PL126831B1 - Method of obtaining n-thiocraboxyanhydride of l-asparaginic acid - Google Patents
Method of obtaining n-thiocraboxyanhydride of l-asparaginic acid Download PDFInfo
- Publication number
- PL126831B1 PL126831B1 PL1980227474A PL22747480A PL126831B1 PL 126831 B1 PL126831 B1 PL 126831B1 PL 1980227474 A PL1980227474 A PL 1980227474A PL 22747480 A PL22747480 A PL 22747480A PL 126831 B1 PL126831 B1 PL 126831B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aspartic acid
- thiocarboxyanhydride
- solution
- acetate
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 title claims description 38
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 63
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 alkyl acetate Chemical compound 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical group CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- JAKBBBNQLTYQBS-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(ethoxycarbothioylamino)butanedioic acid Chemical compound CCOC(=S)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O JAKBBBNQLTYQBS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- ZZHKASLUUFIHKI-UHFFFAOYSA-N o-ethyl methylsulfanylmethanethioate Chemical compound CCOC(=S)SC ZZHKASLUUFIHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-tiokarboksybezwodnika kwasu L- asparaginowego, pólproduktu uzytecznego do syntezy peptydów. W szczególnosci, N- tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego stosuje sie w reakcji z nizszymi estrami alkilowymi L-fenyloalaniny i otrzymuje sie w ten sposób nizsze estry alkilowe L-asparaginylo-L- fenyloalaniny, uzyteczne jako silne srodki slodzace do produktów zywnosciowych i napojów.Szczególnie korzystny jako srodek slodzacy jest ester metylowy.Wytwarzanie N-tiokarboksybezwodnikówaminokwasów zostalo opisane wJ. Org. Chem. 36, 49 (1971). Jedna z interesujacych metod jest reakcja N-alkoksytiokarbonyloaminokwasu z trójha- logenkiem fosforu. Aby mozna bylo stosowac N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego jako pólprodukt do wytwarzania nizszych estrów alkilowych L-asparaginylo-L-fenyloalaniny przeznaczonych dla produktów zywnosciowych, trzeba go móc otrzymac w stanie czystym z dobra wydajnoscia.W znanych sposobach wytwarzania pochodnych aminokwasów jako rozpuszczalniki stosuje sie zwykle benzen, ster lub esterowodorofuran. W sposobie wytwarzania N-tiokarboksybezwodni¬ ka kwasu L-asparaginowego z kwasu N-alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowego nie mozna stoso¬ wac benzenu jako rozpuszczalnika, poniewaz wyjsciowa pochodna aminokwasu nie rozpuszcza sie w benzenie. Pozostale dwa rozpuszczalniki maja równiez pewne wady. W esterowodorofuranie rozpuszcza sie bardzo dobrze wyjsciowy kwas N-alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowy, ale i pro¬ dukt, czyli N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego. W zwiazku z tym, otrzymanego produktu nie mozna latwo wyodrebnic z roztworu w esterowodorofuranie, a odparowywanie rozpuszczalnika daje produkt mocno zanieczyszczony. Eter stosowany równiez jako rozpuszczal¬ nik nie moze byc jednak uzywany w skali przemyslowej ze wzgledu na palnosc i latwosc eksplodo¬ wania. Wady te dyskwalifikuja eter jako rozpuszczalnik, mimo, ze posiada on dogodna charakterystyke rozpuszczalnosci zarówno wobec substancji wyjsciowej jak i produktu.Wymienione wady znanych rozpuszczalników reakcji sklonily do poszukiwan lepszego rozpu¬ szczalnika, który zgodnie z potrzebami, pozwoli na otrzymanie czystego produktu z wysoka wydajnoscia.2 126831 W toku badan stwierdzono, ze