JP2550669B2 - イミド、その製法及びそれを用いたジペプチド類の製造法 - Google Patents

イミド、その製法及びそれを用いたジペプチド類の製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式（１）に示すイミド及び式（２）に示す
β−アスパルチルフェニルアラニン誘導体（以下、β−
AP誘導体と略記する。）からの上記イミドの製法並びに
上記β−AP誘導体からのα−アスパルチルフェニルアラ
ニン誘導体（以下、α−AP誘導体と略記する。）の製法
に関する。
（式中R1,R2,R3,R4及びR5は水素あるいは炭素数１から
４までのアルキル基を示す。） 〔従来の技術〕 新甘味料として有用なα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（以下α−APMと略記す
る）の製造法に関して数々の方法が知られている。
この中でほとんどの方法がＬ−アスパラギン酸（Ｌ−
Asp）のアミノ基を、例えば、カルボベンゾキシ基、ホ
ルミル基、ハロゲン化水素など何らかの方法で保護した
後、無水物化しＬ−フェニルアラニンメチルエステルと
縮合させて、Ｎ−保護−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルとし、脱保護し、α−APMを
得る方法である。しかしながら、このような方法による
限り、β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル（以下、β−APMと略記する）の副生は避
けられない。
一方、アスパルチルフェニルアラニン誘導体（式
（２））からα−アスパルチルフェニルアラニン誘導体
（式（３））とα−アスパルチオフェニルアラニン無水
物誘導体（DKP誘導体）に変換する方法（特開昭61−277
696号）が知られている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
しかしα−AP誘導体は容易に高収率で目的とするα−
APMに誘導できるが、DKP誘導体はα−APMへの収率が低
くまた多量の副生物をともなう。さらに精製した副生物
はもはやα−APMに誘導できない物質に変化してしま
う。このように目的とするα−APMを得ようとする場合
はDKP誘導体の生成はない方が好ましい。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者はβ−APMおよびその関連化合物である式
（２）のβ−AP誘導体をα−AP誘導体（式（３））に変
換すべく、鋭意検討を加えた結果、驚くべきことに、水
又は有機溶媒中２段階の反応をとることによって、容易
にα−AP誘導体に変換できることを見い出し、本発明を
完成するにいたった。すなわち、第一段階の反応はβ−
AP誘導体を非アルコール系溶媒中で無触媒又は酸触媒の
存在下に撹拌又は無撹拌で保持し中間誘導体（式（１）
の化合物を云う）に導びき、第二段階の反応は、第一段
階の反応が継続中又は終了した後塩基性触媒を添加し反
応させることでα−AP誘導体に変換する方法である。
本発明の方法によって得たα−AP誘導体は公知の方法
によって容易にα−APMに誘導できる。例えばCHl及びメ
タノールを水溶液中に存在させておけばα−APM塩酸塩
（以下、α−APM・HClと略記する）に誘導されることが
知られている。（特開昭59−129258） 使用される原料は、式（２）に示されるβ−AP誘導体
を用いることが可能であるが、その中で特にβ−アスパ
ルチルフェニルアラニンジメチルエステル（β−アスパ
ルチルフェニルアラニンメチルエステルのアスパラギン
酸残基のα−カルボキシル基がメチルエステル化したも
の。以下β−APM2と略記する）およびβ−アスパルチル
フェニルアラニンα−メチルエステル（β−アスパルチ
ルフェニルアラニンのアスパラギン酸残基のα−カルボ
キシル基がメチルエステル化したもの。以下β−Ａ
（Ｍ）Ｐと略記する）が有利に用いられる。尚、原料中
にα−AP誘導体が含まれていても支障はない。
