PL82899B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania estrów kwasów cefemo-4-karboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia estrów kwasów cefemokaitkksyiowych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza reszte acy- lowa, a R' oznacza ewentualnie odstawiony pro- stolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy, cyklbalkilowy lub rodnik arylowy.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3275 626 wiadomo, ze estry penicy- linosulfoksydowe przez ogrzewanie do temperatury lOO—!75°C w srodowisku kwasnym mozna prze¬ ksztalcic w acylowe pochodne estrów kwasu 7- -amino-3-metylo-A3-cefemo-4-ka^boksylowego. Re- akcja przebiega z tak mala wydajnoscia, ze eko¬ nomiczne jej wykorzystanie jest praktycznie nie¬ mozliwe.Obecnie stwierdzono, ze estry kwasów cefemo- karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie, jesli tlenki penicyliny o ogólnym wzorze 2, w któryim HiR' maja wyzej podane znaczenie, ogrze¬ wa sie w obecnosci soli fosfoniowych o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2 i R3 oznaczaja ewen¬ tualnie podstawiona reszte weglowodorowa, prze¬ de wszystkim ewentualnie podstawiona reszte we¬ glowodoru alifatycznego luib aromatycznego, ewen- ' tualnie podstawiona reszte weglowodoru cyklo- alifatycznego, cyfcloaiiifatyczno-aliifatycznego lub aryloalitfatycznego i R4 oznacza grupe metylowa, która jest podstawiona reszta przyciagajaca elek¬ trony i moze zawierac jeszcze dalszy podstawnik, 15 20 25 30 a Xe oznacza anion kwasu organicznego lub nie¬ organicznego.Estry penicylinosulifotlenkowe o ogólnym wzorze 2 mozna wytwarzac róznymi metodami, np. przez utlenienie soli penicylinowych i nastepne zestry- fikowanie powstalych kwasów 6-acydoamdnopeni- cylanosulfotlenkowych. (J. Am. Chem. Soc. &1, 1401 (1969)) lub przez zestryifikowanie kwasu 6nacylo- amino-penicylanowego i nastepne utlenienie (J.Org. Chem. 27, 1301 (1962)).Reszta acylowa R we wzorze ogólnym 2 moze byc identyczna z resztami acy^owymi w peni¬ cylinach naturalnych lub tez wprowadzona przez acyiowanie kwasu 6-aiminopenicylanowego.W przypadku, gdy reszta acylowa zawiera grupy np. aminowe lub karboksylowe, które w warun¬ kach reakcji moga stwarzac okazje do reakcji ubocznych lub rozkladu, to nalezy je w znany sposób ochronic, np. przez karbobenzoksylowanie lub zestryifikowanie. Po reakcji mozna te grupy ochronne odszczepic ponownie w znany sposób.Przykladem reszty acylowej R sa reszty o na¬ stepujacych wzorach: .1. Ra (aHj^aO^, w którym Ra oznacza reszte arylowa, cyKLoalkilowa lub podstawiona cykloal- kilowa, a n oznacza liczbe calkowita 1—4. Jako przyklady tej grupy nalezy wymienic reszte fenylo- acetylowa, nitrofenyloacetylowa i fenylopropiony- lowa. 2. CnH2n+iCO—, w którym n oznacza liczbe cal- 8289982899 3 kowita 2-^8. Grupa alkilowa moze byc prostolan- cuchowa lub rozgaleziona, a takze moze byc przerwana atomem tlenu lub siarki. Przykladami tego rodzaju grup sa reszty: heksanoilowa, hepta- noilowa, oktanoilowa i butylotioacetylowa. 3. CnHin-iC50^, w którym n oznacza liczbe cal¬ kowita 2—8. Grupa alkenylowa. moze byc prosto- lancuchowa lub rozgaleziona i ewentualnie moze byc przerwana atomem tlenu lub siarki. Jako przyklady tego rodzaju grup nalezy przytoczyc gruipy akrylilowa, krotonylowa i allilotioacetylowa. 4. RaOCR^lRc^—OO^, w którym Ra ma znaczenie podane w punkcie 1, a Rb i Rc, które moga byc takie same lub rózne* oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe. Przlrkiadem tego rodzaju grupy jest grupa fenoksyacstylowa. 5. RaSOR^cu-Op4-, w którym Ra; Rb i Rc maija wyzej pjof(|aae i znaczenie. Przykladem tego rodzaju tiogrup ja gupy SHfenylótioacetylowa, S- ^Morofenyloflóaicetylowa i S^bromofenylotioacety- lowa. 6. RaCCHjJn^CHjJnCJRbRc-^SO—, w którym Ra, Rb i Rc maja wyzej podane znaczenie, m oznacza liczbe calkowita 1—4 i n oznacza liczbe calkowita 0-^4. Przykladem tego rodzaju grup sa grupy S- -beozylotioacetylowa, foenzylotiopropionylowa i be- ta-fenylotioacetylowa. 