP55151311 A JP 55151311A JP 15131180 A JP15131180 A JP 15131180A JP S6145988 B2 JPS6145988 B2 JP S6145988B2
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JP
Japan
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aspartic acid
anhydride
thiocarboxylic
phosphorus
acetate
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JP55151311A
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JPS5679682A (en
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Jeemuzu Binitsuku Furedoritsuku
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Pfizer Inc
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Pfizer Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ペプチドの合成のための有用な中間
体であるＬ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボン酸
無水物の製造に関する。特に、Ｌ−アスパラギン
酸Ｎ−チオカルボン酸無水物は、食物および飲物
に使用する有力な甘味料として有用なＬ−アスパ
ルチル−Ｌ−フエニルアラニン低級アルキルエス
テルを形成するための、Ｌ−フエニルアラニン低
級アルキルエステルとの反応に有用である。その
メチルエステルが甘味料として特に好適である。
アミノ酸Ｎ−チオカルボン酸無水物誘導体の製
造は、J.Org.Chem.36、49（1971）に記載されて
いる。重要な一つの方法は、Ｎ−アルコキシ−チ
オカルボニルアミノ酸の、三ハロゲン化リンとの
反応によるものである。食品生成物用のＬ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニン低級アルキルエ
ステルの製造たのめの中間体としてＬ−アスパラ
ギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物を使用するため
には、Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無
水物を収率よくそして高純度で製造できることが
必要である。
本工程に従つて、Ｎ−アルコキシチオカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸の三ハロゲン化リンとの
反応を酢酸低級アルキル溶媒中で行なうことによ
つて、所望のＬ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボ
ン酸無水物は、形成されたとき反応溶液から沈で
んし、そして、それ以上の分離および精製工程を
必要とすることなく、非常に純粋な形で収率よく
容易に回収されることができる。さらに詳しく
は、本発明は、アルキル基中に１ないし４個の炭
素原子を有する酢酸アルキル溶媒中のＮ−アルコ
キシチオカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸（ここ
でアルコキシ基は炭素原子１ないし３個を含む）
の0.75ないし1.25モル溶液を、三臭化リンおよび
三塩化リンから選択される三ハロゲン化リンと、
約−10℃ないし50℃、好適には20ないし40℃で反
応させ、生成される固体のＬ−アスパラギン酸Ｎ
−チオカルボン酸無水物を回収することより成
る、Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水
物を製造する方法を提供する。好適な酢酸低級ア
ルキル溶媒は酢酸エチルおよび酢酸メチルであ
り、最も好適には酢酸エチルである。
Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物
は次の反応機構に従つて、アルコキシ基中に１な
いし３個の炭素原子を有するＮ−アルコキシチオ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸と、三臭化リン
および三塩化リンから選択される三ハロゲン化リ
ンとの反応によつて形成される： Ｎ−アルコキシチオカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸は当分野において公知の方法によつて、例
えばＬ−アスパラギン酸と適当なアルキルキサン
トゲン酸メチルとの反応によつて、容易に製造さ
れる。好適なＮ−アルコキシチオカルボニル−Ｌ
−アスパラギン酸類は、メトキシおよびエトキシ
誘導体類である。
Ｎ−アルコキシチオカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸と三ハロゲン化リンとの反応は、アルキル
基が１ないし４個の炭素原子を有する酢酸アルキ
ル溶媒、好適には酢酸エチルまたは酢酸メチル、
最も好適には酢酸エチル、中で実施される。Ｎ−
アルコキシチオカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
の初期濃度を約0.75モルないし約1.25モル、好適
には約1.0ないし1.25モル、とするために、十分
な酢酸アルキル溶媒が使用される。Ｎ−アルコキ
シチオカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸および三
ハロゲン化リン反応体は酢酸アルキル溶媒に可溶
性であるが、Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボ
ン酸無水物生成物はその溶媒に実質的に不溶性で
あつて、反応中それが形成されるやいなや非常に
純粋な形で溶液から沈でんする。その結果、その
ような酢酸アルキル溶媒を使用すると、Ｌ−アス
パラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物がより大き
な溶解度を有する他の溶媒において必要な、複雑
な回収および精製工程の必要なしに、純粋なＬ−
アスパラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物が高収
率で得られる、改良された、経済的で簡単な方法
が提供される。さらにそうした酢酸アルキル溶媒
は、所望のＬ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボン
酸無水物の大規模な商業的生産に使用するのに適
しており、ジエチルエーテルのようなより揮発性
の反応溶媒の使用に付随する問題を避ける。
三ハロゲン化リンは、三塩化リンおよび三臭化
リンから選択され、好適には三臭化リンである。
Ｎ−アルコキシチオカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸１モルあたり約0.3ないし約0.5モルの三ハロ
ゲン化リンが使用されるが、好適には約0.33ない
し約0.4モルである。この反応は一般に、約−10
℃ないし約50℃、好適には約20℃ないし40℃、の
温度で実施される。反応の完了に必要な時間は、
反応温度によつて変化するであろうが、一般に約
５分ないし約１時間であろう。
Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物
は実質上酢酸アルキル溶媒に不溶性であつて、反
応中に形成されるにつれて溶液から沈でんする。
そのため所望の生成物は、例えば、好適には反応
溶液を約−10℃ないし約５℃に冷却しつつ、ろ過
することによつて、純粋な固体の形で容易に回収
されることができる。
生成されたＬ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボ
ン酸無水物は、さらに精製することなく直接、ペ
プチドの形成、例えば、Ｌ−フエニルアラニン低
級アルキルエステル類との反応による甘味料とし
て有用なＬ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
ン低級アルキルエステル類の製造、に使用される
ことができる。アミノ酸カツプリング反応は一般
に、PH約８ないし10、好適には約９、温度約−10
℃ないし40℃、好適には０℃ないし10℃の範囲
内、で実施される。形成される中間体のＮ−チオ
カルボン酸無水物ジペプチド誘導体は、その後、
反応溶液のPHを約２ないし６、好適には約4.5な
いし5.5、に調整することによつて、所望のＬ−
アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン低級アルキ
ルエステルに変えられる。
本発明は以下の実施例によつて説明される。し
かしながら、本発明はこれらの実施例の特定の細
かい記載に限定されるものでないことは理解され
るであろう。
実施例 １ Ｌ−アスパラギン酸（19.95ｇ、0.150モル）を
０℃で15mlの水に懸濁させ、50％水酸化ナトリウ
ム溶液（24ｇ、0.30モル）を、かくはんしながら
滴加した。それから15mlのメタノール中のエチル
キサントゲン酸メチル（22.44ｇ、0.165モル）を
一度に加えた。混合物を45℃に２時間加熱し、室
温まで冷却し、２部の二塩化エチレンで洗浄し
た。二塩化エチレン洗浄剤を捨て、０℃で水性相
を濃塩酸で酸性化した。この溶液を固体の塩化ナ
トリウムで飽和させ、２部の酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空で蒸発させて、29.4ｇ（89％）の白い
結晶であるＮ−エトキシチオカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸を得た。融点133℃；nmr（DMSO
−d6）δ1.23（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）、2.67（ｄ、
2H、Ｊ＝６Hz）、4.37（ｑ、2H、Ｊ＝７Hz）、
4.93（dt、1H、Ｊ＝６Hz、８Hz）、9.26（ｄ、
1H、Ｊ＝８Hz）。
実施例 ２ Ｌ−アスパラギン酸（571ｇ、4.29モル）をか
くはんしながら徐々に、０℃で350.9ｇ（8.58モ
ル）の50％水酸化ナトリウム溶液に加えた。それ
からメタノール405ml中のメチルキサントゲン酸
メチル（550ｇ、4.51モル）をできるだけ迅速に
加えた。この混合物を45℃で1.5時間加熱し、室
温まで冷却し、２部の塩化メチレンで洗浄した。
塩化メチレン洗浄剤を捨て、水性相を０℃で濃塩
酸で酸性化した。この溶液を３部の酢酸エチルで
抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空で蒸
発させて、黄色油状物を得たが、このものは二塩
化エチレンおよびｎ−ヘキサンを加えることによ
つて結晶化した。ろ過によつてＮ−メトキシチオ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸を集め、新しい
ｎ−ヘキサンで洗浄し乾燥させた（420ｇ、47
％）。融点128−130℃；nmr（DMSO−d6）δ2.73
（ｄ、2H、Ｊ＝６Hz）、3.63（ｓ、3H）、4.43
