JPH01258657A - イミド、その製法及びそれを用いたジペプチド類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式（１）に示すイミド及び式（２）に示すβ
−７スバルチルフエ二ルアラニン誘導体Ｃ以下。

β−ＡＰ誘導体と略記する。）からの上記イミドの製法
並びだ上記β−ＡＰ誘導体からのα−アスノやルチルフ
ェニルアラニン誘導体（以下、α−ＡＰ誘導体と略記す
る。）の製法に関する。

式（２）　　　　　　　　　　　式（１）％式％（２ 式（３） （式中Ｒ１ｐ　Ｒ２ｘ　Ｒ５＃　Ｒ４及びＲ５は水素あ
るいは炭素数１から４までのアルキル基を示す。）〔従
来の技術〕 新せ味料として有用なα−Ｌ−アスノｆルチルーＬ−フ
ェニルアラニ／メチルエステル（以下α−ＡＰＭと略記
する）の製造法に関して数々の方法が知られている。

この中でほとんどの方法がＬ−アス・母うギン酸（Ｌ　
−Ａｓｐ　）のアミノ基を１例えば、カル？ベンゾキシ
基、ホルばル基、ハロダン化水素など何らかの方法で保
護した後、無水物化しＬ−７エニルアラニンメチルエス
テルと縮合させて、Ｎ−保護−Ｌ−７スノ９ルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルとし、脱保護し、α
−ＡＰＭ　ｉ得る方法である。しかしながら、このよう
な方法による限す、β−Ｌ−７スバルチルーし一フェニ
ルアラニ／メチルエステル（以下、β−ＡＰＭと略記す
る）の副生は避けられない。

一方、アスパルチルフェニルアラニン誘導体Ｃ式（２）
　）　カラα−アスノ４ルチルフェニルアラニン誘導体
（式（３）　）とα−アスノセルチオフェニルアラニン
無水物誘導体（ＤＫＰ　ｄ導体）に変換する方法（特開
昭６１−２７７６９６号）が知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしα−ＡＰ誘導体は容易に高収率で目的とするα−
ＡＰＭに誘導できるが、ＤＫＰ　誘導体はα−ＡＰＭへ
の収率が低くまた多量の副生物をともなう。さらに生成
した副生物はもはやα−ＡＰＭに誘導できない物質に変
化してしまう。このように目的とするα−ＡＰＭｇ得よ
うとする場合はＤＫＰ誘導体の生成はない方が好ましい
。

〔問題点を解決するための手段〕 本発明者はβ−ＡＰＭおよびその関連化合物である式（
２）のβ−ＡＰ誘導体をα−ＡＰ＠導体（式（３））に
変換すべく、鋭意検討を加えた結果、′Ｒくべきことに
、水又は有機溶媒中２段階の反応をとることによって、
容易にα−ＡＰ誘導体に変換できること金兄い出し、本
発明を完成するにいたった。すなわち、第一段階の反応
はβ−ＡＰ誘導体を非アルコール系溶媒中で無触媒又は
酸触媒の存在下に攪拌又は無攪拌で保持し中間誘導体（
式（１）の化合物を云う）に導びき、第二段階の反応は
、第一段階の反応が継続中又は終了した後塩基性触媒を
添加し反応させることでα−ＡＰｎ導体に変換する方法
である。

本発明の方法によって得たα−ＡＰ誘導体は公知の方法
によって容易にα−ＡＰＭに誘導できる。例えばＨＣｌ
及びメタノールを含む水溶液中に存在させておけばα−
ＡＰＭ　Ｉ！酸塩（以下、α−ＡＰＭ−ＨＣ６と略記す
る）に誘導とれることが知られている。