7. RaOO—, w którym Ra ma wyzej podane zna¬ czenie. Jako przyklad tego rozaju grup nalezy przy¬ toczyc grujpe benzoilowa, podstawiona benzoilowa i cyklopentanoilowa. W przypadku gdy gruipa ben¬ zoilowa jest podstawiona, podstawnikami tymi mo¬ ga byc grupy alkilowe lufo alkoksyttowe, które mo¬ ga wystepowac w polozeniu 2- lufo 2- i 6-. Odpo¬ wiednia 2,6-dwupodstawdona grupe benzoilowa sta¬ nowi np. grujpa 2,6-dwumetoksylbanzoilowa.W reakcji wedlug wynalazku stosuje sie korzyst¬ nie takie zwiazki, w których po przegrupowaniu reszta R'#daje sie latwo odszczepdc, bez narusze¬ nia dwupierscieniowego szkieletu estru cefemkar- . boksylowego o wzorze 1. Jako przyklady tego ro¬ dzaju reszt R' nalezy wytmienic reszte benzylowa, . p-nitrobenzylowa, p-metoksyibeilzyilowa, benzyhy- . drylowa, trójfenylometylowa, 2,2Ji2Jtrójchloroety&o- wa, Ill-rzed-foutylowa, fenacylowa, izobornylowa ¦ i adamantylowa.Jako zwiazki fosfoniowe o wyzej podanym wzo¬ rze 3 stosuje sie przede wszystkim takie, w któ¬ rych reszty Ri, Rj i R3 oznaczaja takie same lub rózne grupy alkilowe, w szczególnosci o 4^-flO ato- . mach wegla lufo gruipy arylowe, szczególnie szere¬ gu benzenowego. Korzystnie stosuje sie zwiazki o takich resztach Ri^R3, które sa technicznie latwo dostepne i latwe w obchodzeniu sie z nimi. Przy¬ kladami takich reszt sa reszty n-foutylowa, n-okty- lowa, fenylowa, tolilowa i benzylowa. Przyciagaja¬ cym elektrony podstawnikiem grupy metylowej R4 jest korzystnie grupa cyijanowa, kanboalkoksylowa, p-nitrofenylowa lub acyiowa. W przypadku grupy karboalkoksylowej chodzi tu w pierwszym rzedzie o grupy estrowe alkamoli o 1^8 atomach wegla, które moga byc jeszcze podstawione, np. reszta fenylowa. W przypadku grupy acylowej wchodzi przede wszystkim w rachube grupa acetylowa oraz grupy aroilowe, szczególnie szeregu benzenowego, 15 20 25 30 35 50 55 65 które do tego moga byc jeszcze podstawione ato¬ mami chloru lub bromu, nizszymi grupami alkilo¬ wymi, nizszymi grupami alkoksyflowyimi i/lub ni¬ trowymi. * Przykladami drugiego podstawnika grupy me¬ tylowej R4 sa nizsze reszty alkilowe, reszty arylo¬ we, szczególnie szeregu bezenowego i reszty acy- loamidowe o wzorze 4, w którym A i B oznaczaja takie same lub rózne reszty alkilowe o 1—8 ato¬ mach wegla, które ewentualnie moga byc pod¬ stawione reszta fenylowa, B moze takze oznaczac reszte acylowa, w szczególnosci szeregu benzeno¬ wego. Reszty A i B moga byc równiez polaczone pierscieniowo z utworzeniem reszty aikilenowej o 2—11 atomach wegla, która ponadto moze byc podstawiona nizszymi resztami alkilowymi.Szczególnie przydatne sa takie sole fosfoniowe, które w warunkach reakcji przynajmniej czesciowo rozpuszczaja sie w srodowisku reakcji. Ponaidto wyróznia sie takie sole fosfoniowe, które sa po¬ chodnymi kwasów amidosulfonowego, siarkowego, kwasów fosforowych, fosifonowych i sulfonowych, lecz równiez sole fosfoniowe chlorowcowodorów na¬ daja sie jako reagenty przegrupowania.Zwiazki fosfoniowe stosowane wedlug wynalaz¬ ku mozna uzyskac róznymi drogami, np. powstaja one przy przylaczaniu odpowiednich kwasów do zwiazków ylidowych, przy czym nie jest bezwzgled¬ nie konieczne wyodrejbnianie soli. Raczej, zwiazki fosfoniowe mozna wytworzyc przed dodaniem es¬ tru penicylinosulfoksydowego w rozpuszczalniku, który ma byc pózniej uzyty.Dalsze mozliwosci wytwarzania soli fosfoniowych stosowanych wedlug wynalazku sa opisane w dzie¬ le „Neuere Methoden der praparativen organischen Chemie", tom 3, strona 77 i nastepne (Verlag Chemie, 1960).Szczególnie korzystne okazaly sie p^toluenosul- jfoniany l-acetydynono-2-karfoometoksymetylotrój- fenylofosfoniowe.Stosunek estrów penicylinosulfoksydowych do odpowiednich soli fosfoniowych mozna zmieniac w w szerokich granicach.Korzystnie stosuje sie sól fosfoniowa w ilosci 1—50tyo molowych. Stosunek ten mozna jeszcze bardziej podwyzszyc, przez co jednak nie uzysku¬ je sie na ogól zadnej technicznej korzysci. Kk- rzystnie stosuje sie sól fdstfoniowa w ilosci 5—lfiP/t molowych.. Ofook soli fosfoniowej o wzorze 3 mo¬ zna do mieszaniny reakcyjnej dodac ylidu, z któ¬ rego wywodzi sie ta sól fosfoniowa albo kwasu w okreslonej ilosci, która jednakze korzystnie nie powinna przekroczyc okolo 20*/© molowych zwiaz¬ ku fosfoniowego. To samo dotyczy równiez tego wariantu procesu, w którym zwiazek fosfoniowy wytwarza sie przed dodaniem estru perilcylinosul- foksydowego w rozpuszczalniku stosowanym póz¬ niej jako srodowisko reakcji.Reakcje przeprowadza sie celowo w temfperatu- rze 80—il960C. Korzystny sposób jej przeprowa¬ dzenia polega jednak na tym, ze stosuje sie tem¬ perature w granicach 90—\V&0°C.Reakcje mozna prowadzic stosujac substancje., daje to jednak w efekcie duza zawartosc produk¬ tów ubocznych. W celu lepszego prowadzenia reak-5 82899 6 cji zaleca sie dlatego stosowac rozpuszczalnik. Ko¬ rzystnie