rózne pochodne aminokwasów maja rózne charakterystyki rozpuszczalnosci, zalezne od wielu czynników, takich jak ciezar czasteczkowy, obecnosc grup funkcyjnych i podobne, uzytecznosc jednego rozpuszczalnika do wytwarzania okreslonego N- tiokarboksybezwodnika aminokwasu nie stanowi wystarczajacej wskazówki, ze bedzie on odpo¬ wiedni do wytwarzania innych pochodnych. Nalezy podkreslic wyjatkowa strukture N-tiokarboksybezwodnika kwasu L-asparaginowego w stosunku do N-tiokarboksybezwodników kwasowych, poniewaz posiada on grupe /^-karboksylowa stwierdzono, ze jezeli reakcje kwasu N-alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowego z trójhalogenkiem fosforu prowadzi sie w octanie niz¬ szego alkilu, to N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego wypada z roztworu podczas reakcji i moze byc latwo i z dobra wydajnoscia odyzyskiwany w bardzo czystej postaci, bez koniecznosci dalszego rozdzielania i oczyszczania.Stwierdzenie, ze octany alkilowe sa odpowiednimi rozpuszczalnikami reakcji kwasu N- alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowego z trójhalogenkiem fosforu bylo zlamaniem pewnych utar¬ tych sposobów myslenia, gdyz zwykle jako rozpuszczalniki stosuje sie substancje pozbawione reaktywnych grup funkcyjnych.W sposobie wedlug wynalazku zastosowano z korzyscia rozpuszczalnik posiadajacy estrowa grupe funkcyjna, chociaz zanim przeprowadzono doswiadczenia nie bylo wiadomo, czy grupa ta pozostanie trwala w warunkach reakcji (literatura dotyczaca przedmiotu nie zawiera informacji na ten temat), ani czy badany rozpuszczalnik spelni stawiane mu wymagania, tj. czy bedzie dobrym rozpuszczalnikiem dla zwiazków wyjsciowych stosowanych w reakcji a zlym, powodujacym wytra¬ cenie, dla wytwarzanego produktu.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze N-tiokarboksybezwodnik kwasu L- asparaginowego otrzymuje sie w reakcji, w której 0,75-1,25 molarny roztwór kwasu N- alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowego o 1-3 atomach wegla w grupie alkoksylowej, w octanie alkilu o 1-4 atomach wegla w grupie alkilowej, poddaje sie reakcji z trójhalogenkiem fosforu, takim jak trójbromek fosforu lub trójchlorek fosforu, w temperaturze od 10°C do 50°C, korzystnie 20-40°C, a nastepnie wyodrebnia sie otrzymany staly N-tiokarboksybezwodnik kwasu L- asparaginowego. Korzystnymi octanami nizszego alkilu sa octan etylu i octan metylu, najbardziej korzystny jest octan etylu.Zaleta sposobu wedlug wynalazku w stosunku do znanego sposobu wytwarzania N- tiokarboksybezwodnika kwasu L-asparaginowego jest duza czystosc otrzymanego produktu, co jest bardzo wazne ze wzgledu na stosowanie go w produktach zywnosciowych, a ponadto wysoka wydajnosc. Wydajnosc procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku wynosi zwykle 72-95%, a tylko w niektórych przypadkach jest nizsza, gdyz wynosi 65 lub 63%. Nawet te nizsze wydajnosci procesu sa takie same albo wyzsze niz wydajnosci uzyskiwane znanym sposobem, w którym otrzymany produkt byl znacznie bardziej zanieczyszczony.N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego o wzorze 1 otrzymuje sie w reakcji kwasu N-alkoksykarbonylo-L-asparaginowego o 1-3 atomach wegla w grupie alkoksylowej o wzorze 2, w którym alkoksyl jest etoksylem, z takim trójhalogenkiem fosforu, jak trójbromek lub trójchlorek fosforu, prowadzonej zgodnie ze schematem na rysunku.Kwas N-alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowy otrzymuje sie latwo znanymi sposobami, np. w reakcji kwasu L-asparaginowego z odpowiednim alkiloksantogenianem metylu. Korzystnymi kwasami