KR920006560B1 - α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법 - Google Patents

α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법 Download PDF

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KR920006560B1
KR920006560B1 KR1019850003097A KR850003097A KR920006560B1 KR 920006560 B1 KR920006560 B1 KR 920006560B1 KR 1019850003097 A KR1019850003097 A KR 1019850003097A KR 850003097 A KR850003097 A KR 850003097A KR 920006560 B1 KR920006560 B1 KR 920006560B1
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마사나오 오자기
게이죠 마쯔다
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아지노모도 가부시끼가이샤
우타다 가쯔히로
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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Abstract

내용 없음.

Description

-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법
본 발명은
Figure kpo00002
-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(이하,
Figure kpo00004
-APM로 약한다)는 양질의 감미성 때문에 저칼로리의 새로운 감미제로서 주목되고 있는 유용한 물질이다.
이 물질의 유리한 합성방법으로는, 예를들면, N-보호-L-아스파라긴산 무수물과 L-페닐알라닌 메틸에스테르를 유기용매중에서 결합시킨 후 통상적인 방법으로 치환기를 탈리하는 방법(미합중국 특허 제3,786,039호), L-아스파라긴산 무수물의 강산 부가염과 L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 직접 결합시키는 방법(일본국 특허공보 제(소)49-14,217호) 및 N-보호-L-아스파라긴산과 L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 효소의 존재하에서 축합시키고, 이어서 치환기를 탈리하는 방법(일본국 특허공보 제(소)55-135595호)등이 알려져 있다.
그러나,
Figure kpo00005
-APM는
Figure kpo00006
-결합된 디펩티드 에스테르이므로, 3-벤질-6-카복시메틸-2,5-디케토피페라진, 즉
Figure kpo00007
-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 디케토피페라진(이하,
Figure kpo00008
-AP. DKP로 약한다)으로 변하기가 쉽고,
Figure kpo00009
-APM의 공업적 제조에 있어서는 제조공정내에 다량의
Figure kpo00010
-AP. DKP부산물로 생성된다.
현재 부산물로 생성된
Figure kpo00011
-AP. DKP는 β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(β-APM) 및
Figure kpo00012
-또는 β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌(
Figure kpo00013
-또는 β-AP)등의 다른 부산물과 함께 완전히 가수분해되어 L-아스파라긴산 및 L-페닐알라닌으로서 회수되고, 다시
Figure kpo00014
-APM의 합성원료로서 사용되고 있다. 그러나,
Figure kpo00015
-APM의 공업적인 생산에서 이러한 방법을 사용하면 회수공정이 크게 증가되어, 더구나 부원료비 및 동력소비의 면에서도 대단히 불리하다.
본 발명자들을 상기한 여러 문제를 개선하기 위하여 예의 검토한 결과,
Figure kpo00016
-AP. DKP를 메탄올과 물의 혼합용매 속에서 강산과 접촉시키면
Figure kpo00017
