DE2064107A1 - Verfahren zur Herstellung von Cephem-4-carbonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Cephem-4-carbonsäureestern

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DE2064107A1
DE2064107A1 DE19702064107 DE2064107A DE2064107A1 DE 2064107 A1 DE2064107 A1 DE 2064107A1 DE 19702064107 DE19702064107 DE 19702064107 DE 2064107 A DE2064107 A DE 2064107A DE 2064107 A1 DE2064107 A1 DE 2064107A1
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Dieter Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim; Worm Manfred Dipl.-Chem. Dr. 6500 Mainz Bormann
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Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt
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Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning
Akt enz e i clien:
Datum: 23. Dezember 1970
HOE 70/F 293 Dr.B/sr
Vorfahren zur Herstellung von Cepliem-4-carbonsäureestern
Aus der US-Patentschrift 3 275 626 ist bekannt, daß man Penicillinsulf oxydester durch Erhitzen auf 100 bis 175°C unter sauren Bedingungen in Acylderivate der 7-cephem-4-carbonsäureester umwandeln kann. Die Reaktion verläuft in so geringen Ausbeuten, daß eine wirtschaftliche Nutzung praktisch ausgeschlossen ist.
Es wurde nun gefunden, daß man Cephemcarbonsäureester der allgemeinen Formel
0)
COOR1
in der R für einen Acylrest und R' für einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Cycloalkyl- oder einen Arylrest steht, erhält, wenn man Penicillinoxyde der· allgemeinen Formel
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.R-
— 2 —
(2)
COOR »
in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Phosphoniumsalzen der allgemeinen Formel
-R-
(3)
12 3
in der R , R und R einen gegebenenfalls substituierten Koh-, lenwasserstoffrest, vor allem einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen, einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatxschen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen
und R eine Methylgruppe ist, die durch einen elektronenanziehenden Rest substituiert ist und noch einen weiteren Substituenten enthalten kann, und XV für das Anion einer organischen oder anorganischen Säure steht, erhitzt.
Penicillinsulfoxydester der allgemeinen Formel (2) können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, beispielsweise durch Oxydation von Penicillinsalzen und anschließende Veresterung der entstandenen ö-Acylamino-penicillan-sulfoxydsäuren (j. Am. Chein. Soc. 2Σ* 1^01 (19^9)) oder durch Veresterung der 6-Acylamino-penicillansäure und anschließende Oxydation (j. Org, Chem. 22, I38I (1962)).
/3
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Der Acylrest R in der allgemeinen Formel (2) kann identisch sein mit Acylresten in natürlichen Penicillinen oder aber durch Acylierung der 6-Aminopenicillansäure eingeführt worden sein.
Falls der Acylrest Gruppen enthält, beispielsweise Amino- oder Carboxylgruppen, die unter den Reaktionsbedingungen zu Nebenoder Zersetzungsreaktionen Anlaß geben können, so müssen diese in an sich bekannter Weise geschützt werden, beispielsweise durch Carbobenzoxylierung bzw. Veresterung. Nach der Umsetzung können dann diese Schutzgruppen in an sich bekannter Weise wieder abgespalten werden·
Beispiele für den Acylrest R sind Reste der folgenden Formeln:
1.. Ra(CHp) CO-, worin Ra einen Aryl-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkylrest und η eine ganze Zahl zwischen 1 und K bedeuten. Als Beispiele dieser Gruppe seien Phenylacetyl, Nitrophenylacetyl und Phenylpropionyl genannt.
2. C H_ .,CO-, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig und kann auch durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen sein. Beispiele derartiger Gruppen sind Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl- und Butylthioacetylreste.
3· C H„ -CO-, worin η eine ganze Zahl zwischen 2 und 8 ist. η 2n- 1
Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gegebenenfalls kann sie durch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen sein. Als Beispiele derartiger Gruppen seien·AcryIyI-, Crotonyl- und Allylthioacetylgruppen aufgeführt.