因みに式（２）に示すβ−AP誘導体は公知の方法で得
ることが出きる。例えば式（２）に示すβ−AP誘導体の
うち、R2が水素の場合は、アスパラギン酸のα−カルボ
キシル基を例えばベンジルエステル化し、Ｎ−末端を通
常用いられる保護基で保護し、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドのような縮合剤の存在下、フェニルアラニンア
ルキルエステルと反応させ、Ｎ−保護−アスパルチルフ
ェニルアラニンアルキルエステルとした後、Ｎ−保護
基、ベンジルエステル基を常法で除去することで得られ
る。またβ−AP誘導体のR3が水素の場合は、アスパラギ
ン酸のα−カルボルキシル基のアルキルエステルを用
い、Ｎ−末端を通常用いられる保護基で保護し、前記方
法と同様に縮合剤を存在させ、α−カルボキシル基をベ
ンジルエステル化したフェニルアラニンと反応させた後
Ｎ−保護基、ベンジルエステル基を常法で除去すること
で得られる。またβ−AP誘導体のR2,R3がともにアルキ
ル基である場合は、Ｎ−保護α−カルボキシル基のアル
キルエステル化されたアスパラギン酸とα−カルボキシ
ル基をアルキルエステル化したフェニルアラニンとを前
記方法に従い縮合させた後、Ｎ−保護基を常法で除去す
ることにより得られる。さらにβ−AP誘導体のR2,R3が
ともに水素の場合は、前記三者のいずれかのアルキルエ
ステルをアルカリケン化することにより得られる。
式（２）に示すβ−AP誘導体はＮ−保護基を除去する
ことなく、Ｎ−保護−β−アスパルチルフェニルアラニ
ンアルキルエステル（またはジアルキルエステル）をそ
のまま反応に用いることができる。
また、式（２）に示すβ−AP誘導体は、塩酸塩、硫酸
塩等の塩、その他の化合物であってもよい。
次に式（２）から式（１）及び式（３）への合成条件
について記す。
溶媒は、式（２）から式（１）への第一段階の反応に
おいてアルコール系溶媒を除く以外、特に限定はなく広
く使用することができる。例えばベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素系、ジクロールエタン等のハロゲン化
炭化水素系、ペンタン、ヘキサン等の炭化水素系、アセ
トン、メチル−エチルケトン、ジエチルケトン等のケト
ン系、酢酸エチル、酢酸ブチル等の脂肪酸エステル系、
酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸系、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系
及び水等が使用できる。もちろん各種混合溶媒でもよ
い。特に前記の第一段階の反応は芳香族炭化水素系、ハ
ロゲン化炭化水素系、ケトン系、及び脂肪酸エステル系
の溶媒が特に好ましく、前記の第二段階の反応は第一段
階で使用する溶媒に加えアルコール系及び水とアルコー
ルの混合溶媒等いずれの溶媒も使用できる。水を添加す
る場合、式（１）の化合物の１〜10倍モルが好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、通常β−AP誘
導体に対して重量比で0.5倍から200倍使用される。
前記の第一段階の反応に用いる触媒は、無くてもよい
が、酸を添加すると中間誘導対の生成速度が増すので好
都合である。添加する酸触媒は特に限定はないが、硫
酸、塩酸、リン酸、硝酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸等の脂肪酸、あるいは塩化アルミニウム等のルイ
ス酸を挙げる事ができる。酸の添加量は、特に限定はな
いが、経済性を考えるとβ−AP誘導体に対し0.001倍か
ら20倍モル使用するのが有利であり、通常0.01倍から２
倍モルが使用される。
前記の第二段階の反応に用いる触媒は、塩基性触媒を
使用する。添加する塩基性触媒は、特に限定はないが水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、
あるいは、トリエチルアミン等の有機塩基類を挙げるこ