N-alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowymi sa pochodne metoksylowa i etoksylowa.Reakcje kwasu N-alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowego z trójhalogenkiem fosforu prowa¬ dzi sie w octanie alkilu, w którym grupa alkilowa ma 1-4 atomów wegla, korzystnie w octanie etylu lub octanie metylu, a najbardziej korzystnie w octanie etylu. Octan alkilu stosuje sie w takiej ilosci, by uzyskac poczatkowe stezenie kwasu N-alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowego 0,75-1,25 molarnego, korzystnie 1,0-1,25 molarnego. Kwas N-alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowy i trój- halogenek fosforu sa rozpuszczalne w octanie alkilu, natomiast wytwarzany N-tiokarboksybezwo¬ dnik kwasu L-asparaginowego jest w nim praktycznie nierozpuszczalny i wypada z roztworu w bardzo czystej postaci, natychmiast po jego powstaniu podczas reakcji.W wyniku stosowania jako rozpuszczalników octanów alkilowych uzyskuje sie ulepszony, bardziej ekonomiczny i prosty proces otrzymywania z wysoka wydajnoscia czystego N-tiokarbo-126 831 3 ksybezwodnika kwasu L-asparaginowego. Nie zachodzi tutaj potrzeba stosowania skomplikowa¬ nych metod wyodrebniania i oczyszczania jak to ma miejsce w przypadku innych rozpuszczalni¬ ków, w których N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego jest bardziej rozpuszczalny.Ponadto, octany alkilowe sa odpowiednie do stosowania w produkcji przemyslowej na wielka skale N-tiokarboksybezwodnika kwasu L-asparaginowego. Unika sie wtedy problemów zwiaza¬ nych ze stosowaniem bardziej lotnych rozpuszczalników, takich jak eter dwuetylowy.Jako trójhalogenek fosforu stosuje sie trójchlorek fosforu lub trójbromek fosforu, korzystnie trójbromek, w ilosci 0,3-0,5 mola na jeden mol kwasu N-kalkoksytiokarbonylo-L- asparaginowego. Korzystnie stosuje sie 0,33-0,4 mola trójhalogenku fosforu. Reakcje prowadzi sie na ogól w temperaturze od -10°C do 50°C, korzystnie od 20°C do 40°C. Czas trwania reakcji zalezy od temperatury i wynosi na ogól od 5 minut do 1 godziny.N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowegojest praktycznie nierozpuszczalny w octa¬ nie al kilu i wypada z roztworu natychmiast po wytworzeniu sie w reakcji. Tak wiec, pozadany produkt mozna latwo wyodrebniac w stalej czystej postaci, np. droga odsaczenia, korzystnie po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury od-10°C do 5°C.Otrzymany N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego mozna stosowac bezposred¬ nio bez dalszego oczyszczania do syntezy peptydów, np. do otrzymywania nizszych estrów alkilo¬ wych L-asparaginylo-L-fenyloalininy uzytecznych jako srodki slodzace, poddajac go reakcji z nizszymi estrami alkilowymi L-fenyloalaniny. Reakcje sprzegania aminokwasów prowadzi sie na ogól przy wartosci pH 8-10, korzystnie 9, w zakresie temperatur -10°C-40°C, korzystnie w temperaturze 0-10°C. Otrzymana pochodna dwupeptydowa N-tiokarboksybezwodnika prze¬ ksztalca sie nastepnie w pozadany nizszyester alkilowy L-asparaginylo-L-fenyloalaniny, doprowa¬ dzajac wartosc pH mieszaniny reakcyjnej 2-6, korzystnie 4,5-5,5.Sposób wedlug wynalazku jest ilustrowany ponizszymi przykladami.Przyklad I. 19.95 g (0,150 mola) kwasu L-asparaginowego zawieszono w temperaturze 0°C w 15 ml wody i nastepnie wkraplano podczas mieszania 50% roztwór wodorotlenku sodowego (24 g, 0,30 mola). Nastepnie dodano jednorazowo 22,44 g (0,165 mola) etyloksantogenianu metylu w 15 ml metanolu. Calosc ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze 45°C, ochlodzono do temperatury pokojowej i przemyto dwoma