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h» R OCR R -CO-, worin R die unter 1) angegebene Bedeutung
be
besitzt und R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe stellt die Phenoxyacetylgruppe dar.
5* RaSCRbRC-CO-, worin Ra, Rb und RC die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Beispiele derartiger Thiogruppen sind S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl· und S-Bromphenylthioacetylgruppen.
6. Ra(CHQ) S(CH9) CRbRC-CO-, worin Ra, Rb und RC die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, m eine ganze Zahl zwischen 1 und k und η die Zahl O bis k bedeuten. Beispiele derartiger Gruppen sind S-Benzylthioacetyl·-, Benzylthiopropionyl- und ß-Phenäthylthioacetylgruppen.
7« R CO-, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Als Beispiel derartiger Gruppen seien Benzoyl-, substituierte Benzoyl- und Cyclopentanoylgruppen aufgeführt. Falls die Benzoylgruppe substituiert ist, können die Substituenten Alkyl- oder Alkoxygruppen sein und die Substituenten können in den 2- oder 2- und 6-Stellungen stehen. Eine geeignete 2,6-disubstituierte Benzoylgruppe stellt z. B. die 2,6-Dimethoxybenzoylgruppe dar.
Bei der erfindungsgemäßgen Umsetzung werden vorzugsweise solche \^erbindungen eingesetzt, bei denen nach der Umlagerung der Rest R* leicht abgespalten werden kann, ohne daß das bicyclische Gerüst des entstandenen Cephemcarbonsäureesters der Formel (i) verändert wird. Als Beispiele, für derartige Reste RT seien der Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, t-Butyl-, Phenacyl-, Isobornyl- und Adamantylrest genannt.
/5
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Als Phosphoniumverbindungen der obengenannten Formel (3) kommen vor allem solche zur Anwendung, in denen die Reste R ,
2 3
R und R gleiche oder verschiedene Alkylgruppen, besonders mit k bis 10 Kohlenstoffatomen, oder Arylgrvippen, besonders der Benzolreihe, bedeuten. Bevorzugt verwendet man Verbindun-
1 3
gen mit solchen Resten R bis R , die technisch leicht zugänglich und leicht zu handhaben sind. Beispiele für solche Reste sind η-Butyl-, n-Octyl-, Phenyl-, Tolyl- und Benzylreste. Der elektronenanziehende Substituent der Methylgruppe R ist vorzugsweise eine Cyan-, Carbalkoxy-, p-Nitrophenyl- oder Acylgruppe. Bei der Carbalkoxygruppe handelt es sich vorzugsweise um Estergruppen von Alkanolen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch substituiert sein können, beispielsweise durch Phenylreste. Für den Acylrest kommen vornehmlich der Acetylrest sowie Aroylreste in Frage, besonders der Benzolreihe, die noch durch Chlor- oder Bromatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- und/oder Nitrogruppen substituiert sein können. Beispiele für den zweiten Substituenten der Methylgruppe R sind niedere Alkylreste, Arylreste, besonders der Benzolreihe und Acylamidoreste der Formel
AB
I I
-N CO
worin A und B gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können. B kann weiterhin ein Arylrest sein, besonders der Benzolreihe. Die Reste A und B können auch ringförmig unter Bildung eines Alkylenrestes mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, der noch durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, verknüpft sein.
/6 209828/1153
Besonders geeignet sind diejenigen Phosphoniumsalze, die sich unter den Reaktionsbedingungen im Reaktionsmedium zumindest teilweise lösen« Weiterhin werden solche Phosphoniumsalze bevorzugt, die sich von der Amidosulfonsäuren Schwefelsäure,den Phosphorsäuren, Phosphonsäuren, Sulfonsäuren ableiten, aber auch Phosphoniumsalze der Halogenwasserstoffe sind als UmIagerungsreagentien geeignet.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Phosphoniumverbindungen können auf verschiedenen ¥egen gewonnen werden, z. B, entstehen sie bei der Anlagerung der entsprechenden Säuren an Ylidverbindungen, wobei es nicht unbedingt nötig ist, die Salze in Substanz zu isolieren. Vielmehr kann man die Phosphoniumverbindungen vor Zugabe des Penicillinsulfoxydesters in dem später zu verwendenden Lösungsmittel erzeugen.