使用される原料は、式（２）に示されるβ−ＡＰｉ＃導
体を用いることが可能であるが、；ｆ：の中で特にβ−
アスパルチルフェニルアラニンツメチルエステル（β−
アスパルチルフェニルアラニンメチルエステルのアスパ
ラギン酸残基のα−カル＋］ずキシル基がメチルエステ
ル化したもの。以下β−ＡＰＭ２と略記する）およびβ
−アスパルチルフェニルｙ−ｙニンα−メチルエステル
（β−アスパルチルフェニルアラニンのアスノ９ラギ／
醒残基のα−カルビキシル基がメチルエステル化したも
の。以下β−八（至）Ｐと略記する）が有利に用いられ
る。尚、原料中にα−ＡＰ誘導体が含まれていても支障
はない。

因みに式（２）に示すβ−ＡＰ誘導体は公知の方法で得
ることが出きる９例えば式（２）に示すβ−ＡＰ誘導体
のうち、Ｒ２が水素の場合は、アスパラギン酸のα−カ
ルメキシル基を例えばベンシルエステル化し、Ｎ−末端
を通常用いられる保護基で保護し。

ノルクロへキシルカルざジイミドのような縮曾剤の祥在
下、フェニルアラニンアルキルエステルと反応させ、Ｎ
−保護−アスパルチルフェニルアラニンアルキルエステ
ルとした後、Ｎ−保護基、ペンノルエステル基を常法で
除去することで得られる。またβ−ＡＰ誘導体のＲ５が
水素の場合は、アスパラギン酸のα−カルメルキシル基
のアルキルエステルを用い、Ｎ−末端全通常用いられる
保護基で保換し、前記方法と同様に縮合前を存在させ、
α−カルざキシル基ヲペンノルエステル化シたフェニル
アラニンと反応させた後Ｎ−保護基、ベンジルエステル
基を常法で除去することで得られる。

またβ−ＡＰ誘導体のＲ２，Ｒ５がともにアルキル基で
ある場合は、Ｎ−保護α−カル？キシル基のアルキルエ
ステル化されたアスパラギン酸とα−カルボキシル基金
アルキルエステル化シたフェニルアラニンとを前記方法
に従い縮合させた後、Ｎ−保役基を常法で除去すること
により得られる。ざらにβ−ＡＰ誘導体のＲ２，Ｒ，が
ともに水素の場合は、前記王者のいずれかのアルキルエ
ステルをアルカリケン化することにより得られる。

式（２）に示すβ−ＡＰ縛褥体はＮ−保護基金除去する
ことなく、Ｎ−保護−β−アスパルチルフェニルアラニ
ンアルキルエステル（またはヅアルキルエステル）全そ
のまま反応に用いることができる。

また、式（２）に示すβ−ＡＰ誘導体は、塩酸塩、覚酸
塩等の塩、その他の化合物であってもよい。

次に式（２）から式（１）及び式（３）への合成条件に
ついて記す。

溶媒は１式（２）から式（１）への第一段階の反応にふ
・いてアルコール系溶媒を除く以外１％に限定はなく広
く使用することができる。例えばベンゼン。

トルエン等の芳香族炭化水素系、ジクロールエタン等の
ハロダン化炭化水素系、ペンタン、ヘキサン等の炭化水
素系、アセトン、メチル−エチルケトン、−／エチルケ
トン等のケトン系、酢酸エチル。

酢酸ブチル等の脂肪酸エステル系、酢酸、プロピオン酸
等の脂肪酸系、メタノール、エタノール、イソゾロ／４
’ノール、ブタノール等のアルコール系及び水等が使用
できる。もちろん各種混合溶媒でもよい。特に前記の第
一段階の反応は芳香族炭化水素糸、ハｏｒノ化炭化水素
系、ケト７系、及び脂肪酸エステル系の溶媒が特に好ま
しく、前記の第二段階の反応は第一段階で使用する溶媒
に加えアルコール系及び水とアルコールの混合溶媒等い
ずれの溶媒も使用できる。水を添加する場合、式（１）
の化合物の１〜ｌＯ倍モルが好ましい。