porcjami chlorku etylenu. Warstwe wodna zakwaszono stezonym kwasem solnym w temperaturze 0°C, po czym roztwór wysycono chlorkiem sodowym i ekstrahowano dwiema porcjami octanu magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymano 29,4 g (89%) bialego krystalicznego kwasu N-etoksytiokarbonylo-L-asparaginowego o temperaturze topnienia 133°C.Widmo NMR (DMSO-d6)S:l,23 (t, 3H, J = 7Hz), 2,67 (d, 2H, J = 6Hz), 4,37 (q, 2H, J = 7Hz), 4,93 (dt, 1 H, J = 6 i 8 Hz), 9,26 (d, 1 H, J = 8Hz).Pr z y kl a d II. Do 50% roztworu zawierajacego 350,9 g (8,58 mola) wodorotlenku sodowego dodano porcjami podczas mieszania w temperaturze 0°C 571 g (4,29 mola) kwasu L- asparaginowego, a nastepnie tak szybko jak to bylo mozliwe 550g (4,51 mola) metyloksantoge- nianu metylu w 405 ml metanolu. Calosc ogrzewano w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 45°C, ochlodzono do pokojowej temperatury i przemyto dwoma porcjami chlorku metylenu. Chlorek metylenu odrzucono, a faze wodna zakwaszono stezonym kwasem solnym w temperaturze 0°C.Roztwór ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty octanowe przemyto solanka i suszono bezwodnym siarczanem magnezu, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano oleisty zólty produkt krystalizujacy po dodaniu chlorku etylenu i n-heksanu. Po odsaczeniu, przemyciu n-heksanem i wysuszeniu otrzymano 420 g (47%) kwasu N-metoksytiokarbonylo-L-asparaginowego o temperaturze topnienia 128-130°C.Widmo NMR (DMSO-d6) 5: 2,73 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3,63 (s, 3 H), 4,43 (dt, 1 H,J = 6 Hz i 8 Hz), 6,63 (d, 1H, J=8Hz).Widmo IR (KBr): 1715, 1515 cm"1.Przyklad III. 207,0g (1,00 mol) kwasuN-metoksytiokarbonylo-L-asparaginowego rozpu¬ szczono w 1200 octanu etylu w temperaturze 0°C i dodano jednorazowo do roztworu 47 ml (0,504 126 831 mola) trójbromku fosforu. Laznie chlodzaca usunieto i pozwolono, by temperatura samorzutnie doszla do 35°C. Roztwór mieszano w ciagu 10 minut. Wytracil sie osad w postaci bialych granulek.Mieszanine ochlodzono do temperatury 0-5°C, odsaczono osad i przemyto go mala iloscia eteru etylowego, a nastepnie wysuszono. Otrzymano 157,4g (90%) analitycznie czystego N- tiokarboksybezwodnika kwasu L-asparaginowego o temperaturze topnienia 200-205°C (z rozkla¬ dem) skrecalnosci wlasciwej [a]25D= 109,5° (c= 1, czterowodorofuran).Widmo IR (KBr): 3225, 1739, 1724, 1653 i 1399cm~l.Widmo NMR (DSMO-d6) 8: 2,83 (d, 2 H, J = 5 Hz), 4,70 (t, 1 H,J = 5 Hz), 9,23 (szeroki s, 2 H).Widmo masowe m/e: 175 /MV, 87 i 60.Przyklad IV. Do roztworu 4,14g (20 milimoli) kwasu N-metoksytiokarbonylo-L- asparaginowego w 24 ml octanu metylu dodano w temperaturze 25°C jednorazowo 0,66 ml (7 mili¬ moli) trójbromku fosforu. Po uplywie 10 minut produkt wyodrebniono w sposób podany w przykladzie III. Otrzymano 2,51 g (72%) czystego N-tiokarboksybezwodnika kwasu L- asparaginowego identycznego pod wzgledem wszystkich wlasciwosci fizycznych i spektralnych z produktem z przykladu III.PrzykladV. Do roztworu 4,14g (20 milimoli) kwasu N-metoksytiokarbonylo-L- asparaginowego w 24 ml octanu n-butylu dodano jednorazowo w temperaturze 25°C 0,66 ml (7 mi¬ limoli) trójbromku fosforu. Po uplywie 10 minut produkt izolowano w sposób przedstawiony w przykladzie III. Otrzymano 3,10 g (89%) N-tiokarboksybezwodnika kwasu L-asparaginowego.Przyklad VI. Stosujac postepowanie opisane w przykladzie III, 4,14 g (20 milimoli) kwasu N-metoksytiokarbonylo-L-asparaginowego poddano reakcji z 0,66 ml (7 milimoli) trójbromku fosforu w 24 ml octanu izopropylowego. Otrzymano N-tiokarboksybezwodnik kwasu