JPH0564159B2 - - Google Patents
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- JPH0564159B2 JPH0564159B2 JP59030987A JP3098784A JPH0564159B2 JP H0564159 B2 JPH0564159 B2 JP H0564159B2 JP 59030987 A JP59030987 A JP 59030987A JP 3098784 A JP3098784 A JP 3098784A JP H0564159 B2 JPH0564159 B2 JP H0564159B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
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- C07K5/0613—Aspartame
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はα−L−アスパルチル−L−フエニル
アラニンメチルエステルの製造方法に関するもの
である。
アラニンメチルエステルの製造方法に関するもの
である。
α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン
メチルエステル(以下、α−APMと略記する)
は、その良質な呈甘味性から低カロリーの新甘味
剤として注目されている有用な物質である。
メチルエステル(以下、α−APMと略記する)
は、その良質な呈甘味性から低カロリーの新甘味
剤として注目されている有用な物質である。
この物質の有利な合成法として、例えば、N−
保護−L−アスパラギン酸無水物とL−フエニル
アラニンメチルエステルを有機溶媒中で結合させ
てから常法により置換基を脱離させる方法
(USPat.3786039)、L−アスパラギン酸無水物の
強酸付加塩とL−フエニルアラニンメチルエステ
ルを接結合する方法(特公昭49−14217)、N−保
護−L−アスパラギン酸とL−フエニルアラニン
メチルエステルを酵素の存在下に縮合させ、次い
で置換基を脱離する方法(特公昭55−135595)な
ど知られている。
保護−L−アスパラギン酸無水物とL−フエニル
アラニンメチルエステルを有機溶媒中で結合させ
てから常法により置換基を脱離させる方法
(USPat.3786039)、L−アスパラギン酸無水物の
強酸付加塩とL−フエニルアラニンメチルエステ
ルを接結合する方法(特公昭49−14217)、N−保
護−L−アスパラギン酸とL−フエニルアラニン
メチルエステルを酵素の存在下に縮合させ、次い
で置換基を脱離する方法(特公昭55−135595)な
ど知られている。
しかし、α−APMはα−結合したジペプチド
エステルであることから、3−ベンジル−6−カ
ルボキシメチル−2,5−ジケトピペラジン、す
なわち、α−L−アスパルチル−L−フエニルア
ラニンジケトピペラジン(以下、α−AP・DKP
と略記する)に変化し易く、α−APMの工業的
製造においては、製造工程内で多量のα−AP・
DKPが副正する。
エステルであることから、3−ベンジル−6−カ
ルボキシメチル−2,5−ジケトピペラジン、す
なわち、α−L−アスパルチル−L−フエニルア
ラニンジケトピペラジン(以下、α−AP・DKP
と略記する)に変化し易く、α−APMの工業的
製造においては、製造工程内で多量のα−AP・
DKPが副正する。
現在副生したα−AP・DKPはβ−L−アスパ
ルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル
(β−APM)、α−又はβ−L−アスパルチル−
L−フエニルアラニン(α−又はβ−AP)等の
他の副生物と共に完全加水分解により、L−アス
パラギン酸およびL−フエニルアラニンとして回
収し、再びα−APMの合成原料として用いられ
ている。しかし、α−APMの工業的生産を想定
した場合、この方法によると回収工程が大きくふ
くらみ、さらに副原料費及びユーテイリテイー消
費の面からも非常に不利である。
ルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル
(β−APM)、α−又はβ−L−アスパルチル−
L−フエニルアラニン(α−又はβ−AP)等の
他の副生物と共に完全加水分解により、L−アス
パラギン酸およびL−フエニルアラニンとして回
収し、再びα−APMの合成原料として用いられ
ている。しかし、α−APMの工業的生産を想定
した場合、この方法によると回収工程が大きくふ
くらみ、さらに副原料費及びユーテイリテイー消
費の面からも非常に不利である。
本発明者等は、上述の諸問題を改善すべく鋭意
検討した結果、α−AP・DKPをメタノールと水
とからなる混合溶媒中にて強酸と接触せしめると
直接α−APMを生成することを見出し、本発明
を完成するに至つた。
検討した結果、α−AP・DKPをメタノールと水
とからなる混合溶媒中にて強酸と接触せしめると
直接α−APMを生成することを見出し、本発明
を完成するに至つた。
本発明は、効率のよいα−APMの製造法を提
供するものである。
供するものである。
以下、本発明を更に詳しく説明する。
α−AP・DKPと強酸との接触は、通常、α−
AP・DKPを強酸を含むメタノールと水とからな
る混合溶媒に懸濁し、攪拌または放置することに
より行う。この操作で部分加水分解(ここに部分
加水分解とは、α−AP・DKPの2つのペプチド
結合の一方の開裂を言う)が生ずるに必要な時間
攪拌を続けることにより又は放置することにより
α−AP・DKPから直接α−APMが生成する。
AP・DKPを強酸を含むメタノールと水とからな
る混合溶媒に懸濁し、攪拌または放置することに
より行う。この操作で部分加水分解(ここに部分
加水分解とは、α−AP・DKPの2つのペプチド
結合の一方の開裂を言う)が生ずるに必要な時間
攪拌を続けることにより又は放置することにより
α−AP・DKPから直接α−APMが生成する。
接触温度は−10℃〜150℃と広範囲であるが、
反応時間及び操作の容易さ等を考慮すると20℃〜
80℃であることが好ましい。
反応時間及び操作の容易さ等を考慮すると20℃〜
80℃であることが好ましい。
当然の事ながら、所要接触時間は、温度並びに
強酸濃度によつて異なることは言うまでもない。
α−APMの生成量、未反応のα−AP・DKPの、
生成α−APMから分離を考えると、α−AP・
DKPの部分加水分解が実質的に終了するに必要
な時間が好ましい。必要以上の接触は、完全加水
分解によるL−アスパラギン酸及びL−フエニル
アラニンの生成を促進するので好ましくない。各
濃度並びに強酸濃度での所要接触時間は、例え
ば、時間の経過に対するα−APMの生成量の変
化をアミノ酸自動分析装置によつて測定すること
により実験的に決定すればよい。
強酸濃度によつて異なることは言うまでもない。
α−APMの生成量、未反応のα−AP・DKPの、
生成α−APMから分離を考えると、α−AP・
DKPの部分加水分解が実質的に終了するに必要
な時間が好ましい。必要以上の接触は、完全加水
分解によるL−アスパラギン酸及びL−フエニル
アラニンの生成を促進するので好ましくない。各
濃度並びに強酸濃度での所要接触時間は、例え
ば、時間の経過に対するα−APMの生成量の変
化をアミノ酸自動分析装置によつて測定すること
により実験的に決定すればよい。
本発明に使用される水−メタノール混合溶媒
は、メタノールと水のモル比が0.01ないし1.0の
ものが用いられる。メタノールと水のモル比が
0.01より低い場合にはα−L−アスパルチル−L
−フエニルアラニンが、1.0より高い場合にはα
−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンジメ
チルエステルが多量に生成するので好ましくな
い。
は、メタノールと水のモル比が0.01ないし1.0の
ものが用いられる。メタノールと水のモル比が
0.01より低い場合にはα−L−アスパルチル−L
−フエニルアラニンが、1.0より高い場合にはα
−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンジメ
チルエステルが多量に生成するので好ましくな
い。
使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫
酸などの強酸が用いられ、好ましくは塩酸、臭化
水素酸などのハロゲン化水素酸が用いられる。ハ
ロゲン化水素酸を用いた場合、この濃度及び温度
を適当に選べば、反応溶液中で生成したα−
APMは直接α−APMのハロゲン化水素酸塩結晶
として沈でんするので、分取することが容易にな
る(USPat.3798207)。又、ハロゲン化水素酸を
用いる場合は、このように生成したα−APMの
ハロゲン化水素酸塩が他の副生物を伴わずに高純
度結晶として反応系外に出るので、収率が向上す
る。又、α−AP・DKPを完全に溶解するに足ら
ざる量の反応溶媒を使用し、懸濁状態で接触させ
ても時間の経過につれてα−AP・DKPが分解
し、α−APMハロゲン化水素酸塩となるので、
反応槽をコンパクトにすることもできる。使用す
る酸の濃度はα−AP・DKPの初期濃度により異
なるが、大過剰に用いると生成したα−APMの
完全加水分解を促進する場合もあるので、10M/
以下にすることが望ましい。
酸などの強酸が用いられ、好ましくは塩酸、臭化
水素酸などのハロゲン化水素酸が用いられる。ハ
ロゲン化水素酸を用いた場合、この濃度及び温度
を適当に選べば、反応溶液中で生成したα−
APMは直接α−APMのハロゲン化水素酸塩結晶
として沈でんするので、分取することが容易にな
る(USPat.3798207)。又、ハロゲン化水素酸を
用いる場合は、このように生成したα−APMの
ハロゲン化水素酸塩が他の副生物を伴わずに高純
度結晶として反応系外に出るので、収率が向上す
る。又、α−AP・DKPを完全に溶解するに足ら
ざる量の反応溶媒を使用し、懸濁状態で接触させ
ても時間の経過につれてα−AP・DKPが分解
し、α−APMハロゲン化水素酸塩となるので、
反応槽をコンパクトにすることもできる。使用す
る酸の濃度はα−AP・DKPの初期濃度により異
なるが、大過剰に用いると生成したα−APMの
完全加水分解を促進する場合もあるので、10M/
以下にすることが望ましい。
生成したα−APM又はそのハロゲン化水素酸
塩は、必要により、反応液から従来公知の方法で
適宜分離するとよく、又ハロゲン化水素酸塩はこ
れもまた必要に応じ公知の方法で遊離のα−
APMとすることができる。
塩は、必要により、反応液から従来公知の方法で
適宜分離するとよく、又ハロゲン化水素酸塩はこ
れもまた必要に応じ公知の方法で遊離のα−
APMとすることができる。
以上の説明から明らかな様に、本発明によれば
簡単な操作で容易にα−AP・DKPから直接α−
APMを生成することができる。よつて本発明は、
α−APM製造工業に貢献するところが大きい。
簡単な操作で容易にα−AP・DKPから直接α−
APMを生成することができる。よつて本発明は、
α−APM製造工業に貢献するところが大きい。
以下、実施例により本発明を更に説明する。
なお、実施例においてα−APMの分析はアミ
ノ酸自動分析装置により行なつた。
ノ酸自動分析装置により行なつた。
実施例 1
塩酸濃度5.5M/、メタノールと水のモル比
0.25の混合溶媒(塩酸を濃度5.5M/で含有す
るメタノール水混合溶媒(両者のモル比0.25))
200gにα−AP・DKP52.5gを懸濁し、80℃で
約45分間攪拌したところ、α−AP・DKPの結晶
は完全に溶解した。
0.25の混合溶媒(塩酸を濃度5.5M/で含有す
るメタノール水混合溶媒(両者のモル比0.25))
200gにα−AP・DKP52.5gを懸濁し、80℃で
約45分間攪拌したところ、α−AP・DKPの結晶
は完全に溶解した。
この溶解液を直ちに分析した結果、12.3gのα
−APMが生成されていることが確認された。生
成率20.9%。
−APMが生成されていることが確認された。生
成率20.9%。
実施例 2
塩酸濃度7.5M/、メタノールと水のモル比
0.1の混合溶媒200gにα−AP・DKP52.5gを懸
濁し、80℃で約1時間攪拌したところ、α−
AP・DKPの結晶は完全に溶解した。
0.1の混合溶媒200gにα−AP・DKP52.5gを懸