prowadzi sie reakcje w takich rozpuszczal¬ nikach, które nie zaklócaja reakcji i wra w poda¬ nych granicach temperatury, w razie potrzeby pod zmniejszonym cisnieniem lub przez dodanie nizej wrzacego rozpuszczalnika.Stosuje se np. ketony, jak cykloheksanon, keton metylowoizopropylowy, keton metylowo-izobutylo- wy, chlorowane weglowodory, w szczególnosci chlorobenzen, weglowodory aromatyczne, cykliczne, prostolancuchowe lub rozgalezione etery, wrzace w podanych granicach (tempera/tury, dwumetylosulfo- tlenek, sulfolam, ostry lub aimiidy kwasów karbo- ksylowych.Powstajaca podczas reakcji wode usuwa sie ko¬ lo 15 rzystnie z mieszaniny reakcyjnej ogólnie znanymi metodami laboratoryjnymi.Po zakoficzeiu reakcji w wielu przypadkach z mieszaniny reakcyjnej krystalizuje produfct kon¬ cowy o wysokiej czystosci.W innych przypadkach mieszanine reakcyjna przemywa sie woda, suszy, zateza i pozostalosc przekarystaltaowuje. W przypaldku ro^uszczataiików mieszajacych sie z woda mozna ppodufctr koncowy wytracic i po untinieciu rozpus-zczalnika oczyscic w podany wyzej sposób.Powstale estry A3-ceiemowe sa to zwiazki sta¬ le, przewaznie krystaliczne, których widma w pod¬ czerwieni róznia sie w sposób charakterystyczny od widm zwiazków wyjsciowych. Btilka przylfladów zestawiono w zalaczonej tablicy.Tablica Przebieg reakcji wedlug schematu, na którym wewzorach 1 i 2 podstawniki R i R' imaja znaczenie podane w tablicy I a II a I b II b I c II c I d II d I e II e R R'— CsHs^CHj j wzór 10 C6H5^CH2 (C6H5)2CH C6H5—OCH2 C6H5—OCH2 C6H5—OCH2 wzór 10 (C6H5)2CH C6H5—CH2 Czestotliwosc IR (cm^i) wypraska z KBr | C = 0 amid 1640 1690. 1655 1680 1665 1690 1675 1685 1665 . 1685 ester 1720 1750 1720 1750 1720 1735 1720 1750 1715 1750 fMaktam 1760 1790 J 1765 1790 1770 1785 1765 1790 1765 1790 NH 3060 3370 1 3280 3375 1 3270 3400 | 32&0 3300 | 3270 | 3360 Dostepne w ten sposób estry A3-cafemowe slu¬ za jako produkty przejsciowe, jednakze mozna je takze same stosowac jako srodki lecznicze.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie estry A3-cefemowe z duza wydajnoscia. Szczególnie ko¬ rzystny jest uproszczony sosÓb prowadzenia pro¬ cesu, w którym zadane produkty wystepuja w bar¬ dzo duzym stopniu czystosci i bez dalszych ope¬ racji oczyszczania moga róbce. Dalsza bardzo- istotna korzysc . polega na tym, ze reakcja zostaje juz po krótkim czasie za¬ konczona, przez co uzyskuje sie duize wydajnosci na jednostke czasu i objetosci reaktora.A. Wytwarzanie zwiazków fosfoniowych.Stosowane wedlug wynalazku zwiazki foafonio- we mozna otrzymac w nastepujacy sposób: W reakcji a-halogenowanych estrów kanboksylo- wych.z trójifenyloifosifrna tworza sie halogenki fos- foniowe, które ulegaja latwo odprotonowaniu (Helv; Chd reakcje z innymi kwasami zostaja przeprowadzo¬ ne w sole karbofcsymetylofosifoniowe, Tak wiec zwiazki fosfoniowe o waccze 5, w Któ¬ rym Ri, R2, R3, A, B i' X^ maja podane wyaegl zna¬ czenie i R oznacza reszte alkilowa o 1^8 atomach wegla, która ewentualnie moze byc jeszcze podsta¬ wiona, otrzymuje sie, poddajac reakcji amidy kwasowe lub lektamy o wzorze 6 z estrami kwasu 40 45 50 55 «o es glioksalowego o wzorze OHO—OOOR, otarzyimane w ten spm&b pochodne kwasu hydroksycctowego o wzorze 7 poddaje sie reakcji w obecnosci srod¬ ków wiazacych kwasy ze srodkaimi cholorowcuja- cymi, np. z chlorkiecn 4ionylu, z utworzeniem estrów kwasu chlorowcoocto^ego o wzerze * 8 i te poddaje sie reakcji z fostfinami ^ wzorze 9. W -tak otrzymanych zwiazkach XB ozftafcfca anion chlo¬ rowcowy. Zwiazki te mozna w razte Jfctezeiby przSz traktowanie srodkami wiazacymi ^lar^cowod^r przeprowadzic w odpowiednie estry )fara&ó%sylido- karboksylowych, które nastepnie przez trakcje% in¬ nymi dowolnymi kwasami mozna przefcifetalcic%a zwiazki fosfoniowe o wyzej podanym^wtfbfrze.W podamy sposób otrzymuje sie sole IH^etydy- nono^^ca^boksymetyloifostfoniow^ jesii ;X'4W«ni- metyloacetydynonu-2 i pólacetalu estru inetytótitego kwasu gjioksalowego wytworzy sie ester. metyfbifcy kwasu lnM^-dwTumetyloacetydynono-^r/rhydroks^ octowego o temperafturze topnienia 113-—U4»5°C, który z chlorkiem tionylu daje odpowiedni ester metylowy kwasu chlorooctowego i ten w wyzej podany sposób przeprowadzi sie z trójfenylorfosfina w trójlfenylofosifino-il-M,4-dwu)metyloacetydyn -/-karbometoksymetylen o temperaturze topnienia 207^208°C.Analogicznie z racemifczaiego 4^metyl0acetydyno- nu-2 otrzymuje sie racemiczny