Weitere Möglichkeiten zur Darstellung der erfindungsgemäß verwendeten Phosphoniumsalze sind in "Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie", Band III, Seite 72 ff. (Verlag Chemie, i960) beschrieben.
Als ganz besonders günstig haben sich die i-Azetidin-2-onocarbmethoxymethyl-triphenylphosphonium-p-toluolsulfonate erwiesen (Deutsche Patentanmeldung ).
Das Verhältnis der Penicillinsulfoxydester zu den entsprechenden Phosphoniumsalzen kann in einem weiten Bereich variiert werden. -
Zweckmäßigerweise wird das Phosphoniumsalz in einer Menge von 1 bis 50 Molprozenten eingesetzt. Das Verhältnis kann auch noch darüber hinaus erhöht werden, womit aber im allgemeinen kein technischer Vorteil verbunden ist. Vorzugsweise verwendet man das Phosphoniumsalz in einer Menge von 5 bis 15 Molprozent. Neben dem Phosphoniumsalz der obigen Formel (3) kann
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das diesem Phosphoniumsalz zugrunde liegende Ylid bzw· die Säure in einem gewissen Mengenanteil, der jedoch zweckmäßigerweise etwa 20 Molprozent der Pho sphoniunrverbindung nicht übersteigen sollte, dem Realct ions gemisch zugesetzt werden. Entsprechendes gilt auch für die Ausführungsform des Verfahrens, bei der man die Phosphoniumverbindung vor der Zugabe des Penicillinsulf oxydesters in dem später als Reaktionsmedium zu verwendenden Lösungsmittel erzeugt.
Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen etwa 80° und 195 C durchgeführt. Die bevorzugte Ausführungsform besteht aber darin, in einem Temperaturbereich von 0Q bis 130 C zu arbeiten.
Die Reaktion kann in Substanz durchgeführt werden, liefert dann aber hohe Anteile an Nebenprodukten. Zur besseren Reaktionsführung empfiehlt es sich daher, ein Lösungsmittel zu verwenden. Vorzugsweise wird die Reaktion in solchen Solventien durchgeführt, die die Reaktion nicht stören und im erwähnten Temperaturbereich sieden, notfalb unter reduziertem Druck oder durch Zugabe eines niedriger siedenden Lösungsmittels.
Verwendet werden beispielsweise Ketone, wie Cyclohexanon, Methylisopropyl-, Methylisobutylketon, chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorbenzol, aromatische Kohlenwasserstoffe, cyclische, geradkettige oder verzweigte Äther, die im angegebenen Temperaturbereich sieden, Dirnethylsulfoxyd, Sulfolan, Ester oder Carbonamide.
Das bei der Reaktion entstehende Reaktionswasser wird vorzugsweise aus dem Reaktionsgemisch nach allgemein bekannten Labormethoden entfernt.
Nach Beendigung der Reaktion kristallisiert in vielen Fällen das Endprodukt aus der Reaktionsmischung in hoher Reinheit aus.
/8
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In anderen Fällen wird das Reaktionsgemisch mit. Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand umkristallisiert, Bei Lösungsmitteln, die sich mit Wasser mischen, kann das Endprodukt gefällt oder nach Entfernung des Lösungsmittels in der oben angegebenen Weise gereinigt werden.
Die entstandenen j\ -Cephemester sind feste, zumeist kristalline Verbindungen,deren IR-Spektren sich in charakteristischer
denen
Weise von/der Ausgangsverbindungen unterscheiden. Einige Beispiele sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
-H2°.