（dt、1H、Ｊ＝６Hz、８Hz）、6.63（ｄ、1H、Ｊ
＝８Hz）；ir（KBr）1715、1515cm-1。
実施例 ３ Ｎ−メトキシチオカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸（207.0ｇ、1.00モル）を1200mlの酢酸エチ
ル中に０℃で溶解させ、そして三臭化リン（47
ml、0.50モル）を一度に加えた。冷却浴を除い
て、温度を自然に35℃まで上げた。この溶液を10
分間かくはんした後、顆粒状の白色沈でんが形成
された。反応混合物を０−５゜まで冷却し、生成
物をろ過によつて集め、少量のエーテルで洗浄
し、乾燥させた。分析的に純粋なＬ−アスパラギ
ン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物の収量は157.4ｇ
（90％）であつた。融点200−205℃（分解）；
〔α〕２５ Ｄ＝109.5゜（Ｃ＝１、THF）；ir（KBr）
3225、1739、1724、1653、1399cm-1；nmr
（DMSO−d6）δ2.83（ｄ、2H、Ｊ＝５Hz）、4.70
（ｔ、1H、Ｊ＝５Hz）、9.23（bs、2H、ex）；MS
ｍ／e175（M+）、87、60。
実施例 ４ Ｎ−メトキシチオカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸（4.14ｇ、20ミリモル）を25℃で24mlの酢酸
メチルに溶解させ、三臭化リン（0.66ml、７ミリ
モル）を一度に加えた。10分後、生成物を、実施
例３に記載したように単離した。純粋なＬ−アス
パラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物の収量は
2.51ｇ（72％）であつて、実施例３で得られた物
質とすべての物理的性質およびスペクトル特性に
おいて同一であつた。
実施例 ５ Ｎ−メトキシチオカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸（4.14ｇ、20ミリモル）を25℃で24mlの酢酸
ｎ−ブチルに溶解させ、三臭化リン（0.66ml、７
ミリモル）を一度に加えた。10分後、実施例３に
記載したように、生成物を単離した。Ｌ−アスパ
ラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物の収量は3.10
ｇ（89％）であつた。
実施例 ６ 実施例３の工程に従つて、Ｎ−メトキシチオカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸（4.14ｇ、20ミリ
モル）を酢酸イソプロピル24ml中で三臭化リン
（0.66ml、７ミリモル）と反応させた。Ｌ−アス
パラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物の収率は83
％であつた。
実施例 ７ 実施例３の工程に従つて、Ｎ−メトキシチオカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸（4.14ｇ、20ミリ
モル）を、酢酸ｔ−ブチル24ml中で三臭化リンと
反応させた。Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボ
ン酸無水物の収率は86％であつた。
実施例 ８ 実施例４の工程に従つて、Ｎ−エトキシチオカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸（2.21ｇ、10ミリ
モル）を、13.3mlの酢酸エチル中で三臭化リン
（0.33ml、3.5ミリモル）と反応させた。Ｌ−アス
パラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物の収量は
1.61ｇ（92％）であつた。
実施例 ９ 実施例４の工程に従つて、Ｎ−エトキシチオカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸（2.21ｇ、10ミリ
モル）を8.3mlの酢酸エチル中で三臭化リン
（0.33ml、3.5ミリモル）と反応させた。Ｌ−アス
パラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物の収量は
1.66ｇ（95％）であつた。
実施例 10 実施例４の工程に従つて、Ｎ−エトキシチオカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸（2.21ｇ、10ミリ
モル）を8.3mlの酢酸メチル中で三臭化リン
（0.33ml、3.5ミリモル）と反応させた。Ｌ−アス
パラギン酸Ｎ−チカルボン酸無水物の収量は1.62
ｇ（93％）であつた。
実施例 11 実施例４の工程に従つて、Ｎ−エトキシチオカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸（2.21ｇ、10ミリ
モル）を、8.3mlの酢酸ｎ−プロピル中で三臭化
リン（0.33ml、3.5ミリモル）と反応させた。Ｌ
−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物の収
量は1.14ｇ（65％）であつた。
実施例 12 Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩
（108ｇ、0.50モル）を、０−５℃で1000mlの水に
溶解させ、溶液のPHを、50％の水酸化ナトリウム
溶液を用いて9.0に調整した。それから、Ｌ−ア
スパラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物（91.9
ｇ、0.525モル）をはげしくかくはんしながら、
数部に分けて加え、必要に応じて50％の水酸化ナ