L- asparaginowego z 82% wydajnoscia.Przyklad VII. Stosujac postepowanie opisane w przykladzie III 4,14 g (20 milimoli) kwasu N-metoksytiokarbonylo-L-asparaginowego poddano reakcji z trójbromkiem fosforu w 24 ml octanu III-rz-butylu. Otrzymano N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego z 86% wydajnoscia.Przyklad VIII. Stosujac postepowanie opisane w przykladzie IV, 2,21 g (10 milimoli) kwasu N-etoksytiokarbonylo-L-asparaginowego poddano reakcji z 0,33 ml (3,5 milimola) trójbromku fosforu w 13,3ml octanu etylu. Otrzymano 1,61 g (92%) N-tiokarboksybezwodnika kwasu L- asparaginowego.Przyklad IX. Stosujac postepowanie z przykladu IV, 2,21 g (10 milimoli) kwasu N- etoksytiokarbonylo-L-asparaginowego poddano reakcji z 0,33 ml (3,5 milimola) trójbromku fos¬ foru w 8,3 ml octanu etylu. Otrzymano 1,66 g (95%) N-tiokarboksybezwodnika kwasu L-asparaginowego.Przyklad X. Stosujac postepowanie z przykladu IV, 2,21 g (10 milimoli) kwasu N- etoksytiokarbonylo-L-asparaginowego poddano reakcji z 0,33 ml (3,5 milimola) trójbromku fos¬ foru w 8,3ml octanu metylu. Otrzymano 1,62g (93%) N-tiokarboksybezwodnika kwasu L-asparaginowego.Przyklad XI. Stosujac postepowanie z przykladu IV, 2,21 g (10 milimoli) kwasu N- etoksytiokarbonylo-L-asparaginowego poddano reakcji z 0,33 ml (3,5 milimola) trójbromku fos¬ foru w 8,3ml octanu n-propylu. Otrzymano l,14g (65%) N-tiokarboksybezwodnika kwasu L-asparaginowego.Przyklad XII. 108g (0,50 mola)chlorowodorkuestru metylowego L-fenyloalaniny rozpu¬ szczono w temperaturze 0-5°C w 100 ml wody i wartosc pH roztworu doprowadzono do 9,0 za pomoca 50% roztworu wodorotlenku sodowego. Do roztworu wodorotlenku sodowego dodano porcjami podczas silnego mieszania 91,9g (0,525 mola) N-tiokarboksybezwodnika kwasu L- asparaginowego, utrzymujac wartosc pH na poziomie 8,9-9,1 za pomoca ewentualnego dodawania 50% roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszanie i dodawanie roztworu wodorotlenku konty¬ nuowano do ustabilizowania sie wartosci pH na poziomie 9,0 (okolo 60 minut). Wartosc pH doprowadzono nastepnie do 5,0-5,5 za pomoca 12 n kwasu solnego i dodano metanol w ilosci umozliwiajacej dobre mieszanie. Wytracony osad odsaczono, przemyto mala iloscia lodowato zimnej wody i suszono. Otrzymano 92 g (63%) estru metylowego kwasu L-asparaginylo-L- fpnyloalaniny.126831 5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-tiokarboksybezwodnika kwasu L-asparaginowego polegajacy na reakcji kwasu N-alkoksytiokarbonyló-L-asparaginowego o 1-3 atomów wegla wgrupie alkoksylo- wej z trójbromkiem lub trójchlorkiem fosforu w temperaturze od -10°C do 50°C, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 0,75-1,25 molarny roztwór kwasu N-alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowego w octanie alkilu o 1-4 atomów wegla w grupie alkilowej, a nastepnie z roztworu wyodrebnia wytworzony, staly N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie octan etylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie octan metylu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20-40°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, ze jako kwas N- alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowy stosuje sie kwas N-metoksytiokarbonylo-L-asparaginowy lub kwas N-etoksykarbonylo-L-asparaginowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, ze N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego wyodrebnia sie przez odsaczenie roztworu w temperaturze od -10°C do 5°C.X H02C G02H x-Q, Br ^-Os Wzór 2 C0,H Ó Schemat Wzór 1 PL