COOR*
CH,
II
/9
209828/ 1 1 63
R R*- "I
IR-Frequenzen (cm )		 Ester KBr-Preßling NH
C=O 1750 3370
C6H5-CH2 Amid 1720 ß-Lactam 326O
I a 1690 1750 1790 3375
II a C6H5-CH2 (C6H5)2CH 16-0 1720 1760 3280
I b I68O 1735 1790 3^00
II b C6H5-OCH2 O2n-^CH2 I655 1720 1765 3270
I c I69O 1785
II c I665 1770
00 NJ OO
d R R*- IR-Frequenzen (cm" ) Ester KBr-Preßling NH
d C=O 1750 3380
e C6H5-OCH2 (C6H5)2CH Amid 172O ß-Lactarn 328Ο ί
ι
I e 1685 175O 1790 3360
II C6H5-OCH2 C6H5-CH2 I675 1715 1765 3270
I I685 1790
II 1665 1765
Die so zugänglichen Δ -Cephemester dienen als Zwischenprodukte, können zum Teil aber auch selbst als Therapeutica eingesetzt werden..
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die Δτ -Cephemester in hohen Ausbeuten erhalten. Besonders vorteilhaft ist die vereinfachte Verfahrensweise, bei der die gewünschten Produkte in sehr hoher Reinheit anfallen und ohne weitere Reinigungsoperationen veiterverarbei i et werd '■ *Ju. uen, Ein weiterer sehr wesentlicher Vorteil besteht darin, daß die Umsetzung bereits nach kurzer Zeit beendet ist, wodurch eine hohe Raum-Zeit-Ausbeute erzielt wird«
/1 2
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BAD ORiGiNAL
Α» Darstellung der Phosphoniumverbindungen
Die verfahrensgemäß verwendeten Phosphoniumverbindungen können auf folgendem ¥eg erhalten werden:
Bei der Umsetzung von o^-halogenierten Carbonsäureestern mit Triphenylphosphin bilden sich Phosphoniumhalogenide, die leicht zu Triphenylphosphinoarboxymethylen deprotoniert (llelv* Chim. Acta 4jÖ, 1242 (1957)) und anschließend dtirch Reaktion mit anderen Säuren in Carboxymethylphosphoniumsalze überführt werden.
Die weiterhin verwendbaren 1-Azetidin-2-ono-carboxymethylphosphoniumsalze erhält man nach dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung . Danach bildet sich beispielsweise aus 4, 4-Dimethylazetidin-2-on und GIyoxylsäuremethylesterhalbacetal der 1 -(4,4-Dimethylazetidin-2-ono)-hydroxyessigsäure-methylester vom Schmelzpunkt 113 bis 114,5 C, der mit Thionylchlorid den entsprechenden Chloressigsäuremethylester liefert, der auf dem oben angegebenen Weg mit Triphenylphosphin in das Triphenylphosphin-1-(4,4-dimethylazetidin-2-ono)-carbmethoxymethylen vom Schmelzpunkt 207 bis 208 C überführt wird.
Analog erhält man aus racemischem 4-Methylazetidin~2—on racemisches Triphenylphosphin-1-(4-methylazetidin-2-ono)-carbmethoxymethylen vom Schmelzpunkt 218 bis 219 C.
Beide .Car-bmethoxymethylenverbindungen gehen mit Säuren in die erfindungsgemäß verwendeten Azetidin-2-ono-carboxymethylphosphoniumsalze über. So erhält man aus 4,4-Dimethylazetidin-2-ono-carbmethoxyinethylen-triphenylphosphin und p-Toluolsulfonsäure das entsprechende 4, 4-Dimethylazetidin-2-ono-carbInethoxymethyl-triphenylphosphoniumsalz als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 154° bis 1560C (Zersetzujig) (aus Äthylacetat).
