SU525429A3 - Способ получени производных 3-оксииминометилцефалоспорина или их солей - Google Patents

Claims (6)

1. n - равно О или 1, или их солей, заключающийс  в том, п-о 3-формигщефапоспорин общей формулы П BNH-j- I- CH |-Xx,(;HO О V COOEj где Rjli и n имеют приведенные значени , подвергают взаимодействию с гидроксил- амином или О-замещенным- М -незамещенным гидроксиламином общей формулы Н N-O-У, где У имеет указанные значени , или их сол ми , причем в случае, если аминогруппа в соединении общей формулы 31 во врем  реакции защ1Щ1ена защитным радикалом, то после ний отщепл ют, в случае, когда R в формуле II  вл етс  защитной группой, последнюю деэтерифицируют и в случае, если получают соединение общей формулы 1 , содержащее свободную аминогруппу, последнюю при желании ацилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в „ „о виде соли известными приемами или в случа когда Т1 в формуле 1 равно О, а в формуле II равно единице, восстанавливают известным методом. Исходные эфиры 3-формилцефалоспорин-сульфида или -сульфоксида можно получить с хорощими выходами взаимодействием окислител  с 3-оксиметил-7-(N-защищенным амино)-З-цефемкарбоксилатом-4 или его сульфоксидом в среде почти безводного oi ганического растворител , не участвующего в заданной реакции, при температуре от точки застывани  смеси до 50 С, пока не образуетс  3-формил-7-(N -защищенный ами- но}-3-цефемкарбоксилат-4 или его сульфо- Предпочтительна  группа производных эфира 3-оксииминометилцефалоспорина включает соединени , у которых ti- равно О, R означает водород. Т, означает трет.-алкил с 4-6 углеродными атомами, бензгидрил или нитробензил, У означает алкил с 1-6 угле родными атомами, а также соли этих соединений с кислотой, имеющей рКа ниже 4, например алкансульфокислотой, алкил которой содержит 1-12 углеродных атомов, бензол- сульфокислотой, С 12 килбензосульфо- кислотой, сол ной, серной кислотой. К другой предпочтительной группе производных З-оксииминометилпефалоспорановой кислоты относ тс  соединени , у которых п. равен 0,1 и R представл ют водород Y выбираетс  из группы, включающей водород , алкил с 1-6 углеродными атомами. Еще к одной предпочтительной группе р  да З-оксииминометил-7-ациламиндоцефалоспорановой кислоты и ее солей относ тс  те, у которых п равно О, К выбираетс  из группы, включающей 2-тиенилапетил, сиднонацетил , радикал формулы Аг-СН(в)-С(О)-, в которой Аг представл ет 2- или 3-тиенил или фенил, а В представл ет -ОН, -СООН, или R представл ет группу I УснгС(о) Эфир 3|-оксииминометилцефалоспоринсульфоксида , полученный предлагаемым способом, можно восстановить, удалить Т-ацильную группу и получить новые производные эфира 3-оксииминометил-7-амино-3-цефем-4-Kaj боновой-4 кислоты, можно дополнительно сн ть эфирную группу и получить 7-аминокислоту . Гидроксиламин и его производные в больщинстве случаев употребл ютс  в виде кислой соли аминогруппы. Из известных кислых солей дл  этой цели используютс  гидрохло ,,, рид, п-тозилат (п .толуолсульфонатД сульфат. сульфит, нитрат, фосфат, формиат, ацетат и т. п. Реагенты смещивают в Ш1зкокш1$щ1ем (ниже 100 с) протонном растворителе, например в спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол, н -пропанол, или в сочетании с апротонным органическим разбавителем, например с таким как этилац тат, пропилацетат , или алканнитрилом, таким как ацетони- трил, пропионитрил, с ш тpoav ;кaнoлoм, как нитрометан, нитроэтан, или с апротонным растворителем, как бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, .