Claims (6)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-tiokarboksybezwodnika kwasu L-asparaginowego polegajacy na reakcji kwasu N-alkoksytiokarbonyló-L-asparaginowego o 1-3 atomów wegla wgrupie alkoksylo- wej z trójbromkiem lub trójchlorkiem fosforu w temperaturze od -10°C do 50°C, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 0,75-1,25 molarny roztwór kwasu N-alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowego w octanie alkilu o 1-4 atomów wegla w grupie alkilowej, a nastepnie z roztworu wyodrebnia wytworzony, staly N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie octan etylu.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie octan metylu.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20-40°C.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, ze jako kwas N- alkoksytiokarbonylo-L-asparaginowy stosuje sie kwas N-metoksytiokarbonylo-L-asparaginowy lub kwas N-etoksykarbonylo-L-asparaginowy.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, ze N-tiokarboksybezwodnik kwasu L-asparaginowego wyodrebnia sie przez odsaczenie roztworu w temperaturze od -10°C do 5°C. X H02C G02H x-Q, Br ^-Os Wzór 2 C0,H Ó Schemat Wzór 1 PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/089,641 US4256897A (en) | 1979-10-29 | 1979-10-29 | Process for the preparation of L-aspartic acid N-thiocarboxyanhydride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL227474A1 PL227474A1 (pl) | 1981-09-18 |
| PL126831B1 true PL126831B1 (en) | 1983-09-30 |
Family
ID=22218775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980227474A PL126831B1 (en) | 1979-10-29 | 1980-10-24 | Method of obtaining n-thiocraboxyanhydride of l-asparaginic acid |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256897A (pl) |
| EP (1) | EP0029305B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5679682A (pl) |
| AR (1) | AR222911A1 (pl) |
| AT (1) | ATE4207T1 (pl) |
| AU (1) | AU517075B2 (pl) |
| CA (1) | CA1142528A (pl) |
| DE (1) | DE3064309D1 (pl) |
| DK (1) | DK147404C (pl) |
| ES (1) | ES496350A0 (pl) |
| GR (1) | GR70310B (pl) |
| IE (1) | IE50363B1 (pl) |
| IN (1) | IN154694B (pl) |
| PH (1) | PH15077A (pl) |
| PL (1) | PL126831B1 (pl) |
| YU (1) | YU41008B (pl) |
| ZA (1) | ZA806613B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870190A (en) * | 1980-01-21 | 1989-09-26 | Pfizer Inc. | Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides |
| US4797298A (en) * | 1980-01-21 | 1989-01-10 | Pfizer, Inc. | Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides |
| US4321391A (en) * | 1980-11-05 | 1982-03-23 | Pfizer, Inc. | Preparation of L-aspartic acid N-thiocarboxyanhydride |
| IT1196167B (it) * | 1984-06-27 | 1988-11-10 | Chemi Spa | Procedimento per la preparazione di n-tiocarbossianidridi di amminoacidi |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE703384A (pl) * | 1966-12-30 | 1968-03-01 | ||
| NL6808552A (pl) * | 1967-06-30 | 1968-12-31 | ||
| US3846398A (en) * | 1969-04-17 | 1974-11-05 | Merck & Co Inc | Method for controlled stepwise synthesis of polypeptides utilizing n-thiocarboxy anhydrides of amino acids as reagents |
-
1979
- 1979-10-29 US US06/089,641 patent/US4256897A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-15 IN IN674DE1980 patent/IN154694B/en unknown
- 1980-09-16 DK DK392080A patent/DK147404C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-11 GR GR63145A patent/GR70310B/el unknown
- 1980-10-22 EP EP80303746A patent/EP0029305B1/en not_active Expired
- 1980-10-22 AT AT80303746T patent/ATE4207T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-22 DE DE8080303746T patent/DE3064309D1/de not_active Expired