Die Phosphoniumverbindungen höherer Lactame erhält man in analoger Weise. ,
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Beispiel 1
Eine Lösung· von 10,0 g Penicillin-V-sulfoxydmethylester in 45Ο ml Methyl!sobutylketon wird mit 1,81 g h,4-Dimethylazetidin-2-ono-carbmethoxymethyl-triphenylphosphonium-p-toluolsulfonat versetzt und 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei über einen Kolonnenkopf das entstandene Reaktionswasser abgetrennt wird.
Die orangebraune Reaktionsmischung wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, die organische Phase nach Trocknen über Na„S0i eingeengt und aus Äther unter Zusatz von wenig Methanol umkristallisiert. Dabei fallen 5» 69 S (59 Ί0 der Theorie)
-^. -cephem-4-carbonsäuren^ thyIester
als leicht gefärbte Fädeln vom Schmelzpunkt 132 bis 135 C aus, die aus Methanol umkristallisiert bei 139 ~bis 1 40 C schmelzen.
Beispiel 2
Eine Lösung von 38Ö mg p-Toluolsulfonsäurehydrat in 3OO ml Methylisobutylketon wird unter Rückfluß erhitzt, bis alles Wasser aus dem Reaktionsgemisch über einen Kolonnenkopf entfernt war. Anschließend werden 860 mg Triphenylphosphin-1-(k,4-di- ^
methylazetidin-2-ono)-carbmethoxymethylen zugefügt und so die Phosphoniumverbindung hergestellt. Nach 5 Minuten werden 7»6 g Penicillin-V-sulfoxydmethylester in die heiße Lösung gegeben und dann 1 1/2 Stunden wie in Beispiel 1 beschrieben erhitzt.
Bei der Aufarbeitung (in der in Beispiel 1 angegebenen Weise) erhält man 4,1 g (56,8 ^ der Theorie) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-/Ui -cephem-^-carbonsäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 130° bis 133°C.
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Beispiel 3
Zu einer Lösung.von 1,3 g 4,4~Dimethylazetidin-2-ono-carboxymethyl-triphenylphosphonium-p-toluolsulfonat in 4OO ml Methylisobutylketon werden 10,0 g Penicillin-V-sulfoxyd-p-nitrobenzylester gegeben und unter Rückfluß erhitzt, wobei das Reakti.onswasser wie in den vorherigen Beispielen abgetrennt wird. Der p-Nitrobenzylester geht erst in der Siedehitze in Lösung. Nach zwei Stunden hat sich eine rotbraune Lösung gebildet, die auf die Hälfte eingeengt wird, wobei bereits große Mengen des umgelagerten Produktes ausfallen« Nach Beendigung der Kristallisation isoliert man 6,43 S (67 9° der Theorie) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-^ -cephem-4- carbons äure-p-nitrobenzyle st er in Form fast farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 188° bis 1°-0oC. Die Mutterlauge wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel nach Trocknen abgedampft. Aus Methanol unter Zusatz von Pyridin kristallisierten im Verlauf von 24 Stunden weitere 0,83 g des reinen Produktes vom Schmelzpunkt 1-86 bis I89 C aus, wodurch die Ausbeute auf 75j 5 $ der Theorie stieg.
Beispiel 4 -
Eine Lösung von 996 g Penicillin-G-sulfoxyd-p-nitrobenzylester in 400 ml Methylisobutylketon und 1,3 g des in Beispiel 1 genannten Phosphoniumsalzes werden eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fallen 4,26 g (46 $ der Theorie) 7-Phenacetylamino-3-methyl- ΔJ-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 221 bis 223°C aus.
/15
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Beispiel 5
1, 45 g Triphenylphospliin-methylcarbäthoxymethylen werden in 4θΟ ml Methylisobutylketon mit j60 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat zum Carbäthoxyäthyl-^^triphenylphosphonium-p-toluolsulfonat umgesetzt und die Reaktonsmischung unter Rückfluß erhitzt, bis das vorhandene Reaktionswasser über einen Kolonnenkopf entfernt ist.