хлороформ, четыреххлористый углерод, диоксан, диметиловый эфир диэти- ленгликол , гептан, гексан, циклогексан. Кроме того, обычно добавл ют основание с целью нейтрализации кислотности, образе. ванной солью гидроксиламина. Третичный хретичаьш ™ например пиридин, триалкиламин (при ™ содержит 1-4 атома углерода) могут служить в качестве катализатора реакции . Дл  более успещного протекани  реакции целесообразно поддерживать рН реак- ционной смеси в интервале 4,5-7,5. Дл  поддержани  рН на заданном уровне целесообразна добавка уксусной кислоты, ацетата натри  н небольщих количеств водных буферных растворов фосфатов и боратов. При получении целевых соединений глдроксиламин или его О-замешенное производное ввод т в реакцию с эфирюм З- юрмилцефало- споринсульфида или сульфокснда, предпочтительно растворенным, (по крайней мере, чаотично ), в среде безводного органического растворитеп  при температуре от точки застыва ни  смеси до точки ее кипени  (обычно не выше 150 с) до образовани  эфира 3-оксииминометилцефалоспоринсупьфида или сульфоксида . Смесь выдерживают несколько дней предпочтительно при перемешивании дл  обеспечени  контакта между реагентами и со крашени  продолжительности реакшш. По завершении реакции эфир 3-оксииминометилцефалоспоринсульфида или сульфоксида можно выделить из реакционной смеси и подвергнут очистке известными способами. Обычно бывает достаточно мол рного эквивалента гидроксиламина в пересчете на мо л рное содержание исходного эфира З-форми цефалоспоринсульфида или сульфоксида, но на практике берут избыток гидроксиламина дл  завершени  реакции более дорогосто щего 3-формилцефалоспорина . Восстановление эфира 3-оксииминометилцефалоспоринсульфоксида можно проводить одним из приведенных реагентов: 1.Водород в присутствии катализатора гидрировани ; 2.Катионы олова, железа, меди или мар ганца (низшей валентности); 3.Анионы дитионита, йода или ферроциа- ни да; 4.Соединени  трехвалентного фосфора с мол. весом ниже 500; 5. Производные галосилана формулы ь которой X означает хлор, бром или йод, а каждый из символов R , и К, означает водород, .хлор, бром, йод или алкильный радикал , содержащий 1-8 углеродных атомов. Пример 1. Трет-бутиловый эфир 1-оксидь-3-метоксииминометил-7- енокси- ацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. К раствору 165 мг (около 0,4 ммол ) трет-бутилового эфира 1-окси -3-формил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоново№-4 кислоты в 3 .мл этанола приливают 5 ка пель пиридина и затем 34 мл гидрохлоридь метоксиамина. По вл етс  белый осадок, который фильтруют и получают 1ОО мл трет- -бутилового эфира 1-оксид-З-метоксииминометил-7-феноксиацетамидо-З-цефемкарбоновой-4 кислоты, т. пл. 201-204 С. ИК-, УФ- и ЯМР-спектры подтверждают структуру . После перекристаллизации из этанола т. пл. С. Анализ: Вычислено, %: С 54,41; Н 5,43; N 9,06 Найдено, %: С 54,37; Н 5,7 ; N 8,84. Пример
2. 2. Трет-бутиловый эфирЗ- -метоксииминометил-7-феноксиацетамидо-З- -цефемкарбоновой кислоты. В охлажденный раствор 667 мг продукта, полученного по примеру 1, в 25 мл смеси (4:1) ацетонитрила и диметилформамида внос т 1.О5 г порошкообразного хлористого олова (2) и 1,5 мл ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 0,5 час на холоду (4 С), затем 3,5 час при комнатной температуре. Смесь затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают этилацетатом и смесь 4 раза промывают .холодным 5°/о-ным. водным раствором сол ной кислоты, дважды водным раствором бикарбоната натри , один раз водным раствором .