trójfenylofoalino-1-7 82899 8 -/4-metyloa«etydynono-2-/-karbo'met(ksym€tylen o temperaturze topnienia 213—i219°C.Oba zwiazki karbometoksymetyflenowe przecho¬ dza z kwasami w stosowane wedlug wynalazku so¬ le acetydynomo-2-kaifooiksym Tak np. z 4,4-dwumetyloacetydyn©noH2-kaTfoometok5y- metylenofaójlfenyiloifosifiny i kwasu p-toluenosulfo- nowego otrzymuje sie odpowiednia sól 4,4-dwume- tyloacetydynono^2-karibometoksyme^^ fosfoniowa w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 154—lll&6°C (z rozkladem) (z octanu etylu).Zwiazki fostfoniowe wyzszych laktamów otrzy¬ muje sie w analogiczny sposób.Przyklad L Roztwór 10,0 g estru metylowe¬ go penicylino-VHsultfotlenku w 450 ml ketonu me- tylowo-izobutylowego zadaje sie 1,81 g p-tolueno- sulfionianu 4,4-dwu'metyloacetydynono-2-kairbame- toksymetylotrójifienylolfosloniowego i ogrzewa w cia¬ gu 2,5 godziny pod chlodnica zwrotna, przy czyim przez glowice kolumny oddziela sie powstala wode reakcyjna. » Pomaranczowo-ibrazowa mieszanine reakcyjna przemywa sie woda dwa razy po 100 mil, faze or¬ ganiczna po osuszeniu nad Na^904 zalteza sie i przekrystalizowuje sie z eteru dodaijac niewielka ilosc metanolu. Wydziela sie przy tym 5,69 g, tj. 59*/o ilosci teoretycznej, estiru metylowego 7-feno- ksyaeetamido^'3-nietylo-A3-cefemo-4-karfcoksyflo- wego w postaci lekko zabarwionych igiel o tempe¬ raturze topnienia 1312-^136°C, które po przekrysta- lizowaniu z metanolu topia sie w teimlperaturze 130-Hl40°C.Przyklad II. Roztwór 380 mig wódziami kwa¬ su p-toluenosuflironowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, dotad az cala ilosc wody z mieszaniny re¬ akcyjnej zostanie usunieta przez glowice kolumny.Nastepnie dodaje sie 860 mig trójfenylofosfino-1- /4,4-dwimi€t3#oacetydynono42-/^ tylenu i w ten sposób wytwarza zwiazek fosfonio - wy. Po ufclywie 5 minut dodaje sie do goracego roztworu 7fi g estru metylowego penicylino-V-sul- fotlenku, a nastepnie ogrzewa w ciajgu 1,5 godziny jak opisano w przykladzie I.Pa przerobieniu w sposób podany w przykladzie I otrzymuje sie 4yl g, tj. 56,8ty© ilosci teoretycznej, estru metylowego kwasu 7Hfenoksyacetamiido-3- -metylo-A3-cefemoj4Jkanboksylowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 130M138°C.Przyklad IH. Do roztwioru 1,3 g p-tolueno- suLfionianu 4,4-dwumetyloacetydynono-i2-karibo.ksy- metylotró^tfenyilofosfonioweigo w 400 ml ketonu me- tylowoizotoutylowego dodaje sie 10,0 g estru p-ni¬ trobenzylowego penicylino-V-sUllfot'lenku i ogrzewa pod chlodnica zwrotna, przy czym wode reakcyjna oddziela sie jak w poprzednich przykladach. Ester p-nitrofoenzylowy przechodzi do roztworu dopiero w temperaturze wrzenia. Po 2 godzinach tworzy sie reerwono^brazowy roztwór, który zateza sie do polowy, przy czym wytracaja sie juz duze ilosci przegrupowanego produktu. Po zakonczeniu kry¬ stalizacji wyodrebnia sie 6,43 g, tj. 67°/o ilosci te¬ oretycznej, estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-ife- nóksyaceta,mido-3-mety(lo-A3-cefemo-4-karboksy- lowego w postaci prawie bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 1»»—il©i0oC Lug macie¬ rzysty zateza sie, pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metyllenu, przemywa kilkakrotnie woda, a 5 rozpuszczalnik po osuszeniu odparowuje. Z me¬ tanolu z dodatkiem pirydyny wykrystalizowuje w przeciagu 24 godzin dalsze 0,83 g czystego produk¬ tu o temperaturze topnienia 186h-»H80o,C, przez co wydajnosc wzrasta do 7'5,5°/o wydajnosci teoretycz- io nej.Przyklad IV. Roztwór 9,6 g estru p-nitro¬ benzylowego penicylino-G-sulfotlenku w 400 ml ketonu metylowoizobutylowego i 1,3 g opisanej w przykladzie I soli fosfoniowej ogrzewa sie w cia- 15 gu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, ^o ochlodze¬ niu wydziela sie 4,26 g, tj. 46% ilosci teoretycznej, estru pnnitrobenzyilowego kwasu 7-fenacetyloami- no^3-metylo-A3-cefemo-4-kariboiksylowego o tem¬ peraturze topnienia 221—(223°iC. 20 Przyklad V. 1,45 g trójfenylofoscfinometyilo- karboetoksymetylenu w 400 ml ketonu metylowo¬ izobutylowego przereagowuje sie z 760 mg wódzia- nu kwasu p-toluenosulfonowego na p^toluenosulfo- nian karboetoksyetylo-alfa-1zójtfenyloifosfoniowy i 25 mieszanine reakcyjna ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na, az obecna woda reakcyjna zostanie usunieta przez glowice kolumny.Do gorajcego roztworu wprowadza sie, mieszajac, 10,0 g estru p-nitrobenzylowego penieylino-V-sul- 30 fotlenku