とができる。塩基の添加量は、経済性から本反応に使用
したイミド誘導体に対し0.01〜５倍モル使用するのが有
利である。また、亜鉛、銅、ニッケル、マグネシウム、
アルミニウム、鉄、スズ、ケイ素及びチタン等の無機又
は有機化合物（例、Zn（OH）2,ZnCl2,ZnSO4,CuCl2,NiCl
2,Mg（OH）2,MgSO4,Al2O（CH3CO2）4,Al（OH）（CH3C
O2）2,Fe2（SO4）3,SnCl2を式（１）のイミドに対し、
0.1倍モル以上（経済性を考えると0.01〜3.0倍モルが適
当）添加することにより収率が向上する。
第一段階の反応温度は−10から200℃の間で選択され
るが、低温では反応速度が低下し、また極度に高温にす
る必要もなく通常０から150℃以下の範囲で行う。
第二段階の反応温度は−30℃から100℃の間で選択さ
れるがあまり高温にすると重合等の副反応がともなうの
で−20゜〜80℃以下の範囲で行う。
第一段階の反応時間は、使用される触媒の量や反応時
間によって異なるが、10分から30時間の間で選択され
る。第二段階の反応時間は、使用される触媒の量や反応
温度によって異なるが、10時間以内の間で選択される。
本発明の方法によれば、β−AP誘導体からDKP誘導体
の生成はなく又生成したとてもきわめて少くα−AP誘導
体として導びくことができる。また、反応液中の副生物
は主に式（２）に示すβ−AP誘導体であるため本発明の
原料として戻すことも可能である。
α−AP誘導体を含む本発明の反応液からα−APMに転
換し、α−APMとして分離する方法は公知の方法で可能
である。例えば、α−AP誘導体として分離してもよいが
溶媒を留去した後、前述の方法（特開昭59−129258）に
よってα−APM・HClに転換し、ひいてはα−APMとして
取得する方法が有利である。
以下、実施例により、本発明を更に説明するが、本発
明はこれら実施例に限定されるべきものではない。
実施例１ β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチ
ルエステル（β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルのＬ−アスパラギン酸のα−カルボ
キシル基がメチルエステル化したもの。以下β−APM
2（L/L）と略記する）61.6gを含むトルエン溶液1.2に
98wt％硫酸1.2mlを加え、撹拌下に昇温し103℃で11時間
反応させ、その後30℃まで冷却し、トルエンを加え全量
1.5なる反応液を得た。
この反応液1.0mlをサンプリングし、高速液体クロマ
トグラフィー（以下HPLCと略記する）にて中間誘導体、
すなわち、Ｎ（１−カルボメトキシ−２−フェニル−エ
チル）−２−アミノサクシイミド（以下イミドメチルエ
ステルと略記する）を定量した。
その結果、イミドメチルエステルは98.7％生成してお
り、原料のβ−APM2（L/L）は1.0％であった。
生成したイミドメチルエステルの物性値は、 元素分析 C14H16N2O4として 計算値 C,60.86 H,5.84 N,10.14 実測値 C,60.78 H,5.80 N,10.21 であった。またイミドメチルエステルのNMRスペクトル
を第１図に示した。
さらに上記反応液900mlを減圧下でトルエンを留去
し、メタノール600ml加え20℃に冷却した後１モル／
の水酸化カリウムのメタノール溶液120.0ml加え、１時
間反応させた。この反応液の1.0mlをサンプリングしHPL
Cにて、α−アスパルチルフェニルアラニンジメチルエ
ステル（α−アスパルチルフェニルアラニンメチルエス
テルのアスパラギン酸のβ−カルボキシル基がメチルエ
ステル化したもの、以下α−APM2と略記する）を定量し
た。
その結果、α−APM2はイミドメチルエステルに対し、
55.4％生成した。
尚、α−アスパルチルフェニルアラニン無水物のメチ
ルエステルは、検出されず、β−APM2は35.1％検出され
た。
実施例２ 実施例１で得たイミドメチルエステルの反応液（トル
エンを加え全量1.5とした反応液）150mlを減圧下でト