хлористого натри , затем органическую фазу сушат над сульфатом магни , фильтруют, упаривают до получени  690 мл соломенно-желтого масла. При перекристаллизации масла из этилового эфира получают с т. пл. 149-152°С. кристаллы продукта Структура подтверждаетс  ИК-, УФ- и ЯМР-спектрами . Вычислено, %: С 56,37; Н 5,63; N 9,39; Найдено, %: С 56,33; Н 5,66; N 9,57. Пример 3. Трет-бутиловый эфир 7- -амино-3 -метилсииминометил-3-цефемкарбо- новой-4 кислоты. В раствор 224 мг (0,05 ммол ) трет-бутилового эфира З-метоксииминометил-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 25 мл сухого бензола внос т 56мг пиридина и 146 мг п тихлористого фосфора. Смесь нагревают в атмосфере азота 2 ч при 58 С, упаривают досуха, остаток обрабатывают холодным метанолом и раствор оставл ют на 2,5 ч при комнатной температуре. Метанольный раствор упаривают досуха и остаток раствор ют в 12 мл тетрагидрофурана в смеси с 12 мл водного буферного раствора рН 4,5. После выдержки в течение 10 мин раствор частично упаривают, затем приливают этилацетат, рН смеси довод т бикарбонатом натри  до 7,
3. 3. Отдел ют органический слой, промывают водным раствором хлористого натра, сушат над сульфатом магни , фильтруют и упаривают до небольшого объема , из которого выкристаллизовываетс  амин, трет-бутиловый эфир 7-амино-3-метоксииминометил-3-цефемкарбоновой-4 киспоты,т. пл. 177-179 С. Структура подгверждаетс  данными ЯМР-спектра: ff- 8,32 синглет (iH), 3,91 синглет (ЗН), что указывает на О- -метилальдоксим. Вычислено; %: С 49,83; Н 6,11; N 13,41; Найдено, %: С 49,85; Н 6,02; N13,26. Пример
4. 4. Трет- бутиловый эфир 3-метоксииминометил-7- ( 2-тиенил)-ацетамидо-3-цефемкарбоново 4 кислоты. В охлажденную до 4 С смесь 156 мг трет-бутилового эфира 7-амино-3-метокси- иминометил-3-цефемкарбоновой -4 кислоты (о, 5 ммол ) и 84 мг бикарбоната натри  ( l ммопь) и 10 мл сухого тетрагидрофурана припивают 12 капепь (окопе 1,5 ммоп ) свежеперегнанного 2-тиенипацетипхпорида. Поспе перемещивани  смеси в течение 30 мин на холоду (4 С) и затем 45 мин при комнатной температуре смесь вновь охлаждают , припивают небольшое количество воды и продолжают перемешивать еще 15 мин. Приливают этидацетат и экстрагируют дважды насыщенным водным раствором хлористого натри , дважды хоподной (4 С) 5%-ной водной сол ной кислотой, трижды раствором бикарбоната натри , раствором хлористого натри , затем органическую фазу сушат над сульфатом магни , фильтруют, упаривают до суха, получают 218 мг твердого вещества кремового цвета. После перекристаллизации из четыреххпористого углерода получают 115 мг соединени , т, пл. 170-173 С. Вычислено, %: С 52,15; Н 5,20; N 9,60 Найдено, Уо: С 52,12; Н 5,18; N9,45. Пример
5. 5. Трет-бутиловый эфир 3-метоксииминометип-7-(2иэкси-22ц|1енил ацетамидо) - 3-цефемкарбоновой-4 кислоты. Описанным в примере 4 способом трет- -бутиловый эфир 7-амино-З-метоксиимино- метил-3-цефемкарбоновой-4 кислоты обраба тывают 2-формилокси-2-фенипацетипхпоридо и получают ацилированный циклический эфир цефема. Деэтерификацию осуществл ют в 98 100%-ной муравьиной кислоте в течение 1 ч после упаривани  остаток оставл ют на 2,5 в растворе бикарбоната натри , соединение попучают после подкислени  и экстракции этилацетатом. пример