溶媒の使用量は、特に限定されないが、通常β−ＡＰ誘
導体に対して重量比で０．５倍から２００倍便用でれる
・ 前記の第一段階の反応に用いる触媒は、無くてもよいが
、酸を添加すると中間誘導体の生成速度が増すので好都
合であるａ添加する酸触媒は特に限定はないが、硫酸、
塩酸、リン酸、硝ｒＲ等の弘酸、ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸等の脂肪酸、あるい＃′ｉ、塩化アルミニウム等の
ルイス酸を挙げる事ができる。酸の添加量は、特に限定
ｒｉないが、経済性を考えるとβ−ＡＰ誘導体に対し０
．００１倍から２０倍モル使用するのが有利であり１通
常０．０１倍から２倍モルが使用される。

前記の第二段階の反応に用いる触媒は、塩基性触媒を使
用する。添加する塩基性触媒は、特に限定はないが水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、あ
るいは、トリエチルアξン等の有機塩基類を挙げること
ができる。塩基の添加量は、経済性から本反応に使用し
たイミド誘導体に対し０．０１〜５倍モル使用するのが
有利である。また、亜鉛、銅、ニッケル、マグネシウム
、アルばニウム、鉄、スズ、ケイ素及びチタン等の無機
又は有機化合物（例、Ｚｎ　（ＯＨ）２１　Ｚ　ｎＣＺ
２　＊ＺｎＳＯ４，ＣｕＣｌ２．　ＮＩＣ１２，Ｍｇ（
ＣＭ（）２．　ＭｇＳＯ４゜Ａｔ２０（ＣＨ，Ｃｏ２）
４．　ＡｔＣ０Ｈ）ｔｃＨ，Ｃｏ２）２　　、　Ｆ・２
（８０４）３＊５ｎＣＬ２’ｆｒ、式（１）のイミドに
対し、０．０１倍モル以上（経済性を考えると０．０１
〜３．０倍モルが適当）添加することにより収率が向上
する。

第一段階の反応温度は−１０から２００℃の間で選択さ
れるが、低温では反応速度が低下し、また極度に高温に
する必要もなく通常Ｏから１５０℃以下の範囲で行う。

第二段階の反応温度は一３０℃から１００℃の間で選択
されるがあまり高温にすると重合等の副反応がともなう
ので一２０’〜８０℃以下の範囲で行う。

第一段階の反応時間は、１史用される触媒の量や反応温
度によって異なるが、１０分から３０時間の間で選択さ
れる。第二段階の反応時間は、使用される触媒の量や反
応温度によって異なるが、１０時間以内の間で４択さｎ
る・ 本発明の方法によれば、β−ＡＰ誘導体からＤＫＰ誘導
体の生成はなく又生成したとしてもきわめて少くα−Ａ
ＰＭ導体として導びくことができる。筐た、反応液中の
副生物社主に式（２）に示すβ−ＡＰ誘導体であるため
本発明のぽ料として戻すことも可能である。

α−ｈｐ　誘導体を含む本発明の反応液からα−ＡＰＭ
に転換し、α−ＡＰＭとして分離する方法は公知の方法
で可能である。例えば、α−ＡＰ誘導体として分離して
もよいが溶媒を留去した後、前述の方法（Ｉｆ！ｆ開昭
５９−１２９２５８　）によってα−ＡＰＭ−ＨＣ６に
転換し、ひいてはα−ＡＰＭとして取得する方法が有利
である。

以下、実施例により１本発明を更に説明するが、本発明
はこれら実施例に限定されるべきものではない・ 実施例１ β−Ｌ−７スノ４ルチルーＬ−７エニルアラニンノメチ
ルエステル（β−Ｌ−７ス／Ｊ？ルチルーＬ、−フェニ
ルアラニンメチルエステルＯＬ−アスノ９ラギン酸のα
−カルゲキシル基がメチルエステル化したもの、以下β
−ＡＰＭ２（Ｌ／　Ｌ　）と略記する）６１、６１！を
含むトルエン溶液１．２１に９８Ｗ【％硫酸１．２　ｒ
ｎｌを加え、攪拌下に昇温し１０３℃で１１時間反応嘔
せ、その後３０℃筐で冷却し、トルエンを加え全一１１
．５１となる反応液を得た。

