JPH0570479A - Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 工業的に効率良くアスパルテームを製造する
方法を提供する。 【構成】 有機溶媒中で、Ｌ−ＰＭ（Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル）とＺ−Ａｓｐ無水物（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物）とを
反応させＺ−α−ＡＰＭ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル）を製造する方法において、反応液中のＬ−
ＰＭ濃度が１％以下になるような条件下で、反応系内の
Ｚ−Ａｓｐ無水物がＬ−ＰＭに対して過剰になるよう
に、添加速度をコントロールしながら少量ずつ添加し、
反応させることによりＺ−α−ＡＰＭを高収率で製造す
る。 【効果】 通常の一括挿入法に比べ、α選択率で、Ｚ−
α−ＡＰＭを製造することができ、以後のα−ＡＰＭ単
離工程の大きな収率改善ができる点で工業的にきわめて
有利なものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物から高選択率でＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−Ｌアスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造法に関する。

【０００２】α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル（以下、α−ＡＰＭと略記する。）
は、ジペプチド系甘味料として広く知られ良質な甘味特
性ならびに蔗糖の２００倍近い高甘味度を有し、ダイエ
ット甘味剤としてその需要が大きく伸長しているもので
ある。

【０００３】

【従来の技術】α−ＡＰＭは、Ｎ−保護−Ｌ−アスパギ
ン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステル（以
下、Ｌ−ＰＭと略記する。）とを有機溶媒中で縮合反応
させ、Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル（以下、Ｎ−保護−α−ＡＰＭ
と略記する。）とし、ついで、この反応生成物からＮ−
保護基を脱離して目的のα−ＡＰＭを得る方法が最も一
般的である（ＵＳＰ−３，７８６，０３９）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従来知られている製造
例においては、目的とするＮ−保護−α−ＡＰＭ以外
に、その異性体であるＮ−保護−β−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下、Ｎ−保
護−β−ＡＰＭと略記する。）の副生は避けられない。

【０００５】Ｎ−保護−β−ＡＰＭから得られるβ−Ａ
ＰＭは甘味を持たないためにＺ−β−ＡＰＭの副生は、
最終目的物であるα−ＡＰＭの収率を低下させる。

【０００６】さらに、目的のα−ＡＰＭと副生したβ−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（以下、β−ＡＰＭと略記する。）の混合物からα−
ＡＰＭを分離する方法としては、α−ＡＰＭとβ−ＡＰ
Ｍを水性媒体中、β−レゾルシル酸と接触させ、α−Ａ
ＰＭを難溶性の付加物として、不純物のβ−ＡＰＭと分
離する方法が知られている（特開昭４９−６３０５）。

【０００７】また、α−ＡＰＭを水性媒体中でハロゲン
化水素酸と接触させることによって、難溶性のα−ＡＰ
Ｍのハロゲン化水素酸塩を生成させ、不純物として共存
するβ−ＡＰＭを分離する方法も知られている（特開昭
４９−４１４２５）。

【０００８】このように酸の付加物として一旦単離した
α−ＡＰＭの塩からα−ＡＰＭを得るために中和工程が
必要である。通常、中和操作はα−ＡＰＭの塩を水に溶
解して、これに塩基を加えて中和することにより、結晶
として生成したα−ＡＰＭを分離する方法がとられる。

【０００９】しかし、これらの方法では、水溶液中にか
なりの量のα−ＡＰＭを失うために、収率が低くなる。
また、この方法で単離したα−ＡＰＭは、塩類を多く含
んでおり、最終製品にするために、再結晶や脱塩等の操
作が必要であり、さらに収率が低下する。

【００１０】我々は、先に、３０重量％以下のベンジル
オキシカルボニル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルを含むベンジルオキシカルボ
ニル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの水懸濁液を白金族触媒の存在下水素でか
んげんした後、生成したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを完全に溶解する温度で
触媒を分離し、その瀘洗液をβ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルが析出しない温度ま
で冷却し、析出したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルを分離して、続いて水溶媒で
再結晶精製を行うとともに、この再結晶瀘洗液を上記懸
濁液に循環使用するα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの製造方法を見出し出願し
た。

【００１１】しかしこの方法においても、水からα−Ａ
ＰＭを分離する工程でβ−ＡＰＭと同量のα−ＡＰＭを
ロスする欠点が有り、縮合工程におけるβ体の生成を減
らすことは、α体の生成率の増加に加えて、精製ロスの
低下をもたらすため二重の効果が期待できる。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる欠
点を克服すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、有
機溶媒中で、Ｌ−ＰＭとＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸無水物（以下、Ｚ−Ａｓｐ無水物
と略記する。）とを反応させＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−α−Ｌアスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル（以下、Ｚ−α−ＡＰＭ略記する。）を製造
する方法において、反応液中のＬ−ＰＭ濃度が１％以下
になるような条件下で反応させ、系内のＺ−Ａｓｐ無水
物がＬ−ＰＭに対して過剰になるように添加速度をコン
トロールしながら少量ずつ添加し、反応させることによ
り、目的とするα選択率が飛躍的に向上することを見出
し、本発明を完成するに至った。