6. 6. Трет-бутиловый эфир 3-метоксииминометил-7- ( 2-карбокси -2-фе- нилацетамидо)-3-цефемкарбоновой -4 кислоты . Описанным в примере 4 способом трет -бутиловый эфир 7-амино-3-мeтoкcииминo- -3-цефемкарбоновой-4 кислоты обрабатывают 2-трет-бутоксикарбонил-2-фенилацетил хлоридом и получают эфир циклического ацилированного цефема. Обработкой в течение 1ч 98-100%-ной муравьиной кислотой попучают соединение. Пример 7. 3-М етоксииминометил-7 -феноксиацетамидо-3-цефемкарбонова5г-4 кислота. Раствор 10О мг трет-бутилового эфира 3-метоксииминометил-7- IjeHOKCHaneTaMHao- -З-цефемкарбоновой-4 кислоты и 15 мл 98 100%-ной муравьиной кислоты выдерживают 2ч при комнатной температуре. После упар ки раствора досуха остаток обрабатывают этиловым эфиром и декантируют с 2 мг не- растворившегос  вещества. Поспе выдержки в холодильнике упаренного до небольшого объема раствора выпадают кристаллы соединени , т. пл. 102-.. Структура подтверждаетс  ИК-, УФ- и ЯМР-спектрами. Вычислено, %: С 52,17; Н 4,38;N10,74. Пайдено, %: С 52,12; П 4,49; N 10,60. Пример 8. Трет-бутнловый эфир 1-оксид-3-оксиимино-7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. В раствор 2 г (4,62 ммол ) трет-бутилового эфира 1-оксид-3-формил-7-феноксиацетамидо-З-цефемкарбоновой-4 кислоты в 60 мл этанола внос т 549 мг (l,5 экв) пиридина и затем 347 мг (l экв) гндрохлорида гидроксиламина. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, раствор ют в этилацетате, промывают холодной (4 с) 5%-ной водной сол ной кислотой, водным раствором бикарбоната натри , водным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни , фильтруют , упаривают. Трет-бутиловый эфир 1-оксид-З-оксиимино-7-феноксиапетамидо-3-це- фемкарбоновой-4 кислоты дает одно п тно на тонкослойной хроматограмме в отличие от исходного вещества, но получаетс  в виде гел , слабо растворимого в болъщинстве органических растворителей. В таком виде он используетс  в других экспериментах. Пример 9. Трет-бутиловый эфир 3 ОКсииминометил-7-феноксиацетамидо-3- -.цефемкарбоново№-4 кислоты. В охлажденный раствор 713 мг трет-бутипового эфира 1-оксид-3-оксииминометип- -7-феноксиацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 20 мл ацетонитрила внос т 700 Nfr йодистого кали  и 0,7 мл ацетилхлорида. Почти сразу окраска становитс  красно-бурой . Реакционную смесь перемешивают 50 мин на холоду ( 4 С), затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают этилацетатэм и раствор промывают дважды водным раствором хлористого натри , содержащим некоторое количество тиосульфата натри , затем один р&з водным раствором бикарбоната натри , водным раствором хлористого натри , затем сушат над сульфатом магни , фильтруют и упаривают, получают 780 мг неочищенного сульфоксима, дающего одно п тно на тонкослойной хроматограмме. Вещество хроматографируют на силикагеле, содержащем 15% воды, очищенное вещество перекристаллизовывают из четыреххлористого углерода, получают соединение, т. пл. 169172 С. Вычислено, %: С 55,42; Н 5,35; N9,70. Пайдено, %: С 55,24; Н 5,24; N9,68. Часть сульфоксима обрабатывают мзфавьаной кислотой дл  удалени  эфирной группы. Пример 10. 3-Метоксш1минометил-7- ( 1 Н-тетразол-1-ил j-aцeтaмиao-.3-цeфe карбонова -4 кислота. Охлажденный (0-5 с) раствор 153 Мг (0,3 ммол ) бензгидрилового эфира 3-ок- симетил-7-( 1 Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо- -З-цефемкарбоновой-4 кислоты в 10 мл ацетона окисл ют 15 капл ми реактива Джонса, образуетс  125 мг неочищенного бенагидрилового эфира 3-форми: -7-(1Н-тетразол-1-ил )-ацетамидо-3-цефемкарбоново№-4 кислоты . Неочищенный продукт раствор ют в 10мл смеси (l:l по объему) метанола и метиленхлорида и охлаждают до 0-5 С. Затем приливают раствор 22 мг гидрохлорида метокси амина в метаноле, затем 22 мг пиридина в метаноле. После медленного нагревани  обра зующейс  смеси в течение 45 мин и затем перемешивани  в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривают досуха, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают холодной 5%-ной сол ной кис-, лотой (водный раствор), насыщенным