この反応液１．９　ｎｅ　ｔ−サンプリングし、高速液
体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと略記する）にて
中間−導体、すなわち、Ｎ（１−カルボメトキシ−２−
ツエニルーエチル）−２−アミノサクシイミド（以下イ
ミドメチルエステルと略記する）を定量した。

その結果、イミドメチルエステルは９８゜７％生成して
おり、原料のβ−ＡＰＭ２（Ｌ／Ｌ　）は１．０係であ
った。

生成したイミドメチルエステルの物性＋ｌＩ！は。

元素分析　Ｃ７４Ｈ１６Ｎ２０４として計算匝　Ｃ，６
Ｌ）、８６　１（，５，８４Ｎ、１０．１４実測値　Ｃ
，６０，７８Ｅｌ、５．８０　　Ｎ、１０．２１であっ
た。ま九イミドメチルエステルの踵スペクトルを第１図
に示した。

さらに上記反応液９００μを減圧下でトルエンを留去し
、メタノール６０９ｄ加え２０℃に冷却した後１モル／
ｌの水酸化カリウムのメタノール溶液１２０．０　ｍ加
え、１時間反応させた。この反応液の１．０　／’Ｉ／
　ｋサンプリングしＨＰＬＣにて、α−アスパルチルフ
ェニルアラニンツメチルエステル（α−アスノ４ルチル
フェニルアラニンメチルエステルのアスパラギン酸のβ
−カルボキシル基がメチルエステル化したもの、以下α
−ＡＰＭ２と略記する）を走破した。

その結果、α−ＡＰＭ２はイミドメチルエステルに対し
、５５．４チ生成した。

尚、α−アスパルチルフェニルアラニ／無水物のメチル
エステルは、検出さｉＬず、β−ＡＰＭ、Ｕ３５．１チ
検出された。

実施例２ 実施例１で得たイミドメチルエステルの反応液（トルエ
ン金加え全ｉｉ１．５１とした反応ａ＞１５゜ｄ？減圧
下でトルエンを留去した。メタノールを１００Ｍ加え０
℃に冷却し、水酸化ナトリウムをＵ、　８１１加え１．
５時間攪拌したーＨＰＬＣにて定量したところイミドメ
チルエステルに対しα−ＡＰＭ２が５２．８多生成した
。

実施例３ 実施例１で得たイミドメチルエステルの反応Ｋ（トルエ
ンを加え全−ｊ１１．５７とした反応液）７５ｒＩＬｌ
ヲ減圧下でトルエンを留去した。アセトンを１０（１１
／加え５℃に冷却し攪拌下にＩ　Ｍ／ｌの水酸化カリウ
ム水溶液１５ｄ加え１．５時間反応した。

ＨＰＬＣにて定量したところα−アスパルチルーフェニ
ルアラニノ（以下α−ＡＰと略記する）は、イばドエス
テルに対し、３２．５％生成した。

実施例４ 実施例３の中でトルエンを留去した後アセトンのかわり
に水を加える以外は、同様な操作で反応させた。

ＨＰＬＣにてα−ＡＰを定量したところイミドエステル
に対し２８．８チ生成した。

実施例５ 実施例１で得たイミドメチルエステルの反応液（トルエ
ンを加え全一１１．５Ａ！とした反応液）７５ｄｔ４０
℃に保持し１モル／ｌの水酸化カリウムのメタノール溶
液１０．　Ｑ　ｍｌを加え、３０分間攪拌した・ 反応後、トルエン及びメタノールを減圧下で留出させ、
１モル／ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２０．０１１１
７加え４０℃で３時間反応させケン化し。

ＨＰＬＣにてα−ＡＰｔ一定量したところ、イミドメチ
ルに対し２９．０％生成した。

実施例６ メタノール１００ゴにβ−Ｌ−７ス／９ルチルフェニル
アラニン２８、Ｏｙと９８ｗｔ％硫酸６．０　ＩＩＩ／
　全加え４．５時間加熱還流した。その後メタノール全
減圧下で留去しトルエン２００　ｒｎｌ加え、１０３℃
で攪拌下１５時間反応させた。