ルエンを留去した。メタノールを100ml加え０℃に冷却
し、水酸化ナトリウムを0.8g加え1.5時間撹拌した。
HPLCにて定量したところイミドメチルエステルに対し
α−APM2が52.8％生成した。
実施例３ 実施例１で得たイミドメチルエステルの反応液（トル
エンを加え全量1.5とした反応液）75mlを減圧下でト
ルエンを留去した。アセトンを100ml加え５℃に冷却し
撹拌下に1M/の水酸化カリウム水溶液15ml加え1.5時間
反応した。
HPLCにて定量したところα−アスパルチル−フェニル
アラニン（以下α−APと略記する）は、イミドエステル
に対し、32.5％生成した。
実施例４ 実施例３の中でトルエンを留去した後アセトンのかわ
りに水を加える以外は、同様な操作で反応させた。
HPLCにてα−APを定量したところイミドエステルに対
し28.8％生成した。
実施例５ 実施例１で得たイミドメチルエステルの反応液（トル
エンを加え全量1.5とした反応液）75mlを40℃に保持
し１モル／の水酸化カリウムのメタノール溶液10.0ml
を加え、30分間攪拌した。
反応後、トルエン及びメタノールを減圧下で留出さ
せ、１モル／の水酸化ナトリウム水溶液を20.0ml加え
40℃で３時間反応させケン化し、HPLCにてα−APを定量
したところ、イミドメチルに対し29.0％生成した。
実施例６ メタノール100mlにβ−Ｌ−アスパルチルフェニルア
ラニン28.0gと98wt％硫酸6.0mlを加え4.5時間加熱還流
した。その後メタノールを減圧下で留去しトルエン200m
l加え、103℃で撹拌下15時間反応させた。
この反応液をHPLCにてイミドメチルエステルを定量し
たところイミドメチルエステルは99.5％生成した。
実施例７ トルエン500mlにβ−Ａ（Ｍ）P28.0gを懸濁し98wt％H
2SO40.6ml加え103℃で20時間撹拌した。20℃に冷却後、
1M/の水酸化ナトリウム溶液を250ml添加し１時間撹拌
した。HPLCにてα−APを定量したところβ−Ａ（Ｍ）Ｐ
に対しα−APは36.5％生成した。
実施例８ β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチ
ルエステル塩酸塩（β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩のＬ−アスパラギン酸
のα−カルボルボキシ基がメチルエステル化したもの）
3.57gをトルエン100mlとトリエチルアミン0.21gに加え1
00℃で30時間反応した。次いで1M/の水酸化カリウム
のメタノール溶液20mlを加え、20℃で30分反応さた。そ
の後、1M/の水酸化カリウムの水溶液を20ml加え３時
間攪拌したのち、HPLCで定量したところα−APが48.3％
生成した。
実施例９ Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル32.2gにメタノール100mlと98wt
％硫酸6.1ml加え、６時間加熱還流した。その後減圧下
でメタノールを留去しトルエン200ml加え103℃で撹拌下
16時間反応させた。この反応液をHPLCにてイミドメチル
エステルを定量したところ90.5％生成した。
又、本実施例においてＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニン30.8gを原料として用い
た場合はイミドメチルエステルは91.3％生成した。
実施例10 β−APM230.8gを含むトルエン溶液0.8に98wt％硫酸
0.55ml加え、撹拌下に昇温し、100℃で６時間反応させ
た。イミドメチルエステルは98.0％生成した。その後減
圧下でトルエンを留去し、メタノール0.4加えた後５
等分した。各分割した液に下記の添加物を加えた後20℃
にして撹拌下に２モル／の水酸カリウムのメタノール
溶液21mlを加えた。10分後にHPLCにてα−APM2を定量し
た。各々の添加物に対する結果を下表に示した。
参考例 実施例１で水酸化カリウムで処理した反応液の全量