In die heiße Lösung werden 10,0 g Penicillin-V-sulfoxyd-pnitrobenzylester unter Rühren eingetragen und zwei Stunden erhitzt, wobei wiederum das gebildete Wasser abgeschieden wird. Nach dem Einengen wird der Kristallbrei in Methylenchlorid aufgenommen, mit !fässer gewaschen, die organische Phase mit NapSO^ getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Methanol unter Zusatz von wenig Pyridin umkristallisiert.
Man erhält h,96 g (5I}5 $ der Theorie) 7-Phenoxyacetamido-3- methyl-Δ. -cephem-^-carbonsäure-p-nitrobenzylester als fast farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 186 bis 189 C,
Aus 210 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat und 516 mg Triphenylphosphin-1-(A, A-dimethylazetidin-2-ono)-carbmethoxymethylen in 300 ml Methylisobutylketon iirird das in Beispiel 1 erwähnte Phosphoniumsalz hergestellt und 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt, wobei die vorhandene Feuchtigkeit unter Verwendung eines Wasserabscheiders ausgekreist wird.
Anschließend werden hs 56 g Penicillin-V-sulfoxydsäurebenzylester zugegeben, vorauf weitere 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird.
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• 206A107
Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischling wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, die organische Phase mit Na„SOK getrocknet und anschließend abgedampft. Der Rückstand kristallisiert spontan. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,84 g (65 <fo der Theorie) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-./\ cephem-^-carbonsäurebenzylester vom Schmelzpunkt 155 bis 156 C als.farblose Nadeln.
Beispiel J
In der in Beispiel 6 beschriebenen Weise erhält man aus dem Penicillin-V-sulfoxydsäurebenzhydrylester 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-/X-cephem-k—carbonsäurebenzhydrylester vom Schmelzpunkt 155 bis 156 C in 60 $ Ausbeute.
Beispiel 8
In 150 ml Methyl!sobutylketon wird aus IO5 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat und 26O mg Triphenylphosphin-1-(4,4-dimethylazetidin-2-ono)-carbmethoxymethylen in der in Beispiel 6 angegebenen Weise das Phosphoniumsalz hergestellt.
^ Anschließend werden 2,58 g Penicillin-G-sulfoxydsäurebenzhydrylester zugefügt, worauf 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Auswaschen mit Wasser das Lösungsmittel abgezogen wird. Es hinterbleibt ein hellbrauner, amorpher Rückstand, der in heißem Methanol gelöst wird und auf Zusatz von wenig Wasser sich gelartig, aber filtrierbar abscheidet. Nach dem Trocknen bleiben 1,81 g (73 ^o der Theorie) 7-Phenacetylamido-3-methyl-,^-cephem-^-carbonsäurebenzhydrylester vom Schmelzpunkt 168 bis .170 C, der im Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel Essigester / Petroläther 2 : 1) einheitlich erscheint.
/17
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Beispiel 9
1 05 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat und 258 mg Triphenylphosphin-1 - (k, 4-dimetliylazetidin-2-ono)-carbmetlioxymetliylen in einer Mischung aus 100 ml Chlorbenzol und 50 ml Benzol wird das in Beispiel 1 erwähnte Phosphoniumsalz dargestellt und fünf Minuten unter Rückfluß erhitzt, wobei die vorhandene Feuchtigkeit durch einen Wasserabscheider entfernt wird. Danach werden 2,51 S Penicillin-V-sulfoxyd-p-nitrobenzylester hinzugefügt und weitere 20 Minuten unter Wasserabscheidung erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Methanol umkristallisiert, wobei man 1,37 g (56,5 # der Theorie) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-.^ ~ cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt I870 bis 189°C erhält.
Beispiel 10
Aus 332 mg 4-Methylpentanphosphoiisäure und 860 mg Triphenyl-1-(4,4-dimethylazetidin-2-ono)-carbmethoxymethylen in 400 ml Methylisobutylketon wird das einbasische Phosphoniumphosphonat hergestellt und in der Siedehitze mit 10,0 g des p-Nitrobenzylesters der Penicillin-V-sulfoxydsäure versetzt. Das g
Gemisch wird vier Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das sich bildende Wasser über einen Wasserabscheider abgetrennt wird.