濁し、80℃で約1時間攪拌したところ、α−
AP・DKPの結晶は完全に溶解した。
この溶解液を分析した結果、11.3gのα−
APMが生成されていることが確認された。生成
率19.2%。
APMが生成されていることが確認された。生成
率19.2%。
実施例 3
塩酸濃度5.5M/、メタノールと水のモル比
0.1の混合溶媒200gにα−AP・DKP52.5gを懸
濁し、80℃で約1.5時間攪拌したところα−AP・
DKPの結晶は完全に溶解した。
0.1の混合溶媒200gにα−AP・DKP52.5gを懸
濁し、80℃で約1.5時間攪拌したところα−AP・
DKPの結晶は完全に溶解した。
この溶解液の一部を分析した結果、α−APM
が生成されていることが確認された。
が生成されていることが確認された。
α−AP・DKPの完全加水分解を防止しかつα
−APM・HC塩の析出を促進するために、直
ちにこの溶解液を冷却し、冷蔵庫内で2昼夜保存
した後、析出した結晶をろ取した。
−APM・HC塩の析出を促進するために、直
ちにこの溶解液を冷却し、冷蔵庫内で2昼夜保存
した後、析出した結晶をろ取した。
本結晶の赤外吸収スペクトルはα−APM塩酸
塩の標品のそれと一致することから、この結晶は
α−APM塩酸塩結晶であることが確認された。
さらに、この結晶の分析結果より、結晶中のα−
APM含量は23.5gであつた。単離収率39.9%。
塩の標品のそれと一致することから、この結晶は
α−APM塩酸塩結晶であることが確認された。
さらに、この結晶の分析結果より、結晶中のα−
APM含量は23.5gであつた。単離収率39.9%。
実施例 4
攪拌を80℃で約1.5時間行なう代りに40℃で約
4日間攪拌した以外は実施例3と全く同様にし
て、α−AP・DKP結晶の完全溶解液を得た。
4日間攪拌した以外は実施例3と全く同様にし
て、α−AP・DKP結晶の完全溶解液を得た。
この溶解液を実施例3と全く同様に処理したと
ころ、α−APM塩酸塩結晶を得た。
ころ、α−APM塩酸塩結晶を得た。
この結晶中のα−APM含量は25.7gであつた。
単離収率43.7%。
単離収率43.7%。
実施例 5
硫酸濃度5.5M/、メタノールと水のモル比
0.25の混合溶媒200gにα−AP・DKP52.5gを懸
濁し、80℃で約30分間攪拌したところ、α−
AP・DKPの結晶は完全に溶解した。
0.25の混合溶媒200gにα−AP・DKP52.5gを懸
濁し、80℃で約30分間攪拌したところ、α−
AP・DKPの結晶は完全に溶解した。
この溶解液を分析した結果、9.0gのα−APM
が生成されていることが確認された。生成率15.3
%。
が生成されていることが確認された。生成率15.3
%。
実施例 6
塩酸濃度5.5M/の代りに臭化水素酸濃度
5.0M/とした以外は実施例3と全く同様にし
てα−AP・DKP結晶の完全溶解液を得た。
5.0M/とした以外は実施例3と全く同様にし
てα−AP・DKP結晶の完全溶解液を得た。
この溶解液を直ちに冷却し、冷蔵庫内で2昼夜
保存した後析出した結晶をろ取した。
保存した後析出した結晶をろ取した。
本結晶の赤外吸収スペクトルは、α−APM臭
化水素酸塩の標品のそれと一致することから、こ
の結晶はα−APM臭化水素酸塩結晶であること
が確認された。さらにこの結晶中のα−APM含
量は21.1gであつた。単離収率35.8%。
化水素酸塩の標品のそれと一致することから、こ
の結晶はα−APM臭化水素酸塩結晶であること
が確認された。さらにこの結晶中のα−APM含
量は21.1gであつた。単離収率35.8%。
Claims (1)
- 1 3−ベンジル−6−カルボキシメチル−2,
5−ジケトピペラジンをメタノールと水とからな
り、メタノールと水のモル比が0.01ないし1.0の
混合溶媒中にて強酸と部分加水分解が生ずるに必
要な時間接触せしめることを特徴とするα−L−
アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエス
テルの製造法。
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