（サンプリングした1.0mlを除く）に35wt％塩酸水溶液5
0mlと水50mlを加え、減圧下で液量が約100mlになるまで
濃縮した。その濃縮液にメタノールを6.0ml加え撹拌下2
0℃で７日間保持し、その後、５℃で２日間保持した。
析出したAPM・HCl塩結晶を取し、水を300ml加えその
後10％Na2CO3水溶液で中和し、pH4.5とした。60℃まで
加熱し溶解し５℃で24時間放置した。析出した結晶を、
取し、減圧下で加熱乾燥したところ、12.1gのα−APM
結晶（対β−APM234.3％）が得られた。
【図面の簡単な説明】
第１図はイミドメチルエステルのNMRスペクトル（60MH
z）である。測定はイミドメチルエステルを重メタノー
ルに溶解し、微量のトリクロロ酢酸を添加した試料液で
行なった。

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（１）に示すイミド。 （式中R1は水素あるいは炭素数１〜４までのアルキル基
    を示す。）
  2. 【請求項２】式中R1が水素又はメチル基である特許請求
    の範囲第１項記載のイミド。
  3. 【請求項３】非アルコール系溶媒中、式（２）に示すβ
    −アスパルチルフェニルアラニン誘導体を酸の存在下又
    は酸を含まない状態下で式（１）に示すイミドに変換せ
    しめることを特徴とする式（１）に示すイミドの製造
    法。 （式中R1,R2及びR3は水素あるいは炭素数１〜４までの
    アルキル基を示す。）
  4. 【請求項４】式中R1,R2及びR3が水素又はメチル基であ
    る特許請求の範囲第３項記載の製造法。
  5. 【請求項５】反応に用いる溶媒は、水又は有機溶媒であ
    る特許請求の範囲第３項記載の製造法。
  6. 【請求項６】式（２）に示すβ−アスパルチルフェニル
    アラニン誘導体を懸濁あるいは溶液状態において撹拌あ
    るいは無撹拌下に反応させることを特徴とする特許請求
    の範囲第３項記載の製造法。
  7. 【請求項７】非アルコール系溶媒中、式（２）に示すβ
    −アスパルチルフェニルアラニン誘導体を酸の存在下又
    は酸を含まない状態下で反応させ、中間誘導体である式
    （１）のイミドに導びき、次いで、塩基の存在下で式
    （３）に示すα−アスパルチルフェニルアラニン誘導体
    へ変換させることを特徴とするα−アスパルチルフェニ
    ルアラニン誘導体の製造法。 （式中R1,R2,R3,R4及びR5は水素あるいは炭素数１〜４
    までのアルキル基を示す。）
  8. 【請求項８】式中R1,R2,R3,R4及びR5は水素あるいはメ
    チル基である特許請求の範囲第７項記載の製造法。
  9. 【請求項９】反応に用いる溶媒は、水又は有機溶媒であ
    る特許請求の範囲第７項記載の製造法。
  10. 【請求項１０】式（２）に示す誘導体及び／又は式
    （１）に示すイミドを懸濁あるいは溶液状態において撹
    拌あるいは無撹拌下に反応させることを特徴とする特許
    請求の範囲第７項記載の製造法。
  11. 【請求項１１】溶媒中、式（１）に示すイミドを塩基の
    存在下で式（３）に示すα−アスパルチルフェニルアラ
    ニン誘導体に変換せしめることを特徴とするα−アスパ
    ルチルフェニルアラニン誘導体の製造法。 （式中R1,R4及びR5は水素あるいは炭素数１〜４までの
    アルキル基を示す。）
  12. 【請求項１２】式中R1,R4及びR5が水素又はメチル基で
    ある特許請求の範囲第11項記載の製造法。
  13. 【請求項１３】反応に用いる溶媒は、水又は有機溶媒で
    ある特許請求の範囲第11項記載の製造法。
  14. 【請求項１４】式（１）に示すイミドを懸濁あるいは溶
    液状態において撹拌あるいは無撹拌下に反応させること
    を特徴とする特許請求の範囲第11項記載の製造法。
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