i ogrzewa w ciajgu 2 godzin, przy czym ponownie oddziela sie utworzona wode. Po zateze- niu przenosi sie papke krystaliczna do chlorku metylenu, przemywa woda, osusza faze organicz- \ na za pomoca NadS04, zateza i pozostalosc prze- 35 krystajlizowuje z metanolu, dodajac niewielka ilosc pirydyny.Otrzymuje sie 4,96 g, tj. 5il,6*/o ilasci teoretycznej, estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-ifenoksyacetami- do-3Hmetylo-A*-cefemo-4-karboksylowego w posta¬ lo ci praiwie bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 186^189°C.Przyklad VI. Z 210 mig wodzianu kwasu p- -toluenosufllfonowego i 916 mig trójfenyilofosfino-a- -/4,4^wumetylocetydynonoHZ-/^adbometoksyme- 45 tylenu w 300 ml ketonu metylowoizoibutylowego wytwarza sie wymieniona w przykladzie I sól fo¬ sfoniowa i ogrzewa pod chlodnica zwrotna, przy czym obecna wilgoc wylacza sie z obiegu przez zastosowanie oddzielacza wody. 50 Nastepnie dodaje sie 4,56 g estru benzylowego kwasu bedacego pochodna penicylino-Y^sulfotlen- ku, po czym ogrzewa sie w ciagu dalszych 2,5 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej przemy- 55 wa sie dwukrotnie po 50 md wody, osusza faze organiczna nad Na2S04 i nastepnie odparowuje.Pozostalosc krystalizuje samoistnie. Po przekrysta- lizowaniu z metanolu otrzymuje sie 2,84 g, tj. 65Vo ilasci teoretycznej, estru benzylowego kwasu 80 7^fenoksyaceta!mido^3-metylo- A3-cefemo-4-karbo- ksylowego o temperaturze topnienia 155—156°C w postaci bezbarwnych igiel.P r z y k l ad VII. W sposób opisany w przykla¬ dzie VI otrzymuje sie z estru benzhydrylowego 65 kwasu badacego pochodna penicylino-V-sulifotlen-9 82899 10 ku ester benzhydirylowy kwasu 7-fenokisyacetami- do-3-*netylo-A3^^mo-4-karboiksylowego o tem¬ peraturze topnienia 15(5^-hI5I6°C z wydajnoscia 60V* ' Przyklad VIII. W 160 ml ketonu metylowo¬ izobutylowego z 106 mig wodzianu kwalsu p-tolue- nosulfonowego i 260 mg fcrójfenylofosfmo-l-/4,4- ^dwumetyloacetydynono-a^Z-karbometaksymetylenu wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie VI sól fosfoniowa* Nastepnie dodaje .sie 2,58 g estru benzhydrylo- wego kwasu bedacego pochodna ipenicylino^jr-sul- fotlenku, pg czyim ogrzewa sie w.ciagu 2,5 godzi¬ ny pod chlodnica zwrotna i po przemyciu woda usuwa rozpuszczalnik. Pozostaje jasno-brazowa, bezpostaciowa pozostalosc, która rozpuszcza, sie w goracym metanolu i po dodaniu niewielkiej ilosci wody wytraca sie w ipostaci galaretowatej, jednak dajacej sie odsaczyc. Po wysuszeniu pozostaje 1,81 g, tj. 73*/* ilosci teoretycznej, estru benzhydrylo- wego kwasu 7-ifenacetyloamido^-metylo-A3-cefe- mo-4^anboksyloweigo o temperaturze topnienia 168—il70°C, który na chromatograimiie cienkowar- stwowym wylglajda jak jednorodny:, (eluent: octan etylu/eter naftowy 2 :1).Przyklad IX. Ze 105 mg wodzianu kwasu p-toluenosuKonowego i 258 mg trójtfenylofosfino-1- -/4,4^wumetyloacetydynonoj2-/4tatfbometoksy- metytletiu w mieszaninie 100 ml chlorobenzenu i 50 ml benzenu wytwarza sie wymieniona w przykla¬ dzie I sól fosifoniowa i ogrzewa w ciagu 5 minut pod chlodnica zwrotna, przy czym obecna wilgoc usuwa sie przez rozdzielacz wody. Nastepnie do¬ daje sie 2,51 g estru p-nitrobenzylowego penicyli¬ no-V-sul£otlenku i ogrzewa w ciagu dalszych 20 minut z oddzieleniem wody. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod próznia, a pozostalosc prze- krystaflizowuje z metanolu, przy czyim uzyskuje sie 1*37 g, tj. 56J3*/* ilosci teoretycznej, estru p-nitro- benzylowego kwasu 7Hfenoksyacetamido-3-ffnetyilo- -A8-cefemo-4-karboksyloiwego o temperaturze top¬ nienia lfi7^189°IC.Przyklad X. Z 302mg kwasu 4-metylopen- tanofosftmowego i 860 mig trójifenylofosfino-l-/4,4- -dwumetyloacetydynono-2-/-karbometoksymetyle- nu w 400 ml ketonu metylowoizobutylowego wy¬ twarza sie jednozatsadowy fosifbnian fosfoniowy i zadaje w temperaturze wrzenia 10,0 g estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu bedacego pochodna penicy¬ lino-V-sulfotlenku. Mieszanine ogrzewa sie w cia¬ gu 4 godzin pod chlodnica zwrotna, (przy czyim two¬ rzaca sie wode oddziela sie w wodoodzielaczu.Natetepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie.Po 16 godzinach wydziela sie 743 g, tj. 74*/» ilosci teoretycznej, prawie bezbarwnych igiel estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu 7Hfienoksyacetamido-3-mety- lo-As-cefemo-4-karboksyflowego o temperaturze topnienia 106—(189°C.Przyklad XI. Ze 100 mig