водным раствором бикарбоната натри , насыщенным водным раствором поваренной соли, затем сушат над сульфатом магни , фильтруют, упаривают , получают 116 мг неочищенного бенз гидрилового эфира 3-метоксииминометил-7- - (1 Н-тетразол-1-ил)-ацетамидо-3-цефемкарбоновой 4 кислоты. Его очищают путем тонкослойной хроматографии - элюируют смесью (l:3 по объему) бензола и этилацетата, по1учают 80 мг очищенного бензгидрилового эфира 3-метоксииминометил-7- (1Н-тетразол- -1-ил)ацетамидо-3-цефемкарбоново№-4 кислоты . Структура эфира подтверждена его ЯМР-спектром . Этот эфир можно деэтерифицировать растворением в 8 мл 98-100%-ной муравьиной кислоты и выдерживанием смеси 40 мин при комнатной температуре. После отгонки растворител  и очистки этилацетатом остаток растирают с гор чим этиловым эфиром и ТОЛУ чают 25 мг аморфного вещества 3-метоксииминометил-7- (1 Н-тетразол-1- -ил)-ацетамидо-3-цефемкарбоновой кислоты. Пример 11. 3-Л)етоксинминометил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбонова5 4 кислота. Охлажденный (О-5 С) раствор 52 мг (О,1 ммол ) бензгидрилового эфира 3-ок- симетил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 10 мл ацетона окисл -п . ют 5 капл ми реактива Джонса с образова .- 7 о 1 -, нием бензгидрилового эфира З-формил-7о J. -сиднонацетамидо-З-цефемкарбоновой-4 киf ...„„ слоты. Образовавшиес  37 мг неочищенно- го продукта раствор ют в 5 мл смеси (l:l по объему) метанола и метиленхлорида. По еле охлаждени  до 0-5 С приливают около 7 мг пиридина и 7 мг гидрохлорида метоксиамина . После перемешивани  в течение 1 ч при медленном нагревании реакционную смесь упаривают досуха, обрабатывают этилацетатом , промывают насыщенным водным раствором поваренной соли, холодной 5°/о-ной сол ной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натри , насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магни , фильтруют, упаривают и получают 38мг бензгидрилового эфира 3-метоксиимино- метил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоно - вой-4 кислоты в виде масла. Масл нистый продукт очищают тонкослойной хроматографией (элюируют смесью бензола и этилацетата в соотнощении 1:3 по объему) и получают 47 мг бензгидрилового эфира З-метоксииминометил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. Эфир деэтерифицируют растворением в 5 мл 98-100%-ной муравьиной кислоты и выдерживанием смеси в течение 45 мин при комнатной температуре. Муравьиную кислоту отгон ют под вакуумом, остаток очиша- ют один раз этилацетатом, затем растирают с гор чим этилацетатом и получают 17 мг аморфной З-метоксииминометил-7-сиднонацетамидо-3-цефемкарбоновой-4 кислоты. Пример 12. 3-Феноксииминометил- -7- 2-( 2-тиенил) -ацетамидо - 3 -цефемкарбонова -4 кислота. Бензгидриловый эфир 7- 2-(2-тиенил)-ацетамидо-3-цефемкрабоновой-4 кислоты получают окислением охлажденного до 0-5 С раствора 520 мг (l ммол ) бензгидрилового эфира З-оксиметил-7-2-(2-тиенил)-ацетамидо- 3-цефемкарбоновой-4 кислоты в смеси с 14 мл ацетона и 1 мл N,N -диметил- формамида с ЗО капл ми реактива Джонса в течение 1,5 мин. При очистке реакционной смеси получают 58О мг продукта. Половину (около 0,5 ммол ) последнего раствор ют в смеси 8 мл метанола и 2 мл метиленхлорида и охлаждают до 0-5 С. Приливают раствор 72 мг (0,5 ммол ) гидрохлорида феноксиамина и затем 40 мг (0,5 ммол ) пиридина (оба в метаноле). Смесь оставл HDT медленно нагреватьс , выпадает осадок. Спуст  2,75 ч реакционную смесь охлаждают , отсасывают, получают 186 мг светочувствительных кремового цвета кристаллов с т. пл. 161-164 С, идентифицированных как бензгидриловый