この反応液をＨＰＬＣにてイミドメチルエステルを定量
したところイミドメチルエステルは９９．５　％生成し
た。

実施例７ トルエン５００ゴにβ−Ａ＠Ｐ２８．Ｏｇ全懸濁し９８
　ｗｔ％Ｈ２８０４０，６ｍ加え１０３℃で２０時間攪
拌した。２０℃に冷却後、ＬＭ／ｌの水酸化ナトリラム
溶液を２５Ｏｒ！Ｉ／添加し１時間攪拌した。）（ＰＬ
Ｏにてα−ＡＰ全定量したところβ−Ａ（財）Ｐに対し
α−ＡＰは３６，５チ生成した。

実施例８ β−Ｌ−７スパルチルーＬ−７エニルアラニ７ノメチル
エステル１ｌｌ（β−Ｌ−アスノ４ルチルーＬ−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩のＬ−アスパラギン酸
のα−カルポルゲキシ基カメチルエステル化したもの）
３．５７＃’ｅ）ルエン１００ｒＬｔとトリエチルアば
ン０．２１Ｎに加え１００℃で３００時間反応た０次い
でＬＭ／ｌの水酸化カリウムのメタノール溶液２０ｍ１
加え、２０℃で３０分反応させた。その後、ＩＭ／ｌの
水酸化カリウムの水溶液を２０ｒｎｔ加え３時間攪拌し
たのち、ＨＰＬＣで定置したところα−ＡＰが４８．３
％生成した。

実施例９ Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−７スパルチルーＩ、−フェニル
アラニ／メチルエステル３２．２＃にメタノール１００
プと９８ｖｔチ硫酸６．１ｄ加え、６時間加熱還流した
。その後減圧下でメタノールを留去しトルエン２００　
ｍｌ加え１０；３℃で攪拌下１６時間反応させた。この
反応＆　ｔ−ＨＰＬＣにてイミドメチルエステルを定量
したところ９０．５％生成した。

又、不実施例においてＮ−ホルばルーβ−Ｌ−アスノ！
ルチルーＬ−７エニルアラニン３０．８　、Ｆ　’ｚ原
料として用いた場合はイミドメチルエステルは９１．３
％生成した。

実施例１０ β−ＡＰＭ２３０．８．９を含むトルエン溶液０．８１
に９３ｗｔ％［酸０．５５　ｍ加え、攪拌下に昇温Ｌ、
１００℃で６時間反応させた。イミドメチルエステルは
９８．０％生成した。その後減圧下でトルエンを留去し
、メタノール０．４１加えたｆ１５等分した。各分割し
た液に下記の添加物を加えた後２０℃にして攪拌下に２
モル／ｌの水酸カリウムのメタノール溶ｆＬ２１ｍを加
えた。１０分後にＨＰＬＣにてα−ＡＰＭ２を定量した
。各々の添加物に対する結果を下表に示した。

実験屋　　　　　　添　　　加　　　物　　　α−ＡＰ
Ｍ２生成率ｌ　　ＺｎＳＯ４’７Ｈ２００，５倍モＡ、
　　　　　６６．８９６Ｈ２０３，５ Ｈ２０３，５ ５Ａ４（ＸＣＨ２Ｃｏｏ）４−４Ｈ，ｐｏ、５倍モＡ／
　　　　　５６．８＃６　　Ｍｇ５０４０．５倍モル　
　　　５６．２＃車三菱化成工業（株）製「ダイヤイオ
ンＣＲＩＯＪ参考例 実施例１で水酸化カリウムで処理した反応液の全量（サ
ンブリングした１、Ｏｄを除＜　）　Ｋ　３５ｖｔチ塩
酸水溶液５０ｄと水５ＱａＩｌｙ＆：加え、減圧下で液
量が約１００プになるまで濃縮した。その濃縮液にメタ
ノールを６．Ｏｄ加え攪拌下２０℃で７日間保持し、そ
の後、５℃で２日間保持した。析出したＡＰＭ−ＨＣｔ
ｒｊ［結晶を戸取し、水’１ｉ３０９ｒＩＬｌ加えその
後１０　％　Ｎ＆□ＣＯ，水溶ｇ−ｔ”中ＮＬ、ｐＨ４
，５トした。６０℃まで加熱し溶解し５℃で２４時間放
置した。析出した結晶を、Ｐ取し、減圧下で加熱乾燥し
たところ、１２．１．９のα−ＡＰＭ結晶（対β−ＡＰ
Ｍ２３４．３チ）が得られた。