【００１３】本発明の方法において用いられるＬ−ＰＭ
はＬ−フェニルアラニンを酸触媒の存在下にメチルエス
テル化することにより得られるので、通常、酸との付加
塩の形で得られ、酸を中和した後、下記有機溶媒で抽出
すれば、それを直接反応に供することができる。Ｌ−Ｐ
Ｍの濃度としては特に制限はない。

【００１４】本発明の方法において用いられるＺ−Ａｓ
ｐ無水物は、例えば、Ｎ−ベンジルオキシカボニル−Ｌ
−アスパラギン酸を、有機溶媒に溶解、もしくは懸濁
し、脱水剤を作用せしめることにより得られることは公
知である。

【００１５】本発明の方法において用いられる反応溶媒
としては、反応物及び生成物に特に活性なものでなけれ
ば、いかなる溶媒も用いることができる。ベンゼン・ト
ルエン・キシレン等の芳香族炭化水素類，ジクロルメタ
ン・１．２−ジクロルエタンクロロホルム・四塩化炭素
等の塩素化炭化水素類，テトラヒドロフラン・ジオキサ
ン等のエーテル類，アセトニトリル・プロピオニトリル
等のニトリル類，酢酸エチル・酢酸ｎ−ブチル・プロピ
オン酸メチル等のエステル類，アセトン・メチルエチル
ケトン等のケトン類などが代表的なものであり、これら
のうちの任意の２種類以上からなる混合溶媒を使用する
こともできる。特にトルエン等の芳香族炭化水素類，酢
酸ｎブチル等のエステル類が好ましい。また、溶媒は、
Ｚ−ＡＰＭを含んでいても良い。

【００１６】反応形式は、バッチ法でも良いし、連続法
でもかまわない。バッチ法の場合、Ｚ−Ａｓｐ無水物を
含んだ溶液にＬ−ＰＭを滴下しても良いし、両者を同時
に滴下する方法でも良いが、後の方法が好ましい。Ｌ−
ＰＭの添加速度は、縮合反応の速度を考慮してコントロ
ールする必要があり、系内のＬ−ＰＭ濃度が１％以下と
なるような速度にしなければならない。溶液中のＬ−Ｐ
Ｍ濃度は、反応液をＨＬＣ等の分析装置で分析しても良
い。また、市販のガラス複合電極を備えたｐＨメーター
により、その指示値を指標として、添加速度をコントロ
ールすることもできる。ｐＨメーターの指示値が３．０
以下であるようにＬ−ＰＭ溶液を添加することが好まし
い。

【００１７】添加時間は、系内のＬ−ＰＭ消費速度に合
わせて調整するが、通常、１〜３時間で行う。３０分以
下で添加を行うと反応液中の未反応Ｌ−ＰＭが増加し、
α選択率の低下きたし好ましくない。

【００１８】添加温度および反応温度は、生成物のラセ
ミ化を極力抑制する観点より１００℃以下、好ましくは
８０℃以下であり、温度は低いほどα選択率が高くな
る。

【００１９】Ｚ−Ａｓｐ無水物とＬ−ＰＭの添加が終了
した後の反応時間には特に制限はないが、反応を完結さ
せるために、数時間保持するのが普通である。反応温度
にもよるが通常は６時間以内で充分である。

【００２０】Ｚ−Ａｓｐ無水物とＬ−ＰＭのモル比は、
０．８〜１．２の範囲が好ましい。反応は、ほぼ定量的
に進行し、一方を過剰に用いた場合は、その分が無駄に
なり経済的ではない。

【００２１】

【実施例】以下、実施例により本発明の方法を詳しく説
明する。

【００２２】実施例１ １０００ｍｌの攪拌装置付の反応容器にＮ−ベンジルカ
ルボキシ−Ｌ−アスパラギン酸１３３．６１ｇ（０．５
０モル），無水酢酸５６．１５ｇ（０．５５モル）及び
トルエン４００ｇを混合し、攪拌下に５５℃で３時間反
応させた。得られた反応液を３０℃まで冷却した後、濾
過し、トルエン洗浄後、乾燥し、Ｚ−Ａｓｐ無水物の結
晶１０９．７ｇ（０．４４モル）を得た。

【００２３】３００ｍｌの攪拌装置付の反応容器に酢酸
ｎ−ブチル３８．３ｇを入れ３℃に冷却した後に、Ｚ−
Ａｓｐ無水物の結晶１２．８４ｇ（０．０５１５モル）
を６５ｇの酢酸ｎ−ブチルに加えて溶解させた溶液の滴
下を先行させながら、並行してＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル８．９６ｇ（０．０５モル）含む酢酸ｎ−
ブチル６６．０ｇとを同時に滴下し、経時的にサンプリ
ングしてＬ−ＰＭの濃度が１％以下であることを確認
し、さらに、池田製作所製のガラス電極ｐＨメ−タ（型
式ＰＴ−３Ｓ）の指示値を３．０以下にコントロールし
ながら２時間で滴下を終了後、同温度にて２時間反応さ
せた。この反応液中のＺ−α−ＡＰＭとＺ−β−ＡＰＭ
を定量し、Ｚ−α−ＡＰＭの収率を求めたところ、８
８．０％であった。