эфир З еноксииминоА .. -/С1.1ч31 xlMMJ:iAWj:5Dljn CJUJjril/ jmCJJU-Tl.V iajliVliUl (..I о метил-7- 2-(2-тиенилу-ацетамидо- 3-пе , .; фемкарбоновон 4 кислоты. Структура под ,„.. ,,, тверждена ИК- и УФ-спектрами. К раствору 122 мг (0,2 ммол ) полученного эфира в 8 мл метиленхлорида при- пивают 4 мл 98-100%-ной муравьиной кислоты . После перемешивани  смеси в течение 2,5 ч при комнатной температуре реакционную смедь упаривают досуха, очишают от остатков муравьиной кислоты добавлением этилацетата и его упаркой, остаток растирают с этиловым эфиром и получают 55 мг З-феноксииминометип-7- 2-(2-тие- нил) -ацетамидо-З-цефемкарбоновой-4 кислоты . Структура подтверждена ИК- и УФ-спектрами . П р и v е р 13. Мононатриева  соль 7-ацетамидо-З-карбоксиметоксииминометил3-цефемкарбоновой-4 кислоты. 1 ммоль бензгидрилового эфира 7-ацетамидо-3-формил-3-цефемкарбоновоЙ1и4 кислоты раствор ют в 15 мл смеси этанола, метанола и метиленхлорида (1:1:1) и охлаждают до 0-5 С. Затем внос т 1 экв полугидрохлорида аминоксиуксусной кислоты и 1 экв пиридина 6 этаноле. После перемешивани  смеси в течение 15 мин при 0-5 С перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь упаривают досуха , обрабатывают этилацетатом и промы- вают насыщеннъ1м воднътм раствором поваренной соли (подкисленнъ1м небольшим Kojraчестном сол ной кислоты при 0-5 С затем на холоду (0-5 С) 5%-ной сол ной кислотой, затем дважды насыщенным вод- ным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магни , фильтруют, получают 430 мг масла, ЯМ Р-спектр которюго указывает на присутствие бенагндрилового эфира 7-ацетамидо-З-карбоксиметоксииминометил-3-цефемкарбоновойн4 кислоты. Экстракци  указанного эфира из этилацетата в водный раствор бикарбоната натри  вызывает въшадение 123 мг кристаллов натриевой соли в водном слое. Раствор 100 мг полученной натриевой соли в 10 мл 98-1009{ -ной муравьиной кислоты оставл ют на 45 мин при комнатной температуре. Муравьиную кислоту отгон ют под вакуумом, продукт очищают от остатков муравьиной кислоты добавлением этилацетата и его упариванием. Остаток обрабатывают этилацетатом и получают 45 мг натриевой соли 7-ацетамидо-З-карбоксиметоксиимннометил-З-цефемкарбоновой-4 кислоты в виде аморфного вещества. Пример 14. Бензгидриловый эфир 1-оксид-7-ацетамидо-3-метоксии минометил- -3-цефемкарбоновоЁн-4 кислоты. В раствор, содержащий 454 мг бензгидрилового эфира 1-оксид-7-ацетамидо-3-ок- симетил-З-цефемкарбоновой-4 кислоты в смеси с 10 мл сухого диметилформамида и 40 мл сухого ацетона, приливают при 20 С и перемешивании 1,12 мл реактива Джонса. После перемешивани  в течение 13 мин при комнатной температуре смесь упаривают под вакуумом до половины первоначального объема , охлаждают изопропанолом и выливают в смесь этилацетата и насыщенного водного раствора поваренной сопи. Слои раздел ют и водный слой реэкстрагируют, а объединенные этилацетатные соли промывают вновь насыщеннъгм роднъ1м раствором поваренной соли, насыщенным раствором бикарбоната натри , насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магни , фильтруют, упаривают под вакуумом, получают 465 мг бенэгидрилового эфира 1-оксид-3-формил-7-ацет амидо-3-метоксииминометил-З-цефемкарбоновой-4 кислоты. Это вешество дает одно п тно на тонкослойной хроматограмме. Эфир 3- -формилсульфоксида раствор ют в смеси 2 О мп сухого метипенхпорида и 40 мл меганола. После охлаждени  смеси до 4 С внос т 79 мл сухого пиридина и 82,5 мг гидрохлорида метоксиамина. После перемещени  при 4 С в течение 2 ч в осадок выпадают 92 мг бензгидрилового эфира 1-оксид-7-ацетамидо-З-метоксииминометил-З-цефемкарбоновой-4 