-APM을 직접 생산할 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 효율 좋은
Figure kpo00018
-APM의 제조방법을 제공하는 것이다.
이어서 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다.
Figure kpo00019
-AP·DKP와 강산의 접촉은 보통
Figure kpo00020
-AP·DKP를 강산이 함유된 메탄올과 물의 혼합 용액에 현탁시키고 교반 또는 방치함으로써 수행한다. 이 조작에서 부분 가수분해(여기서, 부분 가수분해란
Figure kpo00021
-AP·DKP의 두개의 펩티드 결합중의 하나가 개열(開裂)되는 것을 말한다)가 발생하는데 필요한 시간 동안 계속 교반하거나 또는 방치함으로써
Figure kpo00022
-AP·DKP로부터 직접
Figure kpo00023
-APM을 생성한다.
접촉온도는 -10℃ 내지 150℃로 광범위하지만, 반응시간 및 조작의 용이성 등을 고려하면 20℃ 내지80℃가 바람직하다.
소요 접촉시간은 온도와 강산의 농도에 따라 달라짐은 말할 필요도 없다.
Figure kpo00024
-APM의 생성량, 미반응
Figure kpo00025
-AP·DKP의 생성된
Figure kpo00026
-APM으로부터의 분리를 생각하면
Figure kpo00027
-AP·DKP의 부분 가수분해가 실질적으로 종료되는데 필요한 시간이 바람직하다. 필요 이상의 접촉은 완전 가수분해에 의한 L-아스파라긴산 및 L-페닐알라닌의 생성을 촉진하므로 바람직하지 않다. 온도 및 강산 농도에서의 접촉시간은, 예를들면, 시간 경과에 대한
Figure kpo00028
-APM의 생성량 변화를 아미노산 자동분석장치로 측정함으로써 실험적으로 결정하면 좋다.
본 발명에서 사용하는 물-메탄올 혼합용매는 메탄올과 물의 몰비가 0.01 내지 1.0인 것이 사용된다. 메탄올과 물의 몰비가 0.01보다 낮은 경우에는
Figure kpo00029
-L-아스파르틸-L-페닐알라닌이, 1.0보다 높은 경우에는
Figure kpo00030
-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 티메틸 에스테르가 다량 생성되므로 바람직하지 않다.
사용되는 산으로서는 염산, 브롬화수소산 및 황산등의 강산이 사용되며, 바람직하게는 염산 및 브롬화수소산등의 할로겐화수소산이 사용된다. 할로겐화수소산을 사용하는 경우, 농도와 온도를 적당히 선택하면 반응용액중에 생성된
Figure kpo00031
-APM은
Figure kpo00032
-APM의 할로겐화수소산염 결정으로서 직접 침전하므로 분리하기가 용이하다(미합중국 특허 제3798207호). 또한, 할로겐화수소산을 사용하는 경우, 이렇게 하여 생성된
Figure kpo00033
-APM의 할로겐화수소산염은 다른 부산물을 수반하지 않고 고순도 결정체로서 반응계로부터 분리할 수 있으므로 수율이 향상된다. 또한,
Figure kpo00034
-AP·DKP를 완전 용해시키기에 부족하지 않은 양의 반응용매를 사용하여 현탁상태에서 접촉시켜도 시간이 경과함에 따라
Figure kpo00035
-AP·DKP가 분해되어
Figure kpo00036
-APM 할로겐화수소산염으로 되므로 반응조를 꽉차게 할 수 있다. 사용하는 산의 농도는
Figure kpo00037
-AP·DKP의 초기농도에 따라 다르지만, 아주 과잉으로 사용하면 생성된
Figure kpo00038
-APM의 완전 가수분해를 촉진하는 경우가 있으므로 10M/ι이하로하는 것이 바람직하다.
생성된
Figure kpo00039
-APM 또는 이의 할로겐화수소산염은 필요에 따라 반응액으로부터 종래의 공지된 방법으로 적절히 분리하면 되고, 또한 할로겐화수소산염은 필요에 따라 공지의 방법으로 유리
Figure kpo00040
-APM 으로 할 수 있다.
이상의 설명에서 명백한 바와같이, 본 발명에 의하면 간단한 조작으로
Figure kpo00041
-AP·DKP로부터
Figure kpo00042
-APM을 직접 용이하게 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명은
Figure kpo00043
-APM 제조공업에 공헌하는 바가 크다.
다음의 실시예로서 본 발명을 더욱 설명하고자 한다.
실시예에서
Figure kpo00044
-APM 분석은 아미노산 자동 분석장치로 수행한다.