wodzianu kwasu p-. -toluenosulfonowego i 420 mg trójienylofosfino-1- V4-metyloa!cetydynono-fi-/-karlbometoksymetyle- nu w 300 ml ketonu metylowoizobutylowego wy¬ twarza sie odpowiedni p-toluenosu(Lfoniaino-/4-ime- tyloacetydynono-2-/-karlbometoksyimetyaotr6J!feny- lofosfoniowy. W celu rozpuszczenia powstalej soli fosfoniowej dodaje sie 10,0 g estru p-nitrobenzylo- wego kwasu bedacego pochodna ipenicyl,ino-V-sul- fotlenku i ogrzewa w ciagu 21/4 godziny pod chlod¬ nica zwrotna, przy czym wode reakcyjna oddziela 5 sie w wodooddzielaczu.Mieszanine reakcyjna zateza sie do okolo 1/3 objetosci i pozostawia w temperaturze pokojowej.Wykrystalizowuje 7,86 g, tj. 81,<5% ilosci teoretycz¬ nej, lekko zabarwionych igiel estru p^itrobenzy- 10 loiwago kwasu 7-fenQteyaCetamido-3-metylo-A^ee- ferno-4^karlxksjlowego o temperaturze topnienia 188MHld09Cf , Przyklad XII. Do mieszaniny 350 ml keto¬ nu metylowoizobutylowego, 1,90 mg wodzianu 15 kwasu p-toulenosulfpnowego/i 400 mg wodzianu trójfenyloifosfmo-N-raetylo^ ksyimetylenu dodaje sie 5*0 g es'txu^p~nftrobenzyloT wego kwasu bedacego pochodna penici?lino^VrSul* fotlenku, ogrzewa w ciajgu 2*/4 godziny pod chlod- 20 nica zwrotna i utworzona wode oddziiela w wodo¬ oddzielaczu. Mieszanine reakcyjna przemywa sie krótko woda, osusza, a nastepnie zateza rozpusz¬ czalnik az rozpocznie sie krystalizacja, przy czym wydziela sie 2,28 g, tj. 47% ilosci teoretycznej, estru 25 p-nitrobenzyllofwego kwasu 7-tfenoksya:cetamido-3- metylo-A3-cefemo-4^karboksylowego o temperatu¬ rze topnienia lfifi^l®^; Przyklad XIII. 9,712 g estru p-metoksybenzy- lowego penicylino-V-sulf6tlen'ku dodaje sie do roz- 30 tworu 1,3 g p-toluenosulfonianu 4,4^dwumetyao- acetydynono-'2-karboksyTOeltylolTÓjifenylofos(fonio- wego w 300 ml ketonu metylowoizobutylowego i ogrzewa w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, zbierajac odszczepiona wode. Po oohlodzeniu prze- 35 mywa sie krótko woda, roztwór zateza, a pozosta¬ losc przekrystalizowuje z mieszaniny eteru i izo- pr6panolu, przy czyim wykTystalizowuje 5,14 g tj. 55% ilosci teoretycznej, bezbarwnych igiel estru p-metoksybenzylowego kwasu 7H£enoksyiacetami- 40 do-3^metylo-A3-cefemo-4Jkartoksylowe(go o tem¬ peraturze topnienia 154—il56°C.Przyklad XIV. 95 mg wodzianu kwasu p-to- luenosuifonowego rozpuszcza sie w 100 ml ketonu metyloizobutylowego, ogrzewa w ciajcu 10 minut 45 pod chlodnica zwrotna, przy czym usuwa sie wil¬ goc z obiegu, a nastepnie przez dodanie 256 mg tró}fenylo(foBfino-epsilon-kaprolak1aanik)karbome- toksyimetylenu wytwarza sie odpowiednia sól fos- foniowa. Do tak sporzadzonego roztworu dodaje sie 50 na goraco 2,53 g sulfotlenku estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 6-/3-tienylo-hydroksyaioetaimido/rfpeni- cylanowego. Nastepnie ogrzewa sie w ciajgu VU go¬ dziny, z usunieciem z obiegu wody realkeyijnej, po czym jeszcze goracy roztwór przemywa sie krót- 55 ko woda. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje z fazy organicznej ly26 g, tj. 52% ilosci teoretycznej, estru p^nitrobenzylowego kwasu 7-/3-taenylohydrefcBy- acetamido/-3-metylo-A3-cefeino^-kMboksyilowego o temperaturze topnienia 208—i210°C. 60 Przyklad XV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XIV ze 190 mtg kwasu p-toiuenosulfonowego i 500 mg trójlfenylofosifino-epsilon-kalprólaktamoilo- kartoometoksyimetylenu w U5i0 trni ketonu metyio- wodizobu/ty?lo(we©o wyitfwalrza sie sól fósfondowa i 65 poddaje ja reakcji z 5,0 g estru trójchloroetylowe-11 82899 12 go penicylino-V-sulfótlenku. Po 2 godzinach ogrze¬ wania z usunieciem z dbiegu wody reakcyjnej ochladza sie, osusza faze organiczna, zateza, a po¬ zostalosc przekrystalizowuje z eteru izopropylowe¬ go, dodajac kilka kropel metanolu. Otrzymuje sie 2,26 g tj. 47% tlosci teoretycznej, estru 2Ai2-trój- chdoroetytówego kwasu 7-tfenoksyacetamido-3-me- tylo-A,-cefemo-4^artoksylowego o temperaturze topnienia 1110—tU3°C.W nastepujacych przykladach opisano sposób wytwarzania stosowanych wedlug wynalazku estrów ylidokarfooksylowych lub zwiazków fosfo- niowych.Przyklad I A. a) przez ogrzewanie mieszaniny 1<9,£ g, tj. 0,2 mola, 4,4-dwiimetyioacetydyn-i2Honu, 30 g, tj. 0,25 mola, pólacefcalu estru metylowego kwasu glioksa¬ lowego i 1O0 ml toluenu oddestylowuije sie naj¬ pierw 50 mi mieszaniny metanolu i toluenu, na¬ stepnie mieszanine reakcyjna utrzymuje w ciagu 2 godzin w temperaturze 1O0—flli0oC, ochladza i do¬ daje 50 