Anschließend wird die Reaktionsmischung gekühlt. Nach 16 Stunden haben sich 7,13 g (7^ $ der Theorie) fast farbloser Nadein des 7-Phenoxyacetamido-3-»liethyl- Δ>T^-cephem-h-carbonsäurep-nitrobenzylesters vom Schmelzpunkt 186 bis 189 C abgeschieden.
/18
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- 18 -
Beispiel 11
Aus 190 nig p-Toluolsulfonsäurehydrat und 420 mg Triphenyl-1 - (4-niethylazetidin-2-ono)-carbmeth.oxyraethylen in 3OO ml Methylisobutylketon wird das entsprechende 1 - (4-Methylazetidin-2-ono)-carbmethoxymethyl-triphenyl-phosphonium-p-toluolsulfonat hergestellt. Zur Lösung des entstandenen Phosphoniumsalzes werden 10,0 g Penicillin-V-sulfoxydsäure-p-nitrobenzylester gegeben und 2 1/4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das Reaktionswasser über einen Wasserabscheider abgetrennt wird. . '
Die Reaktionsmischung wird auf etwa i/3 des Volumens eingeengt und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es kristallisieren 7,85 g (81,5 $ der Theorie) leicht gefärbte Nadeln des 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-Λ -cephem-^-carbonsäure-p-nitrobenzylvom Schmelzpunkt I88 bis 189 C aus.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    1 «J Verfahren zur Herstellung von Cephemcarbonsäureestern der allgemeinen Formel
    -N.
    CH,
    COOR «
    (D
    in der R für einen Acylrest und Rf für einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Cycloalkyl- oder einen Arylrest stellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Penicillinoxyde der allgemeinen Formel
    H
    R—-N
    \     1 I CH     J 1 J
    COOR*         O
    (2)
    in der R und R* die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Phosphoniumsalzen der allgemeinen Formel
    t3 Λ
    (3)
    12 3
    in der R , R und R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrestj vor allem einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen, einen gegebenenfalls
    /20
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    substituierten cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen
    und R eine Methylgruppe ist, die durch einen elektronenanziehenden Rest substituiert ist und noch einen weiteren Substi™ tuenten enthalten kann, und X~^ für das Anion einer organischen oder anorganischen Säure steht, erhitzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 80 und 195 vorzugsweise zwischen 90 und 13O C, vornimmt»
  3. 3 β Verfahren nach Ansprüchen 1 und 29 dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von Lösungsmitteln vornimmt.
  4. kn Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß man das Phosphoniumsalz in einer Menge von 1 bis 50 Molprozent, vorzugsweise in.einer Menge von 5 bis I5 Molpro= zent, einsetzt.
  5. 5» Verfahren nach Ansprüchen 1 bis hf dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphoniumsalze solche Verbindungen der obengenannten Formel (3) verwendet, in der R , R und R gleiche oder verschiedene Alkylgruppen, besonders mit h bis 10 Kohlen« stoffatomen, oder Arylgruppen, besonders der Benzolreihe, dar» stellen und R eine Methylgruppe ist, die durch eine Cyan-,, Carbalkoxy-, p-Nitrophenyl- oder Äcylgruppe substituiert ist und weiterhin durch einen niederen Alkylrest, einen Arylrest, besonders der Benzolreihes oder einen Acylamidorest der Formel
  6. A B
  7. I I
  8. -M CO
  9. substituiert sein kann, worin A und B gleiche oder verschiedene· Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gege-
  10. 2 0 9 8 2 8/1153
  11. benenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können, B weiterhin ein Arylrest, besonders der Benzolreihe, sein kann und worin die Reste A und B auch ringförmig unter Bildung eines Alkylenrestes mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, der noch durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, verknüpft sein können.
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