- 1980-10-24 PL PL1980227474A patent/PL126831B1/pl unknown
- 1980-10-27 YU YU2748/80A patent/YU41008B/xx unknown
- 1980-10-27 AR AR283010A patent/AR222911A1/es active
- 1980-10-28 CA CA000363433A patent/CA1142528A/en not_active Expired
- 1980-10-28 JP JP15131180A patent/JPS5679682A/ja active Granted
- 1980-10-28 AU AU63764/80A patent/AU517075B2/en not_active Expired
- 1980-10-28 PH PH24778A patent/PH15077A/en unknown
- 1980-10-28 IE IE2221/80A patent/IE50363B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-28 ZA ZA00806613A patent/ZA806613B/xx unknown
- 1980-10-28 ES ES496350A patent/ES496350A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6145988B2 (pl) | 1986-10-11 |
| EP0029305A1 (en) | 1981-05-27 |
| DK392080A (da) | 1981-04-30 |
| GR70310B (pl) | 1982-09-08 |
| YU41008B (en) | 1986-10-31 |
| US4256897A (en) | 1981-03-17 |
| AU6376480A (en) | 1981-05-07 |
| PL227474A1 (pl) | 1981-09-18 |
| ATE4207T1 (de) | 1983-08-15 |
| AR222911A1 (es) | 1981-06-30 |
| ZA806613B (en) | 1981-10-28 |
| DE3064309D1 (en) | 1983-08-25 |
| DK147404C (da) | 1985-02-04 |
| CA1142528A (en) | 1983-03-08 |
| JPS5679682A (en) | 1981-06-30 |
| PH15077A (en) | 1982-05-31 |
| IN154694B (pl) | 1984-12-08 |
| AU517075B2 (en) | 1981-07-09 |
| IE802221L (en) | 1981-04-29 |
| IE50363B1 (en) | 1986-04-02 |
| EP0029305B1 (en) | 1983-07-20 |
| DK147404B (da) | 1984-07-23 |
| ES8204429A1 (es) | 1982-05-01 |
| ES496350A0 (es) | 1982-05-01 |
| YU274880A (en) | 1982-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU843755A3 (ru) | Способ получени сложных триэфиров -фОСфОНОМЕТилглициНА | |
| SU1414305A3 (ru) | Способ регулировани роста зерновых культур | |
| US5138084A (en) | Process for the preparation of 4-o-phosphates of dopamine and dopamine derivatives | |
| US4988812A (en) | Aqueous process for the preparation of 5-methyl-n-(aryl)-1,2,4-triazolo(1,5-A)pyrimidine-2-sulfonamides | |
| PL126831B1 (en) | Method of obtaining n-thiocraboxyanhydride of l-asparaginic acid | |
| EP0036636B1 (en) | A method and intermediates for preparing 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy benzoic acid) | |
| EP0030423A1 (en) | A process for the production of 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-2-carboxylic acids, or salts, esters or amides thereof and intermediates therefor | |
| US4526985A (en) | Process for the preparation of the anhydride of N-formyl-L-aspartic acid | |
| KR0163599B1 (ko) | 2-알킬티오-1,3,4-티아디아졸의 제조방법 | |
| MXPA02006081A (es) | Metodo y produccion de n-fosfonometilglicina. | |
| US5075454A (en) | 7-(diphenylmethyl)oxy-9a-methoxymitosane | |
| US4405781A (en) | Method for preparing salts of 6-chloropurine | |
| SU971099A3 (ru) | Способ получени производных октагидроиндоло /2,3-а/ хинолизина или их солей | |
| SU1114336A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров аповинкаминовой кислоты | |
| EP0262202B1 (en) | Method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| US3124587A (en) | Process for the production of pyrtooxal- | |
| US4906759A (en) | Process for the production of 4-alkoxy-2(5H) thiophenones | |
| US4252979A (en) | Terephthalic acid derivatives | |
| KR20000017154A (ko) | Ｏ,ｓ-디알킬 포스포로아미도티오에이트의 ｎ-아실 유도체의개선된 제조방법 | |
| US4080326A (en) | Acetic acid derivatives and processes for their production | |
| SU469689A1 (ru) | Способ получени о-арилкетоксимов | |
| SU773043A1 (ru) | Способ получени 2-нитро-3,6-диаминопиридинов | |
| FI64136C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra | |
| PL82899B1 (pl) | ||
| SU364604A1 (ru) | Способ получения галоидпроизводных аминокислот |