トリウム溶液を添加して、PHを8.9−9.1に保つ
た。PHが9.0で安定するまで（約60分）、かくはん
と水酸化物の添加を続けた。その後、12Nの塩酸
を用いてPHを5.0−5.5に調整した。良好なかくは
んを促進するために十分なメタノールを加えた。
沈でんしたＬ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラ
ニンメチルエステルをろ過によつて集め、少量の
氷水で洗浄し、乾燥させた。単離された生成物の
収量は92ｇ（63％）であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ アルキル基中に１ないし４個の炭素原子を有
    する酢酸アルキル溶媒中で、アルコキシ基が１な
    いし３個の炭素原子を有するＮ−アルコキシチオ
    カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の0.75ないし
    1.25モル溶液を、温度約−10℃ないし50℃で、三
    臭化リンおよび三塩化リンから選択される三ハロ
    ゲン化リンと接触させ、そして生成される固体の
    Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水物を
    回収することから成る、Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−
    チオカルボン酸無水物の製造方法。 ２ 上記溶媒が酢酸エチルである、特許請求の範
    囲第１項に記載の方法。 ３ 上記溶媒が酢酸メチルである、特許請求の範
    囲第１項に記載の方法。 ４ 三ハロゲン化リンが三臭化リンである、特許
    請求の範囲第１項に記載の方法。 ５ 温度が約20℃ないし40℃である、特許請求の
    範囲第１項に記載の方法。 ６ 上記Ｎ−アルコキシチオカルボニル−Ｌ−ア
    スパラギン酸が、Ｎ−メトキシチオカルボニル−
    Ｌ−アスパラギン酸およびＮ−エトキシチオカル
    ボニル−Ｌ−アスパラギン酸から選択される、特
    許請求の範囲第４項に記載の方法。 ７ 上記酢酸アルキルが酢酸エチルであり、反応
    温度が約20℃ないし40℃である、特許請求の範囲
    第６項に記載の方法。 ８ Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−チオカルボン酸無水
    物を、−10℃ないし５℃で、ろ過によつて上記溶
    液から回収する、特許請求の範囲第７項に記載の
    方法。
JP15131180A 1979-10-29 1980-10-28 Manufacture of llaspartic acid nnthiocarboxylic acid anhydride Granted JPS5679682A (en)

Applications Claiming Priority (1)

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US06/089,641 US4256897A (en) 1979-10-29 1979-10-29 Process for the preparation of L-aspartic acid N-thiocarboxyanhydride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5679682A JPS5679682A (en) 1981-06-30
JPS6145988B2 true JPS6145988B2 (ja) 1986-10-11

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ID=22218775

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EP (1) EP0029305B1 (ja)
JP (1) JPS5679682A (ja)
AR (1) AR222911A1 (ja)
AT (1) ATE4207T1 (ja)
AU (1) AU517075B2 (ja)
CA (1) CA1142528A (ja)
DE (1) DE3064309D1 (ja)
DK (1) DK147404C (ja)
ES (1) ES496350A0 (ja)
GR (1) GR70310B (ja)
IE (1) IE50363B1 (ja)
IN (1) IN154694B (ja)
PH (1) PH15077A (ja)
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YU (1) YU41008B (ja)
ZA (1) ZA806613B (ja)

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Also Published As

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PH15077A (en) 1982-05-31
YU274880A (en) 1982-10-31
IN154694B (ja) 1984-12-08
IE50363B1 (en) 1986-04-02
EP0029305B1 (en) 1983-07-20
ES8204429A1 (es) 1982-05-01
AU517075B2 (en) 1981-07-09
ATE4207T1 (de) 1983-08-15
AR222911A1 (es) 1981-06-30
DK392080A (da) 1981-04-30
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