кислоты, т. пл. 216-217 С. После перемешивани  фильтрата в течение 17 ч получают дополнительно 190 мг вещества, т. пл. 214-216 С. Элементарный анализ и данные ИК-, УФ- и ЯМР-спектров подтверждают предполагаемую структуру. Фильтрат упаривают под вакуумом, остаток обрабатывают этилацетатом , смесь промывают холодной сол ной кислотой, насышеннъхм раствором бикарбоната натри , насьпденным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магни , фильтруют, упаривают под вакуумом, получают 34 мг некристаллического продукта. Вычислено, %: С 59,86; Н 4,81; hl8,73. Найдено, %: С 59,66; Н 4,87; М8,86. Пример 15. Бензгидриловъ1й эфир 7-ацетамидо-3-метоксии минометил-3-цефе м- карбоновой-4 кислоты. Раствор 219 мг (0,5 ммол ) бензгидри- лового эфира 7-ацетамидо-3-оксиметил-3-цефемкарбоновой-4 кислоты в 8 мл ацетона охлаждают до 0-5 С и окисл5пот 15 реактива Джонса, образуетс  бензгидриловый эфир 7-ацетамидо-З-формил-З-це- фемкарбоновой-4 кислоты. Через 1 мин реакцию тушат изопропанолом, реакционную смесь выливают в этилацетат и промывают насыщенным раствором поваренной,соли, насыщенным раствором бикарбоната натри , насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магни , фильтруют, упаривают . Полученный неочищенный продукт раствор ют в 15 мл этанола и 5 мл метанопа и охлаждают до 0-5 С. Добавл ют 4Омг пиридина, затем 0,5 ммоп  гидрохпорида метоксиамина и при перемешивании оставп5пот медленно нагреватьс . Спуст  0,5 ч выпадает осадок. Спуст  в общей сложности 2 ч отсасывают выпавший осадок и собирают 86 мг вещества, т. пл. 215-218 С. Вычислено, %: С 61,92; Н 4,98; N9,03. Найдено, %: С 61,69; Н 5,13; N8,75. Формула изобретени  Способ получени  производных 3-оксииминометилцефалоспорина общей формулы ( 0)  -СН-Р--СН, .Vx( где Т - водород; алканоил с 1-8 атомами углерода; хлор- или бромалканоил с 2-8 углеродными атомами; группа Лг-С-С(О)где Q -водород или метил, Дг 2-тиенил, фенил, незамещенный или замещенный окси- или алкилокси с 1-3 углеродными атомами, причем минимум один из заместителей находитс  в мета- или пар -положении фенильного кольца; АГ-Х-СН-- -С (о)-, где X - кислород или сера, Аг име ет приведенные значени ; А1-СН(в)-С(о)-, где Af имеет приведенные значени . В - аминогруппа или аминогруппа, защищенна  бензилокснкарбонилом, алкоксикарбонилом, в котором алкил содержит 1-4 углеродных ат ма, циклопентилоксикарбонилом, циклогексило кснкарбонилом, бензгидрилоксикарбонилом, 2,2,2- рихлорэтоксикарбонилэм, -СООН, СООН, защищенной этерификацией алкаоломс 1-6 углеродны.1и атомами; сиднон-3алканоил с 1 -3 углеродныг.ш атомами или группа I VfCH,)C(o) де in -целое число от О до 2; Т , - трет -алкил с 4-6 углеродными томами, бензил, метоксибензил, нитробенил , 2,2,2-трихлорметил или водород; - водород, алкил с 1-6 углеродными томами; п - равно О или 1, или их солей, отличающийс  ем, что 3-формилцефалоспорин общей форулы II МН-г-СН- СНг I I I где R , R и п имеют приведенные значени , подвергают взаимодействию с гидроксиламином или О-замещенным- N-незамещенным гндроксиламином общей формулы Н N - О- Y где Y имеет указанные значени , или их сол ми , причем в случае, если аминогруппа в соединении общей формулы II во врем  реакции защищена защитным радикалом, то последний отщепл ют, в случае, когда Т в формуле II  вл етс  защитной группой, последнюю деэтерифицируют,и в случае, если получают соединение общей формулы I , содержащее свободную аминогруппу, последнюю ацилиру- ют с последующим, в случае необходимости, восстановлением S О-группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.