[실시예1]
염산 농도 5.5M/ι, 메탄올과 물의 몰비 0.25의 혼합용매[염산을 농도 5.5M/ι로 함유하는 메탄올-물혼합용매(양자의 몰비 0.25)]200g에
Figure kpo00045
-AP·DKP 52.5g을 현탁시키고 80℃에서 약45분 동안 교반하면
Figure kpo00046
-AP·DKP의 결정은 완전히 용해된다.
이 용해액을 즉시 분석한 결과, 12.3g의
Figure kpo00047
-APM이 생성되어 있는 것으로, 확인되었다. 생성율 : 20.9%.
[실시예 2]
염산 농도 7.5M/ι, 메탄올과 물의 몰비 0.1의 혼합용매 200g에-AP·DKP 52.5g을 현탁시키고, 80℃에서 약 1시간 동안 교반하면
Figure kpo00049
-AP·DKP의←결정은 완전히 용해된다.
이 용해액을 즉시 분석한 결과, 11.3g의
Figure kpo00050
-APM이 생성되어 있는 것으로 확인되었다. 생성율 : 19.2%.
[실시예 3]
염산 농도 5.5M/ι, 메탄올과 물의 몰비 0.1의 혼합용매 200g에
Figure kpo00051
-AP·DKP 52.5g을 현탁시키고 80℃에서 약 1.5시간 동안 교반하면
Figure kpo00052
-AP·DKP의←결정은 완전히 용해된다.
이 용해액의 일부를 분석한 결과,
Figure kpo00053
-APM이 생성되어 있는 것으로 확인되었다.
Figure kpo00054
-AP·DKP의 완전 가수분해를 방지하고 α-APMHCl염의 석출을 촉진시키기 위해, 즉시 이 용해액을 냉각시키고, 냉장고 속에서 2주야 보존한 다음, 석출된 결정을 여과하여 수득한다.
결정의 적외선 흡수 스펙트럼은 표준
Figure kpo00055
-APM 염산염과 일치하므로, 본 결정은
Figure kpo00056
-APM 염산염 결정인 것으로 확인되었다. 더구나 이 결정을 분석함 결과 결정중의
Figure kpo00057
-APM 함량은 23.5g이었다. 단리수율(單離收率) : 39.9%.
[실시예 4]
80℃에서 약 1.5시간 동안 교반하는 대신에 40℃에서 4일동안 교반한 이외는 실시예3과 완전히 동일한 방법으로 처리하여
Figure kpo00058
-AP·DKP 결정의 완전 용해액을 수득한다.
이 용해액을 실시예3과 완전히 동일한 방법으로 처리하여
Figure kpo00059
-APM 염산염 결정을 수득한다.
이 결정중의
Figure kpo00060
-APM 함량은 25.7g이었다. 단리수율 : 43.7%.
[실시예 5]
황산 농도 5.5M/ι 메탄올과 물의 몰비 0.25의 혼합용매 200g에
Figure kpo00061
-AP·DKP 52.5g 을 현탁시키고 80℃에서 약 30분 동안 교반하면
Figure kpo00062
-AP·DKP의 결정은 완전히 용해된다.
이 용해액을 즉시 분석한 결과, 9.0g의
Figure kpo00063
-APM이 생성되어 있는 것으로 확인되었다. 생성율 : 15.3%.
[실시예 6]
염산 농도 5.5M/ι대신에 블롬화수소산 농도 5.0M/ι로 한 이외는 실시예3과 완전히 동일하게 처리하여
Figure kpo00064
-AP·DKP 결정의 완전 용해액을 수득한다.
이 용해액을 즉시 냉각시키고, 냉장고 속에서 2주야 보존한 다음, 석출된 결정을 여과하여 수득한다.
결정의 적외선 흡수 스펙트럼은 표준
Figure kpo00065
-APM 브롬화수소산염과 일치하므로, 본 결정은
Figure kpo00066
-APM 브롬화수소산염 결정인 것으로 확인되었다. 더구나 이 결정을 분석한 결과 결정중의
Figure kpo00067
-APM 함량은 21.1g이었다. 단리수율 : 35.8%.

Claims (1)

  1. 3-벤질-6-카복시메틸-2,5-디케토피페라진을 메탄올과 물로 이루어진 혼합용매중에서 강산과 부분가수분해가 발생하는데 필요한 시간 동안 접촉시킴을 특징으로 하여
    Figure kpo00068
    -L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조하는 방법.
KR1019850003097A 1985-05-07 1985-05-07 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법 KR920006560B1 (ko)

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