ml benzenu, przy czym wykrystalizowuje 33,0 g, tj. 88,3% ilosci teoretycznej estru metylo¬ wego kwasu l-/4,4-dwumetyloacetydynonoH2-/-hy- droteyoctowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia W3—iM4y5^C.CbHijN04 obliczono: C 51,03%, H 7,0%, N 7,48% (H87,<2) znaleziono: C &1,4%, H 7,4%, N 7,6%.Ib) Roztwór 18,7 g, tj. 04 mola, estru metylowego kwasu hydrofcsyoctowegó w 200 ml CH^C12 ochla¬ dza sie z wylaczeniem wilgoci do temperatury —D5°Ct zadaje 1©4 g, tj. 04 mola, trójetyloaminy w 50 mil OHjfCl2, a nastepnie, intensywnie miesza¬ jac, w tej samej temperaturze w ciajgu 10 minut roztworem 11,9 g, tj. 04 mola, chlorku tionylu w 50 ml CH4d2. Mieszanine reakcyjna «t4e«za sie da¬ lej w ciagu 1 ester metylowy kwasu 4,4-dwuaratyloace£ydynoho- -2-chlOTOOctowego. Bez jakiegokolwiek zabiegu oczyszczania dodaje sie do roztworu 30 g, tj. 0415 mola, trójfenylofostfiny i gotuje w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, przy czym ulatuja duze ilosci powstalego przedtem SOa. Tworzy sie chlo¬ rek l-/4,4-dwumetyloacetydynono-2-/karbometo- ksymetylotrójfenylofosfoniowy.Te mieszanine reakcyjna wlewa sie po ochlodze¬ niu do 5O0 ml wody z lodem, nastawia, mieszajac, za pomoca 2 n NaOH na pH 6—*1 i miesza dalej w ciagu 10 minut, po czym oddziela faze orga¬ niczna.Faze wodna ekstrahuje sie ponownie za pomoca CHiCIt, polaczone ekstrakty organiczne osusza sie^ nad NajS04, zateza, a pozostalosc przekrystalizo¬ wuje z benzenu. Tworzy sie przy tym 41,9 g, tj. 97% litosci teoretycznej, trójlfenyloifosfino-1-/4,4- ^wumetyloacetydynono-a/-kar^tometoksymetylenu o temperaturze topnienia 207^208° CaHtfNOjP obliczono: C 72,37%, H 6,0«%, N 3,28%, P 7,16% (431,5) znaleziono: C 72,5%, H 6,2%, N 3,3%, P 7,3%.Przyklad II A. 24 g, tj. 0£ mola, metylopól- acetalu estru metylowego kwasu glioksalowego ogrzewa sie, mieszajac w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 90—»5°C z 19,8 g, tj. 0,2 mola, 4,4- dwu- metyloacetydynonu-#, przy czym tworzacy sie me¬ tanol zostaje oddestylowany. Rzadko plynna po¬ czatkowo mieszanina reakcyjna po krótkim czasie 5 zestala sie, tak ze mieszadlo trzeba zatrzyinac. Pod koniec suszy sie krótko pod próznia. Produkt re¬ akcji umieszcza sie w chlorku meftylenu i poddaje reakcji w sposób podany w przykladzie Ib.Uzyskuje sie 76,5 g, tj. 89% ilosci teoretycznej, 10 trójfenylofosfimo- 1 -/4,4- dwumetyloacetydynono-2)- -karbometoksymetylenu p temperaturze topnienia 207—i208°C (z benzenu).Przyklad III A. 11 g, tj. 5<9 miOjjmoli estru kwasu hydroksyoctowego z przykladu I a rozpusz- 15 cza sie w 30 ml chloroformu i zadaje 7,6 g, tj. 74 milimolami, trójetyfloaminy, ochladza do tempera¬ tury —il0°C i zadaje w ciajgu 5 minut roztworem 7,2 g chlorku tionylu w 20 ml chloroformu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 2 godzin 20 i nastepnie zateza. Pozostalosc zadaje, sie benze¬ nem, w celu usuniecia chlorowodorku trójetylo- amoniowego. Po przesaczeniu z wylaczeniem wilgo - ci otrzymuje sie 12^2 g, tj. 100% ilosci teoretycznej, surowego estru metylowego kwasu l-/4,4-dwumety- 25 loacetydynono-i2-/-chlo»rooctowego, który po zada¬ niu bezwodnym benzenem przesacza sie i zadaje 23,6 g trójifenylofosfiny. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C, przy czym tworzy sie duza ilosc bezbarwnych 30 kryszalów, które odsacza sie, a nastepnie przemy¬ wa sie najpierw benzenem, a potem heksanem.Otrzymuje sie 23,8 g, tj. 86,i5% ilosci teoretycznej, w stosunku do zwiazku hydroksylowego, chlorku 1-/4,4-dwumetyloacetydynono-2/-karbometoksyme- 35 tylotrójtfenyiofosfoniowegio o temperaturze topnie¬ nia 15$—158°C (z rozkladem).Przyklad IV A. Jesli 17 g racemdcznego 4- -jmetyloacetydynonu-i2 podda sie reakcji z metylo- pólacetaHem estru metylowego kwasu. glioksalowe- 40 go W; itoluenie, zatezy mieszanine reakcyjna i po¬ stapi daLej jak opisano w przykladzie I b, to otrzy¬ ma sie bez wyodrejbnienia zwiazku przejsciowego, 094 & % BSJSMmMasciteoretycznej, trójtfenylofosfi- rK)-l-M-metyloac^rdynono-^-/Hkarbometoksymety- 45 lenu o temperaturze topnienia 215r^218°C (z "mie¬ szaniny benzenu i heksanu).CaH24NO*P obliczono: C 7,1,96%, H 5,8%, -,N 3,35%, P 7,42% (417,4) znaleziono: C 72,0%, H 5,9%, N 3,6%, 50 P 7,1%.Przyklad V A. 24 g, tj. 0^2 mola, metylopól- acetalu estru metylowego kwasu glioksalowego w 100 ml toluenu ogrzewa sie z 2^54 g, tj. 0,i2 mola, epsilon-kaprolaktamu, tak ze wydestylowuje mie- 55 szanina metanolu i toluenu. Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawia sie na 3 godziny w temperatu¬ rze 90°C, zateza ja, a powstaly zwiazek hydroksy¬ lowy pobiera do 70 ml chlorku metylenu. Po do¬ daniu 2S g, tj. 0,22 mola, trójetyloaminy wkrapla 60 sie w temperaturze —il5°C roztwór 23,8 g tj. 0,2 mola, chlorku tionylu w 50 ml chloffku metylenu.Mieszanine reakcyjna miesza *sie w ciagu 30 minut w tej temperaturze, nastepnie powstaly ester kwa¬ su chlorooctowego zadaje sie w temperaturze po-13 82899 14 je w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym roztwór chlorku fosfoniowego zadaje sie wo¬ da i nastawia mieszanine za pomoca 2 n NaOH na pH 8,5. Fo oddzieleniu fazy organicznej osusza sie ja, zatejza, a pozostaly olej przekrystalizowuje z mieszaniny benzenu i eteru izopropylowego. Otrzy¬ muje sie 51,9 g, tj. 58,3% ilosci teoretycznej, tr6j- fenylofosfino-l-/cz)terowodoroaKepmono-2-/-karbo- metoksymetylenu o tem|peraturze topnienia 1'68°C.Przyklad VI A. W analogiczny sposób otrzy¬ muje sie z N-metyloacetamidu trójfenylofosfino-N- -metyloacetamidokarbometoksymetylen o tempera¬ turze topnienia 189—HI90°iC.C24H24NO3P obliczono: C 71y2°/o, H 5,95%, N 3,47%, P 7,65% (405,4) znaleziono: C 71,6%, H 5,9%, N 3,5%, P 7,4%.Opisane w powyzszych przykladach estry ylido- karboksylowe mozna nasteipnie przez traktowanie kwasami organicznymi luib nieorganicznymi prze¬ prowadzic w odpowiednie zwiazki fosfoniowe. PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania estrów kwasów cefemo-4- -karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza reszte acylowa, a R' oznacza ewentual¬ nie podstawiony, prostolanicuohowy lub rozgalezio¬ ny -rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub rodnik arylowy, znamienny tym, ze tlenki penicyliny o ogólnym wzorze 2, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie w obecnosci soli fos- foniowych o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2 i R3 oznaczaja ewentualnie podstawiona reszte we¬ glowodorowa, zwlaszcza ewentualnie podstawiona reszte weglowodoru alifatycznego lub aromatycz¬ nego, ewentualnie podstawiona reszte weglowodoru cykloalifatycznego, cykloaliifatyczno-alifatycznego lub aryloalifatytcznego i R4 oznacza grupe metylo- E r r*a t a W lamie 12 w wierszu 64 jest: zaidaje siie w temperaturze po- powinno byc: zadaije sie w tempecrabujrze trójfenyiofosfiny i gotu- wa, która jest podstawiona reszta przyciagajaca elektrony i moze zawierac jeszcze dalszy podsta¬ wnik X0 oznacza anion kwasu organicznego lub nieorganicznego. 5

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80^195°C, korzystnie 90—<130°C.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalni- 10 ków.

4. Sposób wedlug zastrz*. 1M3, znamienny tym, ze sól fosfoniowa stosuje sie w ilosci 1—50% molo¬ wych, korzystnie w ilosci 5—115% molowych.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze !5 jako sole fosfoniowe stosuje sie takie zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, Rj i R3 oznacza¬ ja takie same lub rózne grupy alkilowe, w szcze¬ gólnosci o 4—i€ atomach wegla, lub grupy arylo- we, zwlaszcza szeregu benzenowego i R4 oznacza 20 grupe metylowa, która jest podstawiona grupa cy- janowa, kanboalkoksylowa, p-nitrofenylowa lub acylowa i moze byc takze podstawiona nizsza resz¬ ta alkilowa, reszta arylowa, zwlaszcza szeregu benzenowego, lub reszta acyloamiidowa o wzorze 4, 25 w którym A i B oznaczaja takie same lub rózne reszty alkilowe o 1^8 atomach wegla, które moga byc ewentualnie podstawione reszta fenylowa, B moze dalej oznaczac reszte arylowa, zwlaszcza sze¬ regu benzenowego i w którym reszty A i B moga 30 byc równiez polaczone pierscieniowo z utworze¬ niem reszty alkilenowej o 2—ill atomach wegla, która moze byc jeszcze podstawiona nizszymi resz¬ tami alkilowymi.

6. Sposób wedlug zastrz. 1^5, znamienny tym, ze 35 jako sole fosfoniowe stosuje sie zwiazki o wzorze 5, w którym Rly Rj, R,, A, B i XQ maja znacze¬ nie podane w zastrz. 1 i 5, a R oznacza reszte al¬ kilowa o l1—fi atomach wegla, ewentualnie podsta¬ wiona. pokojowej 54 g, tj. 0,2 mola82899 COOR H R-N 0^ r -•N- Wzór .CH3 TH, NCOOR' Wzór 2 Wzór 3 A B I I ¦N—CO Wzór 4 R p: A B N» —N—CO X I COOR Wzór 582899 H—N-CO Wzór 6 A 8 | • N—CO Hal—CH i COOR N—CO HO—CH COOR Wzór 7 R,v. ^P~*, *z Wzór 8 Wzór 9 02N- /r\ CK Wzór fO82899 COOR' Schemat Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 893/76 Cena 10 zl PL PL