【図面の簡単な説明】

第１図はイミドメチルエステルのＮＭＲスペクトル（６
０ＭＨｚ　）である。測定はイミドメチルエステルを重
メタノールに溶解し、微量のトリクロロ酢酸を添加した
試料液で行なった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）に示すイミド。 式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素あるいは炭素数１〜４までのアルキ
   ル基を示す。） ２、式中Ｒ＿１が水素又はメチル基である特許請求の範
   囲第１項記載のイミド。 ３、非アルコール系溶媒中、式（２）に示すβ−アスパ
   ルチルフェニルアラニン誘導体を酸の存在下又は酸を含
   まない状態下で式（１）に示すイミドに変換せしめるこ
   とを特徴とする式（１）に示すイミドの製造法。 式（１）▲数式、化学式、表等があります▼ 式（２）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は水素あるいは炭素数
   １〜４までのアルキル基を示す。） ４、式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３が水素又はメチル基
   である特許請求の範囲第３項記載の製造法。 ５、反応に用いる溶媒は、水又は有機溶媒である特許請
   求の範囲第３項記載の製造法。 ６、式（２）に示すβ−アスパルチルフェニルアラニン
   誘導体を懸濁あるいは溶液状態において攪拌あるいは無
   攪拌下に反応させることを特徴とする特許請求の範囲第
   ３項記載の製造法。 ７、非アルコール系溶媒中、式（２）に示すβ−アスパ
   ルチルフェニルアラニン誘導体を酸の存在下又は酸を含
   まない状態下で反応させ、中間誘導体である式（１）の
   イミドに導びき、次いで、塩基の存在下で式（３）に示
   すα−アスパルチルフェニルアラニン誘導体へ変換させ
   ることを特徴とするα−アスパルチルフェニルアラニン
   誘導体の製造法。 式（１）▲数式、化学式、表等があります▼ 式（２）▲数式、化学式、表等があります▼ 式（３）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は水
   素あるいは炭素数１〜４までのアルキル基を示す。） ８、式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は
   水素あるいはメチル基である特許請求の範囲第７項記載
   の製造法。 ９、反応に用いる溶媒は、水又は有機溶媒である特許請
   求の範囲第７項記載の製造法。 １０、式（２）に示す誘導体及び／又は式（１）に示す
   イミドを懸濁あるいは溶液状態において攪拌あるいは無
   攪拌下に反応させることを特徴とする特許請求の範囲第
   ７項記載の製造法。 １１、溶媒中、式（１）に示すイミドを塩基の存在下で
   式（３）に示すα−アスパルチルフェニルアラニン誘導
   体に変換せしめることを特徴とするα−アスパルチルフ
   ェニルアラニン誘導体の製造法。 式（１）▲数式、化学式、表等があります▼ 式（３）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿４及びＲ＿５は水素あるいは炭素数
   １〜４までのアルキル基を示す。） １２、式中Ｒ＿１、Ｒ＿４及びＲ＿５が水素又はメチル
   基である特許請求の範囲第１１項記載の製造法。 １３、反応に用いる溶媒は、水又は有機溶媒である特許
   請求の範囲第１１項記載の製造法。 １４、式（１）に示すイミドを懸濁あるいは溶液状態に
   おいて攪拌あるいは無攪拌下に反応させることを特徴と
   する特許請求の範囲第１１項記載の製造法。