【００２４】さらに、この縮合液の酢酸ｎ−ブチルを減
圧下に留去し、水３１０ｇを加えて懸濁状態とし６０℃
に加温後、５％パラジウム−炭素０．５ｇを加えて、常
圧で３時間接触還元を行った後、同温度で触媒を濾別
し、トルエン層を分液して水層を冷却して５℃で１時間
攪拌後、同温度にて析出している結晶を濾過して５℃の
冷水３０ｍｌで洗浄後、乾燥してα−ＡＰＭ１０．３６
ｇ（０．０３５２モル）得られた。（収率７０．４％）

【００２５】比較例１ ３００ｍｌの攪拌装置付の反応容器にＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステル８．９６ｇ（０．０５モル）含む酢
酸ｎ−ブチル１０４．３ｇを入れ３℃に冷却した後に、
実施例１で得られたＺ−Ａｓｐ無水物の結晶１２．８４
ｇ（０．０５１５モル）を６５ｇの酢酸ｎ−ブチルに加
えて溶解させた溶液を滴下を２時間で行い同温度にて２
時間反応させた。その時のｐＨメーターの指示値は５．
０以上であり、経時的にサンプリングしてＬ−ＰＭの濃
度を分析した結果１％以上であった。この反応液中のＺ
−α−ＡＰＭとＺ−β−ＡＰＭを定量し、そのＺ−α−
ＡＰＭの収率を求めたところ、７５．５％であった。

【００２６】実施例２ 滴下および反応温度が４０℃であること以外は実施例１
の方法に従って反応を行った。この反応液中のＺ−α−
ＡＰＭとＺ−β−ＡＰＭを定量し、そのＺ−α−ＡＰＭ
の収率を求めたところ、８０．８％であった。

【００２７】実施例３ 滴下および反応温度が−２０℃であること以外は実施例
１の方法に従って反応を行った。この反応液中のＺ−α
−ＡＰＭとＺ−β−ＡＰＭを定量し、そのＺ−α−ＡＰ
Ｍの収率を求めたところ、８７．０％であった。

【００２８】実施例４ ３００ｍｌの攪拌装置付の反応容器に１．４−ジオキサ
ン３８．３ｇを入れ３℃に冷却した後に、実施例１で得
られたＺ−Ａｓｐ無水物の結晶１２．８４ｇ（０．０５
１５モル）を６５ｇの１．４−ジオキサンに加えて溶解
させた溶液の滴下を先行させながら、Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル８．９６ｇ（０．０５モル）含む
１．４−ジオキサン６６．０ｇとを同時に滴下し、経時
的にサンプリングしてＬ−ＰＭの濃度が１％以下である
ことを確認し、さらに、ｐＨメ−タ−の指示値を３．０
以下にコントロールしながら２時間で滴下を終了後、同
温度にて２時間反応させた。この反応液中のＺ−α−Ａ
ＰＭとＺ−β−ＡＰＭを定量し、Ｚ−α−ＡＰＭの収率
を求めたところ、８４．０％であった。

【００２９】実施例５〜９ 実施例１において溶媒の種類をかえて行った結果を表−
１に示す。溶媒の種類をかえたこと以外は実施例１の方
法に従って反応を行った。 実施例１０ １０００ｍｌの攪拌装置付の反応容器に実施例１で得ら
れたＺ−Ａｓｐ無水物の結晶１２．８４ｇ（０．０５１
５モル）に３００ｇのトルエンに加え懸濁させた溶液を
３℃まで冷却した後に、フェニルアラニンメチルエステ
ル８．９６ｇ（０．０５モル）含むトルエン溶液９０．
０ｇを２時間で滴下を行いｐＨメーターの指示値を３．
０以下にコントロールし、同温度にて２時間反応させ
た。この反応液中のＺ−α−ＡＰＭとＺ−β−ＡＰＭを
定量し、そのＺ−α−ＡＰＭの収率を求めたところ、８
６．５％であった。

【００３０】

【発明の効果】通常の一括挿入法に比べ、特にエステル
系溶媒において、これまで知られている報告に記載され
た値のいずれより高いα選択率で、Ｚ−α−ＡＰＭを製
造することができ、以後のα−ＡＰＭ単離工程の大きな
収率改善ができる点で、工業的にきわめて有利なもので
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 味岡 正伸 神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地 三井 東圧化学株式会社内 (72)発明者 山口 彰宏 神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地 三井 東圧化学株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有機溶媒中で、Ｌ−フェニルアラニンメ
   チルエステルとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
   スパラギン酸無水物とを反応させＮ−ベンジルオキシカ
   ルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
   ンメチルエステルを製造する方法において、反応液中の
   Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの濃度が１％以下
   になるような条件下で反応させることを特徴とするＮ−
   ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
   −フェニルアラニンメチルエステルの製造法。
2. 【請求項２】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
   スパラギン酸無水物を先行させながら、Ｌ−フェニルア
   ラニンメチルエステルと並